3 Betalactâmicos - Penicilinas e Cefalosporinas - Farmacologia Veterinária

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Antibióticos B-lactâmicos:
- Penicilinas
Mecanismo de ação:
- As bactérias possuem uma camada
externa rígida- parede celular. Dano
à parede celular ou inibição da sua
síntese pode resultar em lise da
célula.
- Quase todas as bactérias tem
proteínas de ligação à membrana
celular, chamados de proteínas
ligantes de penicilinas (PLP), que
são enzimas envolvidas nos estágios
terminais da montagem da parede
celular durante o crescimento e
divisão.
- As penicilinas se ligam com alta
afinidade as PLPs. Mas outras PLPs
atuam como B-lactamases e
inativam as penicilinas e
cefalosporinas.
- As bactérias tem de 3-6 PLP e
diferentes PLPs possuem diferentes
afinidades por diferentes fármacos.
Antib. Beta-Lactâmicos - É possível ter PLPs específicas para
penicilinas ou cefalosporinas. 
Espectro antibacteriano:
- O espectro antibacteriano das
penicilinas depende da sua
estabilidade sobre as B-lactamases
bacterianas, bem como a habilidade
em alcançar a PLP na membrana
celular e sua afinidade de ligação
com a PLP-alvo.
- Nas bactérias gram negativas, a
porção externa da parede celular é
um lipopolissacarídeo + bicamada
de lipoproteínas que podem impedir
a passagem de fármacos através da
parede celular.
- Todas as penicilinas (ácidas)
tendem a ser ionizadas em pH
fisiológico, assim elas não irão se
difundir através da bicamada de
lipoproteica das bactérias gram
negativas.
- Penicilina G não atua sobre gram
negativas, tem dificuldade de
acessar as PLPs.
- Modificação da estrutura da
penicilina G.
- A substituição de grupos químicos
da penicilina G permite à molécula
(ampicilina, amoxicilina) penetrar
nesta barreira e ampliar o espectro
de ação.
- As gram positivas tem uma fina
camada externa, que permite os B-
lactâmicos penetrar facilmente.
- As penicilinas afetam o
crescimento das células e tem pouco
efeito naquelas que estão
dormentes, não devendo ser usadas
junto a agentes bacteriostáticos.
- A ação antibacteriana da penicilina
é maior durante os períodos de
rápida multiplicação bacteriana. 
- Agem nas bactérias que estão se
multiplicando. Bactérias já integras
com parede celular pronta ela não
consegue atuar.
- São tempo-dependentes.
- O tempo que a bactéria fica em
contato do antibiótico é mais
importante que a concentração.
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Mecanismo de resistência:
- Mediada pela produção induzida de
B-lactamases.
- As B-lactamases são enzimas que
hidrolisam o anel B-lactâmico das
penicilinas e o tornam inativo.
- As B-lactamases são secretadas
extracelularmente em grandes
quantidades pelas bactérias gram
positivas e em pequenas
quantidades pelas gram negativas.
Resistência
- Diferentes bactérias produzem
diferentes B-lactamases.
- A B-lactamase estafilocócica é dita
penicilinase.
- A resistência também pode correr
pela produção de uma membrana
externa impermeável causada por
mutação na estrutura da porina. Ex:
pseudomonas.
- Capazes de alcançar concentrações
adequadas para destruir ou inibir
bactérias na maioria dos fluidos.
- Altas doses são necessárias para ter
concentrações adequadas na
articulação, cavidades pleural e
peritoneal.
- São excluídas do SNC, próstata e
olhos.
- São ionizadas em pH fisiológico e
insolúveis em lipídeos, não entram
em células vivas.
- Mínima biotransformação
hepática, exceto ampicilina (que é
lipossolúvel e sofre
biotransformação hepática).
- 60-100% do fármaco é excretado na
urina inalterado.
- Atravessam lentamente a placenta.
Farmacocinética
- Nem todas são estáveis em pH
gástrico e alimentos podem retardar
a absorção (ampicilina e
cloxacilina).
- Hidrossolúveis – excretadas na
urina.
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Efeitos Adversos
- Reações de hipersensibilidade –
menos comum após administração
oral.
- Se animal é alérgico a uma forma
de penicilina, ele irá reagir a outras
formas.
- Podem causar superinfecção
gastrointestinal em espécies onde a
fermentação no ceco é importante
para o processo digestivo. Nunca
usar em cobaias, furões, coelhos e
hamsters.
- A penicilina G potássica deve ser
usada lentamente.
- A penicilina procaína IM pode
causar ataxia, excitabilidade e
convulsões especialmente em
eqüinos.
*Altos índices terapêuticos de forma
geral
*SC E IM – formas mais comuns da
Penicilina G potássica.
Baixo espectro
Penicilinas de baixo espectro de
ação:
Formas de penicilina G:
- Cristalina: quando por via SC e IM
apresenta latência de 30min para
atender níveis terapêuticos e estes se
mantém por 4-6h.
- Procaína: latência de 1-3h para
atingir níveis terapêuticos e estes se
mantém por 12-24h.
- Benzatina: latência de 8h, com
níveis séricos podendo perdurar por
3-30 dias. Uso SC e IM profunda.
Possuem o mesmo mecanismo de
ação, mas a Cinética diferente.
Cristalina: Injetar um animal a cada
6h é ruim.
- Geralmente associa-se cristalina e
procaína.
- São desativadas no estomago pelo
suco gástrico.
Penicilina V (fenoximetil-
penicilina)
- Espectro de ação semelhante ao da
penicilina G.
- É resistente ao pH do estômago,
podendo ser administrada via oral.
- A eliminação é quase completa
após 6h de sua administração.
- Apenas a penicilina G cristalina
pode ser administrada por via IV.
- Penicilinas G procaína e benzatina
só devem ser usadas SC e IM.
- Possuem curto espectro de ação,
atuando principalmente sobre gram
positivas.
- Streptococcus, Staphylococcus não
produtoras de penicilinases,
Actinomyces sp., Listeria
monocytogenes, Clostridium.
- Não atuam sobre pseudonomas,
enterobacteriacear e staphylococcus
produtora de penicilinase.
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Resistência
Resistência bacteriana as
penicilinas:
- Produção de betalactamases pelas
bactérias inativam o ATB quebrando
o anel betalactâmico. 
- Redução da penetração através da
camada externa da parede celular. 
- Dificuldade do ATB betalactâmico
de atingir o sítio de ligação (PLP).
Penicilinas de baixo espectro de
ação: 
Nenhuma atividade em aeróbios
gram negativos. 
Excelente atividade em aeróbios
gram positivos e anaeróbios
obrigatórios.
Infecções anaeróbias
Actinomyces spp
Bacterioides spp
Clostridium spp
Eubacterium spp
Fusobacterium spp
Peptostreptococus spp
Porphyromonas spp
Infecções anaeróbias em cães e
gatos:
Baixo suprimento sanguíneo
Necrose tecidual
Infecção prévia
Imunossupressão.
- Fazem parte da microbiota normal
nas áreas com baixa tensão de
oxigênio. Infecção exacerbada por:
Geralmente associada com
infecções:
- Orofaringe, SNC, Espaço
subcutâneo, sistema músculo-
esquelético, Trato gastrointestinal,
fígado, trato genital feminino,
animais com pneumonia aspirativa,
lobos pulmonares consolidados.
Suspeitar de anaeróbios em
animais com:
- Gengivite, estomatite, rinite,
abscessos retrofaríngeos,
pneumonia aspiração, piotórax, 
otite média ou interna, infecção
SNC, feridas por mordeduras,
feridas abertas, fraturas expostas,
ostemieletite, peritonite, hepatite
bacteriana.
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P. Antiestafilocócicas
Staphylococcus
Streptococcus
Enterococcus
Pneumococcus
Corynebacterium
Clostridium
Listeria
Gram Positivos: 
Escherichia
Enterobacter
Klebsiela
Shigella
Salmonella
Haemophillus
Bordetella
Vibrio
Legionella
Helicobacter
Pseudomonas
Brucella
Campylobacter
Treponema
Gram Negativos: 
Infecções estafilocócicas na pele
de cães.
Profilaxia cirúrgica – ortopedia.
Tratamento de osteomielite,
discoespondilite.
Imunosupressão
Lesão na pele 
Penicilinas antiestafilocócicas –
penicilinas resistentes às B-
lactamases:
- Espectro antibacteriano similar às
penicilinas G, exceto que são
resistentes B-lactamases
estafilocócica.
- Não agem em gram negativos. 
- Atividade em anaeróbios é variável.
- Uso Via Oral.
Representantes: 
Cloxacilina, dicloxacilina, oxacilina,
flucoxacilina, meticilina, nafcilina.
Uso clínico: 
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Aminopenicilinas
Aminopenicilinas
Representantes: amoxicilina,
ampicilina, hetacilina.
Espectro antibacteriano:
- Pouco menos ativas contra gram
positivas e anaeróbias que a
penicilina G mas maior atividade
contra gram negativas.
- Tão sensíveis à hidrólise às B-
lactamasesgram positivas ou
negativas quanto às penicilinas G.
- Não ativos contra Staphylococcus
produtores de penicilinases ou
bactérias gram negativas produzem
B-lactamases.
- USO Via oral, Subcutânea,
Intramuscular, Intravenosa. 
- Absorção pode ser afetada por
alimento.
Usos clínicos:
- Infecções de tecidos moles em cães
e gatos.
- Tratamento de abscessos em gatos.
- Infecções não complicadas no TU.
- Infecções entéricas.
- Associação de amoxicilina,
metronidazol e omeprazol usadas no
tratamento de gastrite por
helicobacter.
- Não usar em profilaxia cirúrgica,
uma vez que Staphylococcus são
patógenos comuns.
Antipseudomonas
Penicilinas antipseudomonas
Representantes: carbenicilina,
ticarcilina, azlocilina, mezlocilina,
piperacilina.
Espectro antibacteriano: atuam em
gram negativos, especialmente
pseudômonas aeruginosa.
- Carbenicilina: Atividade contra
pseudonomas aeruginosa e proteus.
Uso parenteral.
- Ticarcilina: duas vezes mais ativa
contra pseudômona. Usada
exclusivamente por vias parenterais. 
 Uso dissolvido e usado na orelha
para tratar otite externa por
Pseudomonas e Infecções graves
causadas por gram negativas.
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Inibidores B-lactamases
Representantes: ácido
clavulônico/clavulanato.
- Fármaco B-lactâmico que tem
pouca atividade antimicrobiana,
mas se liga irreversivelmente e
inativa muitas B-lactamases
diferentes.
- Penetra facilmente nas bactérias
gram positivas e negativas.
- Amplia o espectro de ação de
penicilinas como amoxicilina e
ticarcilina.
- Amoxicilina + clavulanato atua
sobre Staphylococcus produtores de
penicilinases e tem maior atividade
contra gram negativas.
- A maioria dos anaeróbios é
suscetível.
Uso: Amoxicilina + Clavulanato: VO,
IM, SC.
Ticarcilina + Clavulanato: IV
Ampicilina + Sulbactam: IM, SC.
Aplicações clínicas:
Amoxicilina + clavulanato
 Primeira escolha no tratamento de
infecções de pele, tecidos moles,
trato urinário e profilaxia cirúrgica.
Ticarcilina + clavulanato
 Usado no tratamento sistêmico de
infecções por Pseudomonas
aeruginosa, resistentes a outros
antibacterianos.
Sulbactam 
Tazobactam
 Apresentam características
semelhantes ao ácido clavulônico. 
 O sulbactam associado com
ampicilina formou um produto com
boa absorção por via oral. 
 Tazobactam é associado com
piperacilina, ampliando o espectro
de ação do antipseudomonas. 
- Ação antimicrobiana pequena –
sozinhos sem capacidade de matar
bactéria, mas associados eles são
ótimos, ampliando o espectro. 
- Difunde através da parede de gram
positiva e negativa e inibe beta
lactamases. 
- Ácido clavulonico se liga na
betalactamase e inativa. 
- O antibiótico que está junto se liga
na PLP e interfere na síntese da
parede.
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Cefalosporinas
- Também betalactâmicos.
Mecanismo de ação:
- São estruturalmente relacionados à
benzilpenicilina e tem um anel B-
lactâmico. 
- Inibem a síntese da parede celular
das bactérias.
- São resistentes à B-lactamase
produzida por Staphylococcus spp.
- Também bactericidas.
- Destrói o anel betalactâmico da
penicilina – mas não destrói da
cefalosporina.
Antipseudomonas de terceira
geração (todas parenterais)
Quarta geração (todas
parenterais).
Terceira geração – atuam
especificamente na pseudomonas.
- Se usa mais segunda e terceira
geração.
Mecanismos de resistência das
bactérias às cefalosporinas:
- Menor permeabilidade, inativação
enzimática e ausência de PLP
específicas.
- Menor permeabilidade – bactéria
impede que passe pela parede.
- Ausência de PLP específicas onde a
cefalosporina iria se ligar. Bactéria
deixa de produzir.
Primeira geração
Segunda geração (todas
parenterais)
Terceira geração
Classificação:
Farmacocinética:
- Similar aquelas das penicilinas,
exceto por cruzarem a placenta.
- Podem ser usadas em pacientes
hipersensíveis às penicilinas,
embora 5% dos pacientes humanos
mostrem reação cruzada entre
cefalosporinas e penicilinas.
- Eliminadas na urina.
- Cefalosporinas de uso parenteral
podem penetrar no líquido
cefalorraquidiano.
Cefalosporinas orais
- Rapidamente absorvidas VO em
cães e gatos, fracamente absorvidas
em cavalos e ruminantes.
- Amplamente confinadas em fluidos
extracelulares e passam fracamente
as membranas biológicas, embora a
inflamação possa mudar isso.
Cefalosporinas parenterais
- Rapidamente e bem absorvidas
após injeção IM ou SC. 
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Efeitos Adversos:
- São incomuns com as
cefalosporinas. 
- Vômitos e diarréia em
monogástricos.
- Uso concomitante de
cefalosporinas com
aminoglicosídeos ou anfotericina B
podem causar nefrotoxicidade
(efeito aditivo).
- Algumas cefalosporinas
parenterais (ceftazidima) podem
causar dor quando usadas IM ou SC.
Cefalosporinas de primeira geração
Parenteral: cefacetrila, cefalotina,
cefapirina, cefazolina, cefradrina.
Oral: cefradroxil, cefalexina,
cefaloglicina, cefradrina.
Oftálmico: cefalônio.
Espectro antibacteriano de
cefalosporinas de primeira geração:
- Excelente atividade em aeróbios
gram positivos e staphylococcus
produtores de penicilinase.
- Atividade moderada em anaeróbios
e anaeróbios gram negativos.
Aplicações clínicas das
cefalosporinas de primeira geração:
- Infecções de pele causadas por
Staphylococcus.
- Infecções de tecidos moles.
- Infecções do trato urinário (não na
próstata)
- Osteomielite
- Discoespondilite.
- Conjuntivite bacteriana. 
Cefalosporinas de segunda geração
Cefaclor, cefoxotina, cefuroxima,
cefamandol.
- Todas de uso parenteral.
Espectro de ação:
- Boa atividade contra gram positiva,
gram negativa, anaeróbios.
- Excelente atividade contra
staphylococcus produtores de
penicilinase.
Aplicação clínica similar às de
primeira geração.
- Amplo espectro
Cefalosporinas de terceira geração
Parenteral: cefmenoxima,
cefotaxima, ceftiofur, ceftizoxima,
cevovecina.
Oral: cefetamet, cefixima,
cefpodoxima.
- Moderada atividade em aeróbios
gram positivos.
- Boa atividade em anaeróbios e
Staphylococcus produtores de
penicilinases.
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- Excelente atividade em aeróbios
gram negativos.
- Devem ser usadas e reservadas
para tratar infecções severas
causadas por bactérias gram
negativas e anaeróbias facultativas
(enterobacteriaceae).
- Infecções de trato urinário.
- Tratamento da doença de Lyme
(ceftriaxona)
- Ceftiofur usado em grandes
animais para tratar pneumonia
aguda bovina, septicemia neonatal
em bezerros, infecções respiratórias
e sistêmicas em suínos e para
controlar Escherichia em aves
domésticas.
Bactérias gram negativas
suscetíveis incluem:
Escherichia, Klebsiella, Proteus,
Pasteurella, Haemophilus,
Actinobacillus, salmonella.
Cefalosporinas antipseudonomas
de terceira geração
Cefoperazona, cefsulodina,
ceftazidima.
- Somente em uso parenteral, usado
em humanos para tratar septicemia
causada por pseudonomas.
- Em med. Vet. pode ser usado para
tratar infecções severas causadas
por P. aeruginosa.
Cefalosporinas de quarta geração
Cefepima, cefpiroma.
- Atividade gram positiva e negativa
aumentada.
- Atividade moderada contra
Pseudomonas aeruginosa.
- Somente em uso parenteral.
- Usado somente em humanos para
tratar infecções graves do trato
respiratório inferior, meningite
bacteriana e infecções do trato
urinário.
- Quanto mais usar mais aumenta o
índice de resistência.
Outros betalactâmicos –
Carbapenêmicos
Imipenem, meropenem, ertapenem.
- Antibacterianos B-lactâmicos que
tem atividade mais ampla de todos
os antibacterianos individuais.
- Ativos contra quase todos os cocos
e bastonetes aeróbios e anaeróbios
gram positivos e gram negativos.
- Usados em medicina humana para
tratar infecções hospitalares
causadas por gram positivas
multirresistentes.
- Uso veterinário é raro.
- Uso IV.
- Caríssimos.
Outros
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