aula-6-1593103506

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
 
Os fármacos que atuam no sistema nervoso central (SNC) possuem 
grande valor na terapêutica, pois podem exercer efeitos psicológicos e 
fisiológicos específicos, como alívio da dor, reduzir a temperatura corporal, 
suprimir o movimento desordenado, induz o sono ou o despertar, reduz o apetite 
ou a tendência ao vômito. Os fármacos de ação seletiva podem ser usados para 
tratar a ansiedade, mania, depressão ou esquizofrenia sem alterar o estado de 
consciência do indivíduo. Muitos desses fármacos assemelham-se no sentido de 
levarem ao uso compulsivo, a dependência física e a efeitos colaterais tóxicos. 
Esses riscos para a saúde dos indivíduos são impulsionados pelo uso 
indiscriminado, pela prescrição irracional e automedicação. As principais classes 
de fármacos atuantes no SNC utilizadas na terapêutica serão abordadas neste 
curso. 
 
 
FÁRMACOS SEDATIVOS E HIPNÓTICOS 
 
 Os agentes sedativo-hipnóticos produzem sedação, sono, inconsciência, 
anestesia cirúrgica, coma e depressão respiratória e da função cardiovascular, 
dependendo da dose. Um fármaco sedativo é definido como um agente capaz 
de reduzir a excitação e exercer efeito calmante, sem induzir ao sono, embora 
produza sonolência. A sedação está relacionada à diminuição da estimulação 
estando associada a alguma redução da atividade motora e do processo de 
pensamento. Um agente hipnótico induz ao e/ou mantém o sono, semelhante ao 
estado de sono natural. Em altas doses, os hipnóticos podem levar à anestesia 
geral. Ambos os fármacos deprimem o SNC com leves diferenças nas relações 
de tempo e ação, assim como dose e ação. 
Esses agentes são classificados como: 
➢ Barbitúricos; 
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➢ Benzodiazepínicos; 
 
 
 
 
Hipnóticos não benzodiazepínicos 
 
Barbitúricos 
Os barbitúricos são derivados substituídos do ácido barbitúrico 
(malonilureia). Foram hipnóticos e sedativos populares no século XX até a 
década de 60, atualmente não são utilizados de modo preferencial. 
 
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Fonte: Goodmam e Gilman, 2006. 
 
Os barbitúricos são depressores gerais de todas as células excitáveis, 
sendo o SNC o mais sensível a sua ação. Uma dose hipnótica de 100-200 mg 
de um barbitúrico de ação curta reduz o tempo de latência para o sono e aumenta 
a duração do sono. O indivíduo pode despertar do sono e se sentir confuso e 
instável quando acordado precocemente. Pode ocorrer tontura, distorções do 
humor, irritabilidade e letargia pela manhã após uma dose noturna. A dose 
sedativa de um barbitúrico de ação mais longa produz sonolência, redução da 
ansiedade e da excitabilidade. Todavia, essa ação ansiolítica não se mostra 
seletiva. 
O aprendizado, a memória em curto prazo e o raciocínio são influenciados 
com o tratamento com barbitúricos. Em doses hipnóticas os barbitúricos levam 
a ligeira redução da pressão arterial e da 
frequência cardíaca e redução do tônus e 
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da motilidade do intestino. Em doses anestésicas, os barbitúricos reduzem a 
contração muscular, ao deprimir a excitabilidade da junção neuromuscular. Em 
doses tóxicas, a função respiratória é deprimida; queda acentuada da pressão 
arterial com depressão do centro vasomotor e bloqueio ganglionar; diminuição 
da contratilidade cardíaca; redução do fluxo urinário e oligúria. 
Os barbitúricos atuam no receptor de GABA subtipo 
GABAA potencializando a ação GABAérgica aumentando o tempo de abertura 
do canal de cloreto induzida pelo GABA, exercendo ação alostérica. Dessa 
forma, inibem a liberação de neurotransmissores dependentes do cálcio; 
deprimem a despolarização neuronal induzida pelo glutamato por meio dos 
receptores AMPA. Em concentrações elevadas, são capazes de deprimir os 
canais de sódio e de potássio. 
 
Barbitúrico Ação 
TIOPENTAL 
AMOBARBITAL 
FENOBARBITAL 
PENTOBARBITAL 
SECOBARBITAL 
ULTRACURTA 
INTERMEDIÁRIA 
PROLONGADA 
PROLONGADA 
PROLONGADA 
 
O uso dos barbitúricos é bastante limitado já que apresenta estreito índice 
terapêutico. O fenobarbital é utilizado no tratamento da epilepsia na dose de 30-
60 mg/3x dia por via oral e o tiopental empregado na anestesia. Como agentes 
ansiolíticos e hipnóticos foram substituídos pelos benzodiazepínicos. O 
fenobarbital pode ainda ser utilizado para acelerar a resolução da icterícia 
hemolítica por melhorar o transporte hepático da bilirrubina nestes pacientes. 
Em relação a sua farmacocinética, os barbitúricos são bem absorvidos 
pelo trato gastrintestinal e apresenta boa distribuição corporal. A penetração no 
SNC depende da lipossolubilidade da molécula, o tiopental é altamente 
lipossolúvel penetrando quase que 
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imediatamente no SNC. A ligação às proteínas plasmáticas é bastante variável 
no grupo, o tiopental liga-se 75% enquanto o fenobarbital 20%. É importante 
destacar que a lipossolubilidade do tiopental, faz com que ocorra a redistribuição 
do fármaco, ou seja, após a administração o fármaco se acumula nos tecidos 
gordurosos prolongando seu efeito. Os barbitúricos induzem ao metabolismo de 
vários fármacos, como varfarina, anticoncepcionais, griseofulvina e teofilina, 
reduzindo a sua eficácia. 
Alguns indivíduos tratados com barbitúricos apresentam excitação, sendo 
a ocorrência mais comum em pacientes idosos. A ocorrência de precipitação de 
porfiria em alguns indivíduos constitui uma idiosincrasia. Um quadro de 
hipersensibilidade, exantema, edema nas pálpebras e nos lábios é apresentado 
por alguns pacientes. Verifica-se o desenvolvimento de tolerância com doses 
repetidas de barbitúricos. Ocorre dependência física e psicológica, risco para o 
uso abusivo. Os sintomas de abstinência consistem em alucinação, convulsão, 
delírio, excitação e morte. 
 
Benzodiazepínicos 
O clordiazepóxido e o diazepam foram introduzidos na década de 60 como 
agentes ansiolíticos. Desde então esta classe adquiriu popularidade, 
substituindo os barbitúricos tanto como agentes hipnóticos quanto como 
sedativos. Das diversas razões que levaram os benzodiazepínicos serem 
amplamente utilizados na clínica podemos citar seu alto índice terapêutico, o 
risco de depressão respiratória e da função cardiovascular necessitar de doses 
mais elevadas que as doses hipnóticas, não alteram a eliminação de outros 
fármacos por indução das enzimas microssomais e o desenvolvimento de um 
antagonista para reversão do quadro de envenenamento. 
O termo benzodiazepina refere-se à porção da estrutura composta de um 
anel benzênico ligado a um anel diazepínico de 7 membros. Contudo, já que 
todos os BZDs contem um substituinte 5-aril e um anel 1,4-diazepina, o termo 
significa 5-aril-1,4-benzodiazepinas 
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Diazepam Cl CH3 H2 H 
Nitrazepam NO2 H H2 H 
Flurazepam Cl (CH2)2N(C2H5)2 H2 F 
Flunitrazepam NO2 H H2 F 
Oxazepam Cl H OH H 
Temazepam Cl CH3 H2 H 
Clonazepam NO2 H H2 Cl 
Lorazepam Cl H OH Cl 
Clorazepato Cl H COOH H 
Nordiazepam Cl H H2 H 
 
Os benzodiazepínicos atuam preferencialmente sobre a formação 
reticular ascendente do mesencéfalo (que mantém o estado de vigília) e sobre o 
sistema límbico (funções de pensamento e mental). O relaxamento muscular é 
produzido pela ação dos benzodiazepínicos sobre o cerebelo. Esses efeitos 
resultam da ligação dos benzodiazepínicos no sítio alostérico no receptor 
GABAérgico GABAA – denominado receptor de benzodiazepínicos, 
aumentando a transmissão inibitória pré/pós-sináptica (Figura 7). O mecanismo 
de ação assemelha-se ao dos barbitúricos, sendo que diferente destes os 
benzodiazepínicos aumenta a frequência de abertura e não o tempo que o canal 
de cloreto fica aberto como faz o primeiro. 
A ação dos benzodiazepínicos no SNC é semelhante, diferindo em 
algumas particularidades como seletividade e a sequência temporal de ação. Os 
benzodiazepínicos exercem efeitos hipnóticos, ansiolíticos, miorrelaxantes e 
anticonvulsivantes relativamente seletivos. Como agentes hipnóticos, os 
benzodiazepínicos reduzem o tempo de latência para o sono e aumenta a 
duração do sono no estado natural, efeito observado naqueles indivíduos com 
pelo menos 6 horas de sono, tais efeitos 
hipnóticos declinam com a administração 
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após 1-2 semanas. 
O efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos é indicado para alívio da 
ansiedade e estado de agressividade, esse efeito é obtido em doses menores 
que a dose utilizada como hipnótico. 
Os benzodiazepínicos produzem relaxamento do musculoesquelético 
mediado centralmente, sem comprometimento da atividade voluntária. O 
clonazepam e o diazepam possuem atividade miorrelaxante mais pronunciada, 
e doses muito altas deprimem a transmissão muscular. 
A atividade anticonvulsivante é exibida principalmente pelo clonazepam, 
diazepam, nitrazepam e flurazepam, sendo utilizada no tratamento da epilepsia, 
entretanto, sua utilização por pacientes epilépticos é limitada, pois há risco do 
desenvolvimento de tolerância. O alprazolam além da ação hipnótica e sedativa 
exibe atividade antidepressiva. 
RECEPTOR DE GABAA E SÍTIO DE LIGAÇÃO DOS 
BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FONTE: Katzung, 2003. 
 
 
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Os efeitos cardiovasculares dos benzodiazepínicos em indivíduos 
normais são mínimos, exceto em casos de intoxicação. A administração 
intravenosa de doses pré-anestésicas reduz a pressão arterial e aumentam a 
frequência cardíaca. O midazolam reduz a resistência periférica, e o diazepam 
reduz o trabalho ventricular esquerdo e o débito cardíaco, assim como o aumento 
do fluxo coronário. Alguns gastroenterologistas relatam melhora de vários 
distúrbios gastrintestinais relacionados com a ansiedade com o uso do 
diazepam, estudos indicam que o diazepam reduz significativamente a secreção 
gástrica noturna em seres humanos. 
Os benzodiazepínicos são bem absorvidos por via oral enquanto que a 
absorção por via intramuscular é lenta e irregular, com exceção do lorazepam. A 
ligação às proteínas plasmáticas varia acentuadamente, de 10% para o 
flurazepam e 99% para o diazepam. São amplamente distribuídos por todo o 
corpo. Os benzodiazepínicos com alta lipossolubilidade penetram rapidamente 
no SNC e sua concentração plasmática declina em razão da fase de distribuição 
e posteriormente pela sua eliminação. São metabolizados no fígado por reações 
de desalquilação e hidroxilação, formando inúmeros metabólitos, sendo que a 
maioria desses preserva as atividades farmacodinâmicas e apresentam o tempo 
de meia-vida maior que o da molécula original (Figura 8). Os fármacos com 
tempo de meia-vida longa ou que apresentam metabólitos ativos acumulam-se 
com o seu uso à noite, estendendo sua ação até o dia seguinte. 
Os benzodiazepínicos podem ser divididos de acordo com o tempo de 
meia- vida de eliminação: 
- Duração ultracurta (4-6 h) – TRIAZOLAM (0,125-025 mg), MIDAZOLAM 
(7,5 mg), TEMAZEPAM (10-20 mg); 
- Curta duração (12 - 18 h) – LORAZEPAM (2-4 mg) (metabolismo só por 
conjugação), OXAZEPAM (15-30 mg, 3-4x/dia); 
- Média duração (12 - 24 h) – ALPRAZOLAM (0,25-2 mg), NITRAZEPAM (5-10 
mg); 
- Longa duração (> 24 h) – FLURAZEPAM 
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(15-30 mg), CLONAZEPAM (0,5-2 mg), FLUNITRAZEPAM (1-2 mg), DIAZEPAM 
(5-10 mg) 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FONTE: Katzung, 2003. 
Os benzodiazepínicos de curta duração são indicados para pacientes que 
reagem desfavoravelmente a ambientes não familiares ou horários incomuns de 
sono e com dificuldade no início do sono. Já os de longa duração são indicados 
para insônia crônica, insônia em curto prazo com ansiedade, despertar noturno 
frequente e véspera de cirurgia. 
Apesar de fármacos relativamente seguros nas doses terapêuticas, os 
benzodiazepínicos podem apresentam como efeitos colaterais: sonolência, 
coordenação motora prejudicada (as habilidades manuais são afetadas), 
amnésia retrógrada (bloqueio da memória de eventos durante o tratamento), 
confusão mental. Em doses excessivas causa sono prolongado sem prejuízo da 
função respiratória e cardiovascular, e quando associados com outros agentes 
depressores do SNC (ex.: álcool, 
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antidepressivos tricíclicos e barbitúricos) os benzodiazepínicos podem causar 
depressão respiratória severa, para reversão deste quadro utiliza-se o 
antagonista FLUMAZENIL por via intravenosa. O flumazenil atua como 
antagonista competitivo dos receptores gabaérgicos, com duração de ação de 
2h, também é utilizado para reverter os efeitos do midazolam em cirurgia. 
Um dos inconvenientes da terapia com os benzodiazepínicos são os 
riscos de: tolerância e dependência e o aparecimento de efeitos “rebote” 
(ansiedade, insônia, tremor, distúrbios de percepção, tonteira e convulsões). A 
síndrome de retirada é bem mais marcante com os benzodiazepínicos de ação 
curta, como o triazolam mesmo em dose única após a retirada observa-se 
insônia e ansiedade. Deve-se proceder retirada gradual dos agentes 
benzodiazepínicos quando utilizados por uma terapia em longo prazo. 
 
Hipnóticos Não Benzodiazepínicos 
 
Zolpidem e zaleplon são agentes hipnóticos que atuam seletivamente no 
receptor de benzodiazepínico subtipo ômega-1 (BZ1), acredita-se que esta 
seletividade esteja associada a um risco menor de dependência em comparação 
com os benzodiazepínicos. A ação ansiolítica, anticonvulsivante e miorrelaxante 
são pouco significativas clinicamente. Esses agentes não formam metabólitos 
ativos, sendo considerados hipnóticos de curta duração. 
 
▪ ZOLPIDEM (5-10 mg) - derivado do imidazopiridínico com ação hipnótica 
e ação curta; eficácia comprovada na indução e na manutenção do sono. Possui 
tempo de meia-vida curto e relatosde sedação diurna mínima; 
 
▪ ZALEPLON (5-20 mg) – derivado do pirazolopirimidima de ação curta; 
administrado no meio da noite. Possui efeitos sedativos residuais mínimos após 
4 horas da administração. Seu metabolismo é inibido por cimetidina. 
O tratamento de pacientes com 
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disfunção hepática deve ser monitorado. Os efeitos adversos destes fármacos 
hipnóticos são semelhantes aos descritos com o tratamento por 
benzodiazepínicos de ação curta, efeito amnésico e incoordenação motora. 
Menor incidência no desenvolvimento de tolerância e dependência. 
 
Buspirona 
Agente ansiolítico não relacionado aos benzodiazepínicos da classe da 
azapirona indicado no tratamento dos distúrbios de ansiedade, como o 
transtorno de ansiedade generalizada e no alívio em curto prazo dos sintomas 
de ansiedade, acompanhados ou não de depressão. A BUSPIRONA (5-10 mg) 
atua como um agonista parcial dos receptores serotoninérgicos subtipo 5HT1A 
localizados pós sinapticamente no hipocampo, resultando na menor liberação de 
serotonina (5-HT) e como agonista total interferindo nas ações de despertar. Os 
efeitos farmacodinâmicos podem levar dias ou semanas para aparecer. 
 
A buspirona é rapidamente absorvida por via oral, porém apresenta baixa 
biodisponibilidade (~5%); alta ligação ás proteínas plasmáticas (95%). Sofre 
extenso metabolismo de primeira passagem por meio de reações de hidroxilação 
e desalquilação com formação de vários metabólitos ativos, como 1-(2-pirimidil)-
piperazina que possui ações bloqueadoras dos receptores alfa-2 adrenérgicos e 
que penetra no SNC. O tempo de meia-
vida é de 2-4 horas e a presença de 
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disfunção hepática reduz a depuração do fármaco. 
Em contraste com os benzodiazepínicos e outros agentes ansiolíticos, a 
buspirona alivia a ansiedade sem causar efeitos sedativos, miorrelaxantes ou o 
comprometimento da vigília. Em estudos clínicos controlados e em estudos 
especiais da função psicomotora, não houve diferença significativa na incidência 
de sedação (sonolência e/ou fadiga) ou de comprometimento psicomotor 
(incluindo habilidade para dirigir veículos) entre os pacientes que receberam a 
buspirona e os pacientes que receberam placebo. 
Os agentes sedativos e hipnóticos usualmente prescritos são descritos no 
quadro abaixo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
FONTE: Katzung, 2003. 
 
 
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