Mecanismos de carcinogênese

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• Cada um dos genes associados ao câncer 
apresenta uma função específica, cuja 
desregulação contribui para a origem ou 
progressão da malignidade; 
• A célula normal precisa sofrer um dano não 
letal que altere o seu genoma; esse dano pode 
ser devido: 
o Mutação herdada da linhagem germinativa 
(dos pais); 
o Exposição a radiações ionizantes, vírus e 
substâncias químicas; 
• A célula normal ao se transformar em 
tumoral, ela vai progredir, gerando variantes 
que irão sofrer mais alterações genéticas; 
• Algumas variantes morrem e outras 
conseguem se perpetuar; 
• Ao final desse processo, é gerado um tumor 
a partir da célula originalmente transformada 
por múltiplas mutações, que dará origem a 
vários subclones diferentes; 
 
• Com a progressão, a massa tumoral se torna 
enriquecida por variantes que são mais hábeis 
a evadir as defesas do hospedeiro e são 
propensas a ser mais agressivas; 
o Há subclones (variantes) que tem o perfil 
mais invasivo e que consegue invadir 
outros tecidos; outros que conseguem se 
expandir mais rápido; 
 
Tradicionalmente, descrevem-se os genes 
associados ao câncer com base em sua função 
presumida; 
É benéfico, no entanto, considerar os genes 
relacionados ao câncer no contexto de sete 
alterações fundamentais na fisiologia celular que, 
juntas, determinam o fenótipo maligno. São elas: 
 
• Os tumores apresentam a capacidade de 
proliferação sem estímulos externos de 
forma excessiva e desregulada, em geral 
como consequência da ativação de oncogenes; 
• Os oncogenes são os genes que promovem 
o crescimento celular autônomo nas células 
cancerosas; 
• Os proto-oncogenes são as contrapartes 
celulares não mutadas dos oncogene; 
o Os proto-oncogenes apresentam 
múltiplas funções, participando das 
funções celulares relacionadas ao 
crescimento e a proliferação; 
o Recebe esse nome porque ainda está na 
forma normal, caso seja mutado ele se 
transforma em um oncogene. 
• As oncoproteinas são codificadas pelos 
proto-oncogenes e podem atuar como 
fatores de crescimento ou como seus 
receptores, como transdutores de sinal, como 
fatores de transcrição ou como componentes 
do ciclo celular. 
 
• Os tumores podem nao responder as 
moléculas que são inibidoras da proliferação 
de células normais, como o fator de 
crescimento transformador β (TGF-β) e 
inibidores diretos das cinases dependentes de 
ciclina (CDKI). 
 
• Os tumores podem ser resistentes a morte 
celular programada, como consequência da 
inativação do p53 ou de ativação de genes 
antiapoptóticos. 
 
 
• As células tumorais apresentam capacidade 
de proliferação sem restrições, evitando a 
senescência celular e a catástrofe mitótica; 
• As células tumorais precisam ativar a 
telomerase, para que a cada vez que ela se 
divida na replicação do DNA, a região do 
telômero seja estendida, senão ela vai sofrer 
desgaste na região do telômero e 
comprometer genes. 
 
• As células tumorais, assim como as células 
normais, nao são capazes de crescer sem a 
formação de um suprimento vascular para 
trazer nutrientes e oxigênio e remover os 
produtos do catabolismo. Portanto, os 
tumores devem induzir a angiogênese. 
• Ela libera fatores de crescimento do endotélio 
vascular que promovem essa angiogênese. 
 
 
• As metástases tumorais são a causa da 
grande maioria das mortes por câncer e 
dependem de processos que são intrínsecos a 
célula ou são iniciados por sinais do ambiente 
tecidual. 
 
• Os tumores podem falhar em reparar ao 
dano ao DNA causado por carcinógenos ou 
causado durante a proliferação celular 
desregulada, levando a instabilidade genômica 
e a mutações em proto-oncogenes ou genes 
supressores de tumor. 
 
Carcinogênese 
Esse processo ocorre devido ao dano genético em 
quatro principais classes de genes reguladores: 
• Proto-oncogenes: genes promotores de 
crescimento – induzem a proliferação; 
• Supressores de tumor: inibem o crescimento; 
envolve vários genes que produzem proteínas 
que inibem o crescimento da célula; 
• Genes reguladores da apoptose; 
• Genes envolvidos no reparo ao DNA; 
 
• Dentro dos proto-oncogenes é possível 
encontrar várias proteínas diferentes: 
o Fatores de crescimento (PDGF - fator de 
crescimento derivado de plaquetas e TGF-
a); 
o Receptores de fatores de crescimento; 
o Transdutores de sinal (via RAS, ABL) – 
associadas à sinalização das células para 
que ela cresça e se prolifere; 
o Fatores de transcrição (MYC, MYB, JUN, 
FOS e REL); 
o Componentes do ciclo celular (Ciclina D). 
 
• Sinais extracelulares regulam a sobrevivência, 
divisão e crescimento celular; há duas classes 
de moléculas extracelulares que são 
importantes nesse processo: 
o Mitógenos: estimulam a divisão celular; 
o Fatores de crescimento: estimulam a 
síntese e inibe a degradação de proteínas. 
• PROCESSO DE CRESCIMENTO CELULAR: 
 
O fator de crescimento irá se ligar a um receptor 
que irá ativar uma cascata de sinalização 
intracelular. Essa cascata de sinalização pode 
acabar induzindo a transcrição de genes, que 
promove o crescimento e a proliferação da célula; 
 
 
• A célula precisa burlar o controle do ciclo 
celular para se transformar em uma célula 
tumoral; 
o Fase M – mitose propriamente dita; 
o Interfase - período entre as mitoses e é 
dividida em G1, S e G2; 
o A fase S é onde ocorre replicação do DNA. 
• Entre as fases, o ciclo celular tem alguns 
pontos de checagem; 
• Ponto de checagem G1: Ocorre na passagem 
do G1 para o S, e é muito importante, pois 
depois que a célula sofre a mitose, ela pode 
entrar em G0, na qual ela para o seu ciclo 
celular (quiescente); 
o A célula verifica se o meio é favorável, se 
tem todos os nutrientes e o se o DNA está 
integro; 
o Caso seja estimulada por um fator de 
crescimento ou mitógeno, ela volta para o 
ciclo; 
• Ponto de checagem G2: Ocorre de G2 para M, 
onde a célula checa se todo o DNA foi 
replicado, se todos os danos no DNA estão 
reparados para entrar na mitose; 
• Ponto de checagem M: Ocorre na mitose e 
serve para checar se todos os cromossomos 
estão ligados de forma apropriada no fuso 
mitótico para dar início a anáfase. 
• CDKs: Cinases dependentes de ciclinas 
o são capazes de transferir radicais 
fosfato para seus substratos; 
o Atividade das CDKs dependem de 
associação com ciclinas; 
o Necessitam de uma etapa de fosforilação 
e desfosforilação para sua ativação; 
• Ciclinas: Proteínas cuja expressão varia de 
forma dependente da fase do ciclo celular. 
• Para que o ciclo ocorra são necessárias essas 
proteínas de controle; 
• Durante o ciclo celular você tem aumento de 
um tipo de ciclina específico em cada fase, que 
será degradada conforme a fase acaba; 
 
• Ainda existem proteínas inibitórias das cdk e 
ciclinas, as quais vão fazer com essas 
proteínas se degradem na fase certa do ciclo; 
Uma modificação de DNA nessas proteínas 
inibitórias, vai promover o desregulamento do 
ciclo e a proliferação da célula, 
posteriormente; 
o Um exemplo é a superexpressão da Ciclina 
D, a qual é modificada no seu DNA, 
amplificando seu gene, se associando ao 
CDK4 e assim progredindo o ciclo celular; 
esse complexo está presente em câncer 
de mama, esôfago, fígado, entre outros; 
o Outro exemplo é a amplificação do gene da 
CDK4 que está presente em melanomas, 
sarcomas e gliobastomas; 
• Uma mutação nos genes de proteínas 
inibidoras de CDK, comprometem a inibição 
dessas proteínas (proteínas não-funcionais), 
fazendo com que as CDKs se mantenham 
sempre ativadas, desregulando a entrada do 
ciclo; 
o Um exemplo é a mutação na p16 que 
altera a inibição do complexo ciclina D + 
CDK4 (importante para a passagem de G1 
para S). O resultado é que em 25% dos 
familiares que possuem essa mutação no 
gene p16 estão predispostos ao 
melanoma; 
o Outro exemplo é a deleção ou inativação da 
p16, que está associadaa 75% dos 
carcinomas pancreáticos, 40 a 70% dos 
glioblastomas e 50% dos cânceres 
esofágicos. 
 
: Ç
• RAS (Rat Sarcoma Vírus); 
• A RAS possui um papel importante nas 
cascatas de sinalização posteriores aos 
receptores de fatores de crescimento, 
resultando na mitogenese. 
• É uma proteína G de membrana que quando 
ocorre a ligação do receptor de fator de 
crescimento ao fator de crescimento, ela vai 
se ligar a GTP e ativar uma cascata de 
sinalização para a célula entrar em divisão; 
• Em uma célula com esse gene normal, depois 
que o sinal é enviado, a RAS degrada o GTP 
para GDP e é desativada; 
• A célula em que esse gene foi mutado, a RAS 
fica continuamente ativada sem conseguir 
fazer a hidrólise de GTP para que ele vire GDP; 
sendo assim, a célula fica sempre recebendo 
sinais para se proliferar, podendo se 
desenvolver para um tumor; 
• A mutação dessa proteína é a anormalidade 
isolada mais comum dos proto-oncogenes nos 
tumores humanos; 
o 90% dos adenocarcinomas 
pancreáticos e 50% dos cânceres de 
cólon são devido a mutações nessa 
proteína; 
 
• Inibem o crescimento e a proliferação 
celular; são eles: 
o Reguladores do ciclo celular (gene da 
Proteina Rb); 
o Reguladores da resposta ao dano ao DNA 
(p53); 
o Inibição da Transdução de sinais (APC/β-
catenina); 
o Inibição do sinal de transdução de RAS 
(NF1); 
• Esses genes sofrerão mutações, que irão 
acarretar a desativação dessas proteínas 
citadas acimas, para que a célula se prolifere 
descontroladamente; 
 
PROTEÍNA p53 
• Durante todo a interfase o DNA é verificado 
nas fase G1, S e G2, para que o DNA não seja 
replicado com danos e passe esses danos 
para as células-filhas; 
A p53 é conhecida como a guardiã do DNA e ela 
vai atuar das seguintes formas: 
• Ativa a produção de p21; 
• Se o dano ao DNA for muito severo, a célula 
entra em apoptose. 
1. O DNA sofre danos, tendo quebra da dupla 
fita; com isso, a p53 é ativada através de 
proteínas cinases que fosforilam-a e 
estabilizam-a; 
2. A p53 estável se liga a região reguladora 
do gene p21, induzindo a transcrição dele; 
3. A p21 é transcrita e traduzida; 
4. A p21 se associa a CDK e ciclina impedindo 
a sua ativação e a progressão do ciclo; 
5. O ciclo celular vai esperar o DNA ser 
reparado, caso ele não seja, a célula vai 
entrar em apoptose. 
• Uma alteração na p53, vai fazer com que o 
DNA se replique mesmo danificado, pois a p53 
atua principalmente no ponto de checagem 
entre G1 e S; 
o Cerca de 50% de todos os cânceres está 
relacionado a uma alteração na p53 
 
A ativação da p53 normal pelos agentes que 
provocam dano ao DNA ou pela hipoxia leva à 
interrupção do ciclo celular em G1 e à indução do 
reparo do DNA, pela regulação aumentada da 
transcrição do inibidor da cinase dependente de 
ciclina CDKN1A (p21) e dos genes GADD45. O reparo 
bem-sucedido do DNA permite que as células 
procedam com o ciclo celular; se o reparo do DNA 
falha, o p53 ativa a apoptose ou a senescência. Nas 
células com perda ou mutação do p53, o dano ao 
DNA não induz a interrupção do ciclo celular ou o 
reparo do DNA e as células geneticamente 
danificadas proliferam, dando origem, 
eventualmente, aos neoplasmas malignos. 
 
Síndrome de Li-Fraumeni 
• Síndrome autossômica dominante rara da 
herança de um alelo do gene p53 mutado; 
• É necessário lembrar que temos 2 dois genes 
para a p53, um herdado da mãe e outro do 
pai; 
• Nessa síndrome a pessoa herda um gene 
mutado, fazendo com que ela tenha 25% de 
chances a mais de desenvolver um câncer aos 
50 anos de idade, quando comparado com à 
população geral; 
• Tumores mais comuns: 
o Sarcomas; 
o Carcinomas de mama; 
o Leucemia; 
o Tumores de cérebro; 
o Carcinomas do córtex da glândula 
suprarrenal. 
 
Protéina Retinoblastoma (Rb) 
• É outro exemplo de supressor de tumor; 
• Tem esse nome pois foi identificada a partir 
do câncer de retina, chamado de 
retinoblastoma; 
• No esquema abaixo, temos o funcionamento 
de uma célula normal com o seu receptor de 
mitógeno; Quando esse receptor se liga ao 
mitógeno, a célula recebe um sinal para se 
proliferar; 
A) Quando o receptor está inativo (sem o 
mitógeno), a retinoblastoma está ativa no 
núcleo e se liga a um fator de transcrição, 
assim, ela bloqueia que esse fator de 
transcrição se associe ao DNA e permita a 
transcrição de genes de proliferação; 
B) Quando o receptor está ativo (com o 
mitógeno), é ativada toda uma cascata de 
sinalização; Com essa sinalização, Ciclina e CDK 
são ativadas, fosforilando a Rb, 
posteriormente; A proteína Rb fosforilada, irá 
ativar o fator de transcrição, o qual irá se ligar 
ao DNA e promover a proliferação da célula. 
• Alterações na proteína Rb, como mutações no 
gene da mesma, podem ocasionar a perda de 
função, fazendo com que essa proteína não 
consiga mais se ligar ao fator de transcrição, 
permitindo que esse fator esteja se ligando 
continuamente ao DNA e a proliferação 
desordenada da célula ocorra; 
RECAPITULANDO.... 
• A Rb hipofosforilada no complexo de ligação 
com os fatores de transcrição se liga ao DNA, 
recruta os fatores remodeladores de 
cromatina e inibe a transcrição de genes cujos 
produtos são requeridos para a fase S do ciclo 
celular. Quando a Rb está fosforilada pelos 
complexos ciclina DCDK4, ciclina D-CDK6 e 
ciclina E-CDK2, ela libera o fator de transcrição 
E2F, que então ativa a transcrição dos genes 
da fase S. 
• Virtualmente, todas as células cancerosas 
exibem a desregulação do ponto de checagem 
G1-S, como consequência da mutação de um 
dos quatro genes que regulam a fosforilação 
do RB; 
Via APC/β catenina 
• O gene APC participa da Via de Sinalização 
WNT, a qual funciona como um fator de 
crescimento; 
• A principal função da APC é diminuir a 
regulação dos sinais promotores do 
crescimento, ou seja, é um gene que tem a 
função de inibir o crescimento celular; 
• Alterações nesse gene promovem a menor 
inibição do crescimento celular, provocando a 
proliferação e o desenvolvimento de pólipos 
adenomatosos no cólon, os quais são 
formações precursoras de cânceres de cólon; 
• Ambas as cópias precisam ser alteradas para 
promover a carcinogênese, ou seja, os 
tumores precisam acumular defeitos nas 
duas copias dos genes; 
• No funcionamento normal da célula, a proteína 
APC age diminuído a regulação da β-catenina; 
A) O receptor de WNT quando está inativo (sem 
o fator de crescimeto WNT), A APC forma o 
complexo que irá destruir a B-catenina; 
B) Na presença do fator de crescimento WNT, o 
receptor se liga a ele, ativa uma sinalização que 
irá promover a desassociação do complexo de 
APC com B-catenina; com isso, a B-catenina 
não vai ser destruída, indo pro núcleo e se 
associando com o fator de crescimento TCF, 
que irá promover transcrição de genes e a 
proliferação. 
C) Alterações no gene da APC irão resultar na 
falha da destruição da B-catenina, a qual 
promoverá a proliferação celular mesmo sem 
o estímulo do WNT; portanto, a célula fica em 
constante crescimento; 
 
• Relembrando... 
o Via extrínseca da apoptose: via receptor 
de FasL, que quando ativada, vai induzir a 
ativação de caspases desencadeadoras, 
como a caspase 8 que vai induzir a ativação 
de caspases executoras, culminando na 
apoptose; 
o Via intrínseca: se dá através da liberação 
de citocromo c pela mitocôndria que vai 
acabar liberando a caspase 9, que ativa a 
caspase 3 e a apoptose ocorre. 
• Muitos cânceres sofrem mutações em genes 
que regulam a apoptose: 
o As proteínas BAX E BAK são proteínas 
regulatórias pró apoptóticas, enquanto 
BCL-2 e BCL-XL são antiapoptóticas; 
o Outras proteínas são as IAPS, as quais são 
inibidoras de caspases, ou seja, 
antiapoptóticas também; 
• Essas proteínas citadas acima, poderão 
sofrer mutações e desenvolver a proliferação 
celular; as alterações são: 
o Hiperexpressãode IAPs; Se há muita 
produção de IAPs, há inibição da caspase 
9, caspase 3 e, assim, a apoptose não será 
promovida; 
o Redução dos níveis de CD95/Faz: Se não há 
o receptor de morte, não há capacidade de 
promover a apoptose; 
o Hiperexpressão da proteína BCL-2: O 
aumento dessa proteína anti-apoptótica, 
favorece a inibição da apoptose; 
 
TELOMERASE 
• É importante para a manutenção do genoma, 
para que o genoma seja amplificado a cada 
divisão e não entre no estado de instabilidade 
genômica e acabe morrendo; 
• No nosso corpo, a telomerase só está ativa 
em células que se dividem muito, como nas 
células tronco; a maioria das nossas células 
tem a telomerase inativa ou com atividade 
muito baixa; 
• Quando a telomerase está inativa, a célula tem 
a capacidade de se dividir de 50 a 70 vezes; 
após isso, os telômeros estão muito curtos e 
não vão mais entrar em divisão, devido à ação 
da p53 que interrompe o ciclo celular e coloca 
essa célula em senescência. Essa célula então 
não irá se multiplicar mais, irá envelhecer e à 
medida que o tempo passar, ela irá morrer 
posteriormente por apoptose ou necrose; 
• No entanto, se a célula estiver lesada e a p53 
inativa, ela irá ativar a recuperação e a via da 
adesão não homóloga de extremidades, 
fazendo com as células de telômero 
encurtado promovam a ligação de uma 
extremidade de cromossomo com a outra, 
gerando cromossomos dicêntricos 
(alterados), iniciando um ciclo de ponte-
fusão-quebra (sequência de alterações); 
• Caso a telomerase permaneça inativa, essas 
múltiplas alterações resultarão em células 
com genoma alterado, as quais irão entrar em 
catastrofe mitótica e irão morrer; 
• No entanto, caso a telomerase seja ativada, 
esse ciclo de ponte-fusão-quebra continuará 
acontecendo, promovendo mais alterações na 
célula e resultando em câncer. 
 
• Alguns vírus são chamados de oncogênicos e 
acabam favorecendo o desenvolvimento de 
cânceres; 
• O HPV é um desses vírus, relacionado ao 
câncer de colo de útero; 
o As proteínas E6 e E7 do HPV, tem a 
capacidade de se ligar e desativar a p53; 
além disso, a E7 tem a capacidade de 
desativar a p21 e a Rb; 
o Esses genes que são desativados por 
essas proteínas do HPV, são genes 
supressores de tumor, por isso quando 
desativados, irão promover a proliferação 
da célula e o favorecimento de células 
tumorais; 
o A medida que essa célula se prolifera 
estando infectada pelo vírus, ela irá 
passar o vírus para sua prole, favorecendo 
a sua infecção; 
• Outro exemplo é o HTLV, o qual não produz 
nenhuma oncoproteína, mas sim o próprio 
RNA do vírus que funciona como um fator de 
transcrição do E2F (fator de transcrição 
inibido pela Rb); 
• Sendo assim, a transcrição de E2F vai 
promover a transcrição de genes de 
proliferação celular e promover a proliferação 
da célula infectada, favorecendo o vírus. 
 
 
ATENÇÃO! 
O indivíduo que adquire essas alterações/mutações 
anteriormente citadas terá mais chances de 
desenvolver o câncer. Isso não significa que uma 
alteração irá desenvolver o tumor, pois existem 
mecanismos que regulam esse crescimento. Para 
desenvolver um tumor, é preciso que vários 
mecanismos sejam alterados. Quanto mais 
alterações ocorrerem, mais chances têm de se 
desenvolver.