TED Imunidade mediada por células T, TCD4 e TCD8

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TED: Imunidade mediada por células T, TCD4+ e TCD8+
1) Cite as principais moléculas de superfície dos linfócitos T, destaque suas
funções e o seu principal ligante.
2) Explique como ocorre o padrão de migração das células T virgens e células
T efetoras. Destaque a função do S1P (fosfolípide esfingosina 1-fosfato).
Linfócitos T naive migram para os linfonodos como resultado da ligação de L-selectina,
integrina e do receptor de quimiocina CCR7 aos seus ligantes em vênulas de endotélio
alto (HEVs). As quimiocinas expressas nos linfonodos ligam-se a CCR7 em células T
naive, aumentando a adesão dependente de integrina e a migração através da HEV. O
fosfolipídio esfingosina 1-fosfato (S1P) desempenha um papel na saída de células T dos
linfonodos, por meio da interação com seu receptor chamado S1 PR1 (receptor de
esfingosina 1-fosfato tipo 1). Os níveis de S1 P são mais altos no sangue e na linfa do que no
interior dos linfonodos. O S1 P se liga e induz a internalização de seu próprio receptor, o que
mantém baixa a expressão do receptor nas células T naive circulantes. Quando uma célula T
naive entra no linfonodo, é exposta a concentrações mais baixas de S1 P, e a expressão do
receptor começa a aumentar. Se a célula T não reconhecer nenhum antígeno, deixará o
linfonodo através dos vasos linfáticos eferentes, seguindo o gradiente de S1 P pela linfa.
3) Quais os principais subgrupos de linfócitos TCD4+? Destaque suas
principais citocinas e funções.
A subpopulação Th1 é induzida pelos microrganismos que são ingeridos
por/ativam fagócitos, primariamente macrófagos, e as células Th1 estimulam o
killing mediado por fagócitos dos microrganismos ingeridos. As células Th1,
atuando via CD40 ligante e IFN-γ, aumentam a capacidade dos macrófagos de matar os
microrganismos fagocitados. A ligação de CD40L ao CD40 nos macrófagos atua em
conjunto com a ligação do IFN-γ ao seu receptor nos mesmos macrófagos, para
desencadear vias de sinalização bioquímicas que levam à geração de espécies reativas
de oxigênio (ROS; do inglês, reactive oxygen species) e óxido nítrico (NO; do inglês,
nitric oxide), bem como à ativação de proteases lisossomais. O resultado líquido da
ativação mediada pelo CD40 e pelo IFN-γ é que os macrófagos se tornam fortemente
microbicidas e podem destruir a maioria dos microrganismos ingeridos. Esta via de
ativação do macrófago, induzida pelo CD40 e pelo IFN-γ, é chamada ativação clássica
do macrófago.
As células Th2 são induzidas por infecções de vermes parasitários e promovem a
destruição desses parasitas mediada por IgE, mastócitos e eosinófilos. As citocinas
de assinatura das células Th2 – IL-4, IL-5 e IL-13 – atuam de maneira colaborativa na
erradicação de infecções por vermes. Os helmintos são grandes demais para serem
fagocitados; por isso, sua destruição requer outros mecanismos diferentes da ativação de
macrófagos.
As células Th17 se desenvolvem em resposta a infecções fúngicas e bacterianas
extracelulares, e induzem reações inflamatórias que destroem esses
microrganismos (Figura 6.11). As principais citocinas produzidas pelas células Th17
são a IL-17 e a IL-22.
4) Explique o que é o processo de apresentação cruzada realizado por células
dendríticas aos linfócitos T.
Uma subpopulação de células dendríticas clássicas tem a capacidade de ingerir
células infectadas do hospedeiro, células tumorais mortas, microrganismos, assim como
antígenos microbianos e tumorais, além de transportar os antígenos ingeridos para o
citosol, onde são processados pelo proteossomo. Os peptídios antigênicos gerados
entram então no RE e se ligam a moléculas de classe I, as quais exibem os
antígenos para serem reconhecidos por linfócitos T CD8+. Este processo é chamado
apresentação cruzada (ou cross-priming), para indicar que um tipo de célula, as células
dendríticas, podem apresentar os antígenos de outras células infectadas ou moribundas,
ou ainda fragmentos celulares, e condicionar (ou ativar) linfócitos T CD8+ naive
específicos para estes antígenos
5) Explique o mecanismo de exaustão das células TCD8+.
Outros vírus produzem citocinas inibitórias ou receptores de citocina
solúveis (iscas) que se ligam e neutralizam citocinas, como o IFN-γ, diminuindo
a quantidade de citocinas disponível para desencadear as reações imunes
mediadas por células. Alguns vírus evadem a eliminação e estabelecem
infecções crônicas estimulando a expressão de receptores inibitórios, entre os
quais PD-1 (do inglês, programmed [cell] death protein 1; nas células T CD8+,
inibindo assim as funções efetoras dos CTLs. Este fenômeno, por meio do qual
as células T montam uma resposta inicial contra o vírus, que é precocemente
terminada, foi chamado exaustão da célula T
6) Quais os dois mecanismos de morte das células alvo mediados por TCD8+.
Dois tipos de proteínas dos grânulos, decisivas para o killing, são as granzimas
(enzimas dos grânulos) e a perforina. A perforina desorganiza a integridade da
membrana plasmática e das membranas endossomais da célula-alvo, facilitando assim a
distribuição de granzimas no citosol. As granzimas clivam e assim ativam enzimas
chamadas caspases (cisteína proteases que clivam proteínas após os resíduos de ácido
aspártico), presentes no citosol das células-alvo, e cuja principal função é induzir a
apoptose.
Ligante Fas-L mecanismo efetor
TED: Resposta imunes humorais - Ativação de linfócitos B e produção de
anticorpos
1) Quais as substâncias que os linfócitos B reconhecem? Explique porque
somente na resposta a antígenos protéicos existe a necessidade da
participação de células T auxiliares.
Os linfócitos B reconhecem e são ativados por uma grande variedade de
antígenos quimicamente distintos, incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídios,
ácidos nucléicos e pequenos compostos químicos. As células T ajudam as
células B a responder apenas a antígenos protéicos, uma vez que as células T
podem reconhecer apenas peptídios derivados de proteínas apresentadas na
forma de complexos peptídeo-complexo principal de histocompatibilidade e
proteínas possuem estruturas mais complexas a serem processádas.
2) Caracterize as respostas primárias e secundárias na resposta imune
adquirida (adaptativa).
As quantidades de anticorpo produzidas na resposta imune primária são
menores do que as quantidades produzidas nas respostas secundárias e a
afinidade média de maturação encontra-se baixa. Nas respostas secundárias aos
antígenos proteicos, observa-se uma troca de isótipo de cadeia pesada aumentada
e maior maturação da afinidade, uma vez que a estimulação repetida por
antígeno protéico leva ao aumento no número e na atividade dos linfócitos T.
3) Explique como ocorre a sinalização celular em células B após
reconhecimento do antígeno.
A aglomeração induzida por antígeno de receptores Ig de membrana desencadeia
sinais bioquímicos que ativam as células B. Nas células B, a transdução de sinal
mediada pelo receptor antigênico requer a aproximação (ligação cruzada) de
duas ou mais moléculas de Ig de membrana. A ligação cruzada dos receptores
antigênicos ocorre quando duas ou mais moléculas de antígeno em um agregado,
ou epítopos repetitivos de uma molécula antigênica, ligam-se a moléculas de Ig
de membrana adjacentes a uma célula B.
4) Explique a importância dos linfócitos B possuirem receptores tipo 2 (CR2)
que liga-se a C3d do complemento.
Quando o sistema complemento é ativado por um microrganismo como parte da
resposta imune inata, o microrganismo fica recoberto com fragmentos
proteolíticos da proteína do complemento mais abundante, a C3. Um destes
fragmentos é chamado C3d. Os linfócitos B expressam um receptor para C3d,
chamado receptor de complemento tipo 2 (CR2 ou CD21). As células B
específicas para os antígenos de um microrganismo reconhecem os antígenos por
meio de seus BCRs e, ao mesmo tempo, reconhecem o C3d ligado via receptor
CR2. O engajamento de CR2 intensifica significativamente as respostas de
ativação antígenodependente das células B, via intensificação da fosforilação de
tirosinas dos ITAMs.
5) Quaisas principais respostas funcionais da ativação de células B.
Consequências funcionais da ativação de células B mediada pelo receptor
antigênico. A ativação das células B pelo antígeno em órgãos linfóides inicia o
processo de proliferação das células B e secreção de imunoglobulina M (IgM), e
prepara a célula B para a interação com células T auxiliares.
TED: Resposta imunes humorais- Ativação de linfócitos B e produção de
anticorpos (Parte 2).
1) Explique o processo de produção de anticorpos aos antígenos dependentes
de células T. Como ocorre a interação entre células T e B?
O processo de interação celular T-B e as respostas de anticorpos dependentes das células
T é iniciado pelo reconhecimento de diferentes epítopos do mesmo antígeno proteico
pelos dois tipos celulares e ocorre em uma série de etapas sequenciais. As células T
auxiliares, ativadas por células dendríticas, migram rumo à zona de células B e
interagem com linfócitos B estimulados por antígeno nas áreas parafoliculares dos
órgãos linfóides periféricos.
2) Após interação entre linfócito B e células T, mediante a presença de CD40L
e produção de citocinas, ocorre a mudança de isótipo. Cite as principais
citocinas produzidas por células T ativadas e quais classes de anticorpos
são induzidos por cada citocina.
Cd4 Th1: Interferon-γ: induz a síntese de IgG (IgG2a e IgG3) fagocitose por neutrófilos
e macrófagos.
Th2: Interleucina-4 (IL-4): induz a síntese de IgE (eosinófilos - helmintos e
hipersensibilidade imediata) e IgG4
Interleucina-5 (IL-5): Produzida por células Th2 e mastócitos. Estimula o crescimento
de células B e a secreção de Ig; é fator de crescimento e de diferenciação para
eosinófilos.
TGF-β (mucosas) e citocinas da família do TNF, BAFF e APRIL: estimulam a troca
para IgA.
3) Explique o que é o processo de maturação da afinidade.
A maturação de afinidade é o processo que leva a uma afinidade aumentada de
anticorpos por um antígeno particular, à medida que uma resposta humoral
T-dependente progride, e é o resultado da mutação somática de genes de Ig seguida da
sobrevivência seletiva das células B produtoras dos anticorpos com as maiores
afinidades.
4) Explique como se dá a regulação nas respostas imunes humorais.
Os anticorpos secretados inibem a ativação contínua da célula B formando complexos
antígeno-anticorpo que simultaneamente se ligam a receptores antigênicos e a
receptores Fcγ inibidores nas células B antígeno-específicas. Essa é a explicação para
um fenômeno chamado feedback de anticorpos, que se refere à regulação negativa da
produção de anticorpos por ação de anticorpos IgG secretados. Os anticorpos IgG
inibem a ativação da célula B formando complexos com o antígeno.
TED: Mecanismos efetores da imunidade humoral- eliminação de toxinas e
microrganismos intracelulares
1) Cite as principais funções efetoras dos anticorpos:
a) IgG: respostas fagocíticas dependendo do Fc, ativação do complemento e
imunidade neonatal
b) IgM: ativação do complemento.
c) IgA: imunidade de mucosa (transporte de IgA através do epitélio).
d) IgE: imunidade contra helmintos e desgranulação de mastócitos.
2) Anticorpos agem na eliminação de microrganismos extracelulares e
neutralização de toxinas. É possível que um anticorpo possa também ter
função na eliminação de vírus? Explique.
Um importante mecanismo de defesa contra os estágios extracelulares da maioria das
bactérias e vírus é recobrir (opsonizar) esses microrganismos com anticorpos e induzir
sua fagocitose por neutrófilos e macrófagos. Esta reação é mais bem mediada por
classes de anticorpos, como IgG1 e IgG3 (em seres humanos), que se ligam aos
receptores Fc de alta afinidade nos fagócitos, específicos para a porção Fc da cadeia
pesada γ
3) Existem diferentes tipos de receptores para a região Fc do anticorpo, cada
receptor está presente em células específicas e promovem funções efetoras
diferentes. Comente sobre os principais receptores Fc, em quais células
estão presentes e quais suas funções.
FcγRI (CD64): Macrófagos, neutrófilos; também eosinófilos- fagócitos (Fagocitose;
ativação de fagócitos).
FcγRIIA (CD32): Macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, eosinófilos, plaquetas
(Fagocitose; ativação celular)
FcγRIIB (CD32): Linfócitos B, macrófagos, células dendríticas, outras células.
(Inibição por feedback de diversas respostas celulares)
FcγRIIIA (CD16): Células NK, macrófagos, células dendríticas. (Citotoxicidade
celular dependente de anticorpo)
FcɛRI: Neutrófilos, eosinófilos, monócitos. (Ativação celular (desgranulação))