Oncogenes e Genes Supressores de Tumor

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Oncogenes e Genes Supressores de Tumor 
INTRODUÇÃO 
→ Protoncogenes e genes supressores de 
tumor são genes normais que codificam 
proteínas e atuam no controle de 
proliferação (equilíbrio dependendo da 
necessidade da célula) 
→ Quando ocorrem mutações nessas duas 
classes de genes, as proteínas perder ou 
ganham funções, e o padrão de proliferação 
é alterado 
→ O câncer é uma doença multifatorial, 
sendo que sua base é genética – mutação é 
a principal causa em nível celular 
→ A epigenética não muda a sequência do 
DNA, só altera o padrão de expressão 
→ Teoria monoclonal do câncer: é o acúmulo 
de mutações em uma célula que vai fazer 
com que ela perca o controle de 
proliferação 
→ Praticamente todos os cânceres de células 
somáticas surgem em virtude de uma série 
de mutações especiais que se acumulam em 
uma célula, causando uma proliferação 
descontrolada 
 
→ Danos no DNA acontecem sempre, por 
lesões próprias e erros de replicação ou por 
fatores exógenos. Mas, há mecanismos de 
reparo (mutação: evento raro) 
→ São muitas células e genes específicos, 
além de que o acúmulo de mutações deve 
ocorrer em uma mesma célula (sem serem 
corrigidas) 
→ Mutações iniciais → aumentam a 
probabilidade de ocorrência de mutações 
tardias 
 
• Na imagem mostra que desde a fase de 
zigoto já começam a aparecer algumas 
mutações mesmo sem exposição a fatores 
exógenos 
• Em algum momento pode acontecer uma 
mutação em gene driver/condutor (estrela), 
essa, aumenta a probabilidade de outras 
mutações ocorrerem na célula – primeiras e 
mais importantes mutações (gatilho) 
→ Capacidades que a célula deve adquirir 
para se tornar uma célula tumoral
 
→ Os genes que sofrem mutações nesses 
primeiros estágios são classificados como 
oncogenes e genes supressores de tumor 
→ O que os diferencia é a função de 
estimulação ou repressão, além do 
mecanismo mutacional (como e quanto vão 
ser mutados). 
• PROTO-ONCOGENES: Estimulam a divisão 
celular 
• GENES SUPRESSORES DE TUMOR: 
Reprimem a divisão celular 
→ Ambos controlam uma rede proteica 
intracelular que responde a diversos sinais e 
modulam sua retransmissão ao núcleo (se 
perdemos um desses controles é onde 
começa a dar errado) 
→ Controle da proliferação celular: 
• Epigenético 
• Genético: 
- Genes supressores de tumor 
- Proto-oncogenes 
- Enzimas de reparo do DNA 
- Processos de indução à apoptose 
* Essas duas últimas podem estar dentro de 
genes supressores de tumor 
 
 
PROTO-ONCOGENES 
→ Genes que controlam o crescimento, a 
proliferação celular e a diferenciação do 
organismo 
→ Podem se transformar em oncogenes 
→ Altamente conservados na evolução das 
espécies 
 
→ Produtos dos proto-oncogenes agem em 
diferentes níveis ao longo do ciclo celular: 
• Proliferação 
• Vias de morte celular – controle negativo de 
apoptose 
• Vias de reparo de DNA
 
→ Exemplos: Fatores de crescimento e seus 
receptores transmembrana, citocinas 
extracelulares, proteínas citoplasmáticas de 
sinalização para o núcleo, fatores de 
transcrição, enzimas de controle da 
replicação, controle negativo da apoptose, 
etc. 
 
Mecanismos Bioquímicos 
1. Fosforilação de proteínas: 
❖ Modifica a conformação da proteína, 
ativando a ação enzimática da quinase à 
ela ligada 
❖ Produz sítios de acoplamento que 
recrutam proteínas alvo, que podem ser 
fosforiladas pela quinase ativada. 
❖ Potencializa a transmissão de sinal, através 
da formação de complexos moleculares de 
sinalização para transdução em sítios 
específicos da célula, onde a transdução é 
necessária. 
2. Regulação do ciclo GDP/GTP: 
❖ Envolvem enzimas GTPases que 
retransmitem ou interrompem a transmissão 
dos sinais através do ciclo de regulação 
GDP/GTP. 
3. Codificação de proteínas nucleares 
envolvidas na transcrição do DNA: 
❖ Os proto-oncogenes codificam proteínas 
intranucleares que controlam as fases do 
ciclo celular e a expressão de genes 
 
→ Ação dominante no nível celular → 
mutação única no proto-oncogene pode 
levar a célula a tornar-se uma célula 
cancerosa 
→ Vários tipos de alterações genéticas 
podem converter um proto-oncogene em 
um oncogene → ganho de função, aumento 
em suas atividades 
→ A imagem representa dois cromossomos 
homólogos e a mutação em apenas um 
alelo já transforma esse gene em oncogene. 
Ou seja, um proto-oncogene mutado se 
transforma em um oncogene com ação 
dominante, ganho de função gerando 
sobrevivência excessiva e proliferação 
→ Uma única mutação em um alelo desse 
gene já é capaz de levar ao ganho de 
função e com isso estimular sobrevivência e 
proliferação 
ONCOGENES 
→ Oncogene já é o gene mutado, a versão 
normal seria o já discutido proto-oncogene 
→ Genes dominantes no nível celular que 
codificam proteínas estimuladoras do 
crescimento, as quais contribuem para o 
descontrole da divisão celular e o fenótipo 
maligno da célula. São capazes de induzir ou 
manter a transformação celular. 
→ Codificam oncoproteínas: 
• Similares aos produtos normais dos proto-
oncogenes 
• Fatores de crescimento e seus receptores, 
substancias que realizam a transdução de 
sinal e enzimas a elas associadas (quinases) 
• Não possuem repressores reguladores 
• Não necessitam de sinais de ativação 
externa. 
Quais são as principais classes de 
mutações? 
 
→ Mutações de ponto na sequência 
codificante do gente que podem produzir 
proteínas hiperativas que vão ser produzidas 
em quantidades normais, porém com função 
alterada 
→ Mutação na região regulatória, que 
produz proteína com função normal, mas 
aumenta a quantidade dessas proteínas 
→ Amplificação genica que é o aumento do 
número de cópias do gene e como resultado 
haverá mais proteínas, todas normais, porém 
em maior quantidade do que era o 
esperado 
→ Rearranjos cromossômicos, um exemplo é 
a translocação. 
 
Mecanismos de ativação 
Mutação de ponto: 
❖ Transformação em oncogene por uma 
única substituiçãode base: 
→ Exemplo – Oncogene RAS: 
• Mutações de ganho de função → versão 
hiperativa da proteína, que desencadeia a 
expressão excessiva de genes-alvo. 
• Proto-oncogene RAS: codifica proteínas G 
que se ligam ao GTP para ativar ou inibir a 
proliferação celular; 
• Oncogene RAS: proteína anormal que não 
é desativada, sinalizando continuamente e 
estimulando a proliferação celular. 
 
→ Genes RAS humanos (HRAS, KRAS e NRAS): 
codificam pequenas GTPases: 
• Proteínas Ras → membrana plasmática 
• Regulam a forma da célula, sua 
diferenciação, sua motilidade e a 
retransmissão de sinais de transdução para o 
núcleo (emitidos por receptores de fatores de 
crescimento) 
• Ligante + receptor tirosina-quinase: libera 
proteína que vai à membrana citoplasmática 
e ativa Ras (estimula a conversão GDP-GTP) 
 
→ Células normais: Ras permanece ativada 
por um curto período de tempo 
→ Células tumorais: Ras alterada e em 
constante atividade – o que indicia que seu 
gene foi mutado 
Amplificação gênica: 
❖ Aumento do número de cópias dos proto-
oncogenes, acarretando na superexpressão 
de seus produtos 
 
ONCOGENE ERBB2/HER2-NEU 
→ Proto-oncogene: codifica receptor de 
fatores de crescimento 
→ Oncogene: receptores muito sensíveis e 
pouco específicos → respondem a qualquer 
estímulo, estimulando a proliferação celular 
• Amplificação gênica aumenta o número de 
receptores na membrana. 
• Uma única mutação de ponto no domínio 
transmembrana é suficiente para a atuação 
de receptor independente de ligante
 
→ A imagem representa uma técnica 
utilizada para ver amplificação de HER2 no 
gene facilmente 
 
→ Associado ao câncer de mama e pulmão: 
tratamento específico com anticorpo 
monoclonal que se liga ao receptor, inibindo 
a sinalização de proliferação celular. 
→ Câncer de mama: O aumento do número 
de cópias do gene em mais de 5 cópias por 
célula cancerosa está relacionado com a 
baixa sobrevivência dos pacientes. O correto 
seria 2 cromossomos 17 e 2 cópias do HER2. 
ONCOGENE C-MYC 
→ Proteína myc atua como um fator de 
transcrição envolvido em diferentes 
processos celulares - apoptose, progressão 
de ciclo, divisão celular, crescimento, 
metabolismo, atividade do telômero, adesão 
celular, mortalidade, angiogênese e 
diferenciação. Se está mutado, todos esses 
processos podem ser afetados 
❖ Amplificação: aumenta a quantidade de 
proteína, estimulando principalmente o 
crescimento e divisão celular. 
 
→ Oncogene N-MYC: Neuroblastoma Infantil 
– indicativo de prognóstico ruim. 
 
Rearranjos cromossômicos: 
❖ Podem gerar a superexpressão de um 
proto-oncogene ou formar um gene 
quimérico 
 
→ Dentro, tem-se translocação balanceada, 
onde temos a troca de segmentos entre 
cromossomos não homólogos: houve uma 
mutação que quebrou dois cromossomos, aí 
vem o sistema de reparo e corrige errado 
→ Exemplo: alteração reguladora de 
justaposição do oncogene c-MYC com os 
locos da imunoglobulina ou do receptor de 
célula T: 
• Translocação para região com muita 
atividade transcricional → altera a regulação 
da expressão do gene 
• c-MYC (8q24): translocado para o locus da 
Ig nos cromossomos 14, 2, ou 22, ficando sob 
regulação do promotor da Ig (muito ativo) → 
aumento da transcrição do c-MYC, 
desregulando a célula. 
 
• Linfoma de Burkitt: tumor de células B da 
mandíbula, comum em crianças da África 
equatorial - protozoário Plasmodium 
falciparum e o vírus Epstein-barr. 
• É um tipo de ativação de proto em 
oncogene → a translocação leva o MYC 
para outro lugar, mas responde a outra 
regulação – gene tem seu promotor e 
reguladores que vão indicar a necessidade 
de transcrição, quando é translocado para 
outro cromossomo, ele fica com o que tem 
transcrição maior, por estar em um lugar 
errado 
 
→ Exemplo 2: translocação com fusão 
gênica, resulta no aparecimento de uma 
nova sequência gênica → gene BCR-ABL 
• Gene BCR (crom 22): ativação de serina e 
fosforila treonina (p160) 
• Gene ABL (crom 9): proto-oncogene – 
tirosina quinase do sistema de sinalização 
que controla o crescimento celular (p145) 
 
ONCOGENE BCR-ABL 
→ Maior atividade de tirosina quinase → induz 
a proliferação (inibe a apoptose mediada 
pelo MYC) 
• p210 (Leucemia Mielóide Crônica) 
• p190 (Leucemias agudas) 
→ Cromossomo Philadelphia: presente nos 
linfócitos de 90% dos pacientes com LMC
 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
(GST) 
→ Genes recessivos no nível celular cuja 
função normal é reprimir a divisão celular, 
como um mecanismo normal de controle da 
mesma → reguladores negativos do ciclo 
celular 
→ Independente do tipo, muta as 2 cópias 
→ Na maior parte dos cânceres, há um gene 
supressor de tumor deletado ou mutado, 
impedindo a produção de uma proteína ou 
levando à produção de uma proteína não 
funcional 
→ Maioria das mutações são sem sentido 
(códon de fim) - proteína truncada sem 
função 
→ Aproximadamente 80% das mutações 
relatadas em câncer são em erros nos GST. 
→ Subclassificação de GST: 
• Genes controladores (gatekeepers): inibem 
o crescimento celular, atuando no controle 
do ciclo celular 
• Genes de manutenção (caretakers): atuam 
no reparo do DNA 
• Genes landscapers: codificam produtos de 
microambiente celular que controlam o 
crescimento. 
 
 
GST – PRODUTOS 
❖ Proteínas intracelulares que regulam ou 
inibem a progressão do ciclo celular 
❖ Receptores de hormônios que inibem a 
divisão 
❖ Proteínas de controle que atuam nos 
pontos de checagem, impedindo a 
progressão do ciclo 
❖ Proteínas que promovem a apoptose 
❖ Enzimas que participam do reparo do DNA 
 
→ Deleção/mutação: alteração ou perda de 
função, contribuindo para o 
desenvolvimento do câncer 
• Alterações genéticas que inativem essesgenes liberam a célula da inibição imposta 
por eles, levando à proliferação 
desordenada 
• Mutações geralmente atuam de forma 
recessiva → A função dos dois alelos deve ser 
perdida: 
• Hipótese dos dois eventos/Hipótese de 
Knudson, 1971 
 
 
GST – HIPÓTESE DE KNUDSON 
→ 1971, Alfred Knudson: hipótese sobre a 
relação entre as versões hereditária e 
esporádica de um câncer: 
• Estágios iniciais determinantes do ritmo da 
carcinogênese exigiam que a célula 
fundadora de um tumor sofresse dois “hits” ou 
eventos 
• Cânceres esporádicos: eventos aleatórios, 
cada um com baixa probabilidade de 
ocorrência 
• Cânceres familiares: um dos eventos é 
hereditário. Todas as células de uma pessoa 
suscetível já continham um evento, de modo 
que só era necessário que uma célula do 
tecido-alvo sofresse um segundo evento, 
para que o tumor se desenvolvesse. Acúmulo 
muito mais rápido: mais chance de 
metástase 
 
→ Retinoblastoma Hereditário 
→ Retinoblastoma Esporádico
 
GENE RB1 
→ Primeiro GST identificado 
→ Gatekeeper constitutivamente expresso → 
regula o ciclo celular 
• A pRb fosforilada (sinais de crescimento) 
não se liga ao E2F (fator de transcrição), 
permitindo a transição G1-S 
• A pRb hipofosforilada se liga ao E2F 
impedindo a transição G1-S 
→ Mutado em pelo menos 1/3 dos tumores 
humanos 
→ Mutação → ligação a oncoproteínas virais 
→ desregulação de quinases que controlam 
pRb ou degradação durante a apoptose. 
 
GENE TP53 
→ Localizado no cromossomo 17, codifica a 
proteína p53 - guardiã do genoma: 
• Fator de transcrição de genes que param a 
divisão celular, permitindo o reparo 
• Induz apoptose 
• Níveis de p53 aumentam em resposta a 
fatores de estresse celular 
• Estima-se que pelo menos 50% dos tumores 
humanos possuam o gene TP53 mutado - 
Síndrome de Li Fraumeni 
→ É uma excessão pois precisa apenas de 
um alelo inativado para perder sua função 
→ Grande parte das mutações são 
substituições de aa dentro do domínio que 
faz ligação com o DNA.
 
→ Parada do ciclo celular: Checkpoint G1/S: 
em células com danos, p53 aumenta a 
expressão do gene de p21, que se liga a 
complexos ciclina-CDK, evitando a 
progressão do ciclo 
→ Reparo do DNA: Na parada do ciclo 
celular, p53 pode ativar genes que estão 
envolvidos no reparo 
→ Apoptose: Células severamente 
danificadas, p53 ativa a apoptose 
→ Bloqueio da angiogênese: Perda de p53 
provoca alterações na expressão de genes 
que promovem a angiogênese tumoral, 
estando associada com níveis aumentados 
de vascularização
 
GENES BRCA1 E BRCA2 
→ Atuam na manutenção da estabilidade 
cromossômica durante a divisão celular → 
detecção de danos no DNA e sinalização 
aos pontos de controle
• BRCA1: estabilidade cromossômica, 
replicação do DNA, controle de checkpoint, 
regulação da transcrição, apoptose e 
desdobramento da cromatina. 
• BRCA2: facilita a recombinação homóloga, 
como parte da resposta a danos no DNA
 
 
GENE APC 
→ Gatekeeper - regula o crescimento de 
células 
→ Proteína apc: regula a quantidade de b-
catenina livre no citoplasma 
• Mutação no APC: proteína truncada → 
aumenta b-catenina livre, que é 
transportada para o núcleo, ativando a 
transcrição de genes de proliferação celular, 
incluindo o MYC 
→ Mutações no APC provocam polipose 
intestinal adenomatosa de caráter familiar ou 
esporádico e síndromes que envolvem 
câncer colorretal, como a síndrome de 
Gardner. 
 
 
 
GENES MMR 
→ Mismatch repair genes: responsáveis por 
reparar erros de pareamento do DNA 
→ Causadores de tumores: MLH1, MSH2, 
PMSL1, PMSL2 e MSH6 
• Mutações → aumento da incidência de 
mutações de ponto no DNA e tendência à 
instabilidade dos microssatélites. 
→ Câncer colorretal hereditário sem polipose, 
cânceres intestinais esporádicos 
 
Resumo 
→ Os produtos dos proto-oncogenes e dos 
genes supressores de tumor atuam de forma 
coordenada no controle da proliferação de 
células normais e agem em conjunto na 
evolução de um processo neoplásico 
→ Um único gene alterado não é suficiente 
para a tumorigênese, sendo necessária a 
ocorrência de uma combinação de 
alterações que afetam a função de genes 
pertencentes às duas classes. 
→ Em média, entre vias de transdução de 
sinal reguladas por oncogenes e genes 
supressores de tumor, acredita-se que é 
necessária a alteração em pelo menos seis 
vias para que ocorra a transformação 
maligna de células humanas.