FARMACOLOGIA - DISTÚRBIOS ÓSSEOS

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FARMACOLOGIA – DISTÚRBIOS MINERAIS ÓSSEOS
HOMEOSTASE DO CÁLCIO E FOSFATO
· Temos 4 órgãos que participam da regulação do cálcio e fosfato: Rins, ossos, tireoíde e paratireoíde, TGI
· Também temos quatro hormônios que participam da regulação do metabolismo ósseo: Vitamina D ativada, PTH, Calcitonina e FGF-23.
ÓRGÃOS EFETORES
OSSOS
· Nos ossos o PTH e a 1,25(OH)2D promove a formação e reabsorção óssea, isso é chamado de turnover ósseo(Chamado de remodelação óssea – promover a retirada do osso antigo e geração de uma nova matriz óssea). Quando tenho a diminuição desses 2 hormônios tenho uma diminuição no turnover ósseo.
· Calcitonina: Ela não trabalha na formação óssea mas sim diminui a reabsorção óssea. A calcitonina é sensível a hipercalcemia, diminui a reabsorção óssea pra diminuir a quantidade de Ca2+ jogada no plasma.
· PTH: Sensível a hipocalcemia. Ele promove a reabsorção óssea e busca elevar o Ca2+ na corrente sanguínea.
REABSORÇÃO E FORMAÇÃO ÓSSEA
Temos duas células principais nesse processo: Osteoclastos(reabsorção) e osteoblasto(formação).
Osteoclasto: Quando estimulado pelo PTH + Vit D ativada ele faz a reabsorção da matriz óssea. Isso permite posteriormente a atuação do osteoblasto pra criar uma matriz óssea nova. Os hormônios(Vit D + PTH) apesar de terem ações aparentemente antagônicas eles possuem uma ação em sincronia para manter o turnover ósseo e com isso uma matriz óssea de qualidade.
RIM
Temos quatro hormônios atuantes no metabolismo de cálcio e fosfato no rim
· 1,25(OH)2D: Diminui a excreção de Ca2+ e PO4.
· PTH: Diminui a excreção de Ca2+ e aumenta a excreção de PO4.
· Calcitonina: Aumenta a excreção de Ca2+ e PO4+
· FGF-23: Aumenta a excreção de PO4.
INTESTINO
Quem atua no intestino é a vitamina D, ele aumenta a absorção de cálcio e fosfato sobretudo no delgado.
HORMÔNIOS
Temos quatro hormônios no metabolismo do cálcio e fosfato, cada um atuando em um ou mais órgãos responsáveis pelo controle desse metabolismo:
· Vitamina D: Produzida pelo rim e possui ação no mesmo, além de atuar também no osso e intestino. Faz feedback negativo em si mesma, e aumenta a atividade da enzima que a cataboliza.
· FGF-23: Produzido no osso pelos osteoclastos e atua principalmente no rim. Atua aumentando a excreção de fosfato(durante a hiperfosfatemia) e diminui produção de vitamina D.
· PTH: Produzido pelas paratireóides, atua nos ossos e rins. PTH tem metabolismo hepático e renal
· Calcitonina: Produzido pelas células C da tireóide, atua nos rins e ossos.
FÁRMACOS
Temos como principais classes de fármacos para distúrbios minerais ósseos:
· Análogos da vitamina D
· Bifosfonatos
· Análogos do PTH
· Agonista do receptor de cálcio
· Quelantes de fosfato
· Outros fármacos antiabsortivos
ANÁLOGOS DA VITAMINA D
Vitamina D consumida pela dieta é um pró-hormônio(Vit D2 – Vegetais, Vit D3- Animais). Ela precisa passar por algumas hidroxilações no corpo para ser ativada e ter sua atividade máxima. Calcitriol é a vitamina D biologicamente ativa que passou pelas reações de hidroxilação no corpo. 
Pacientes com disfunção no fígado ou rim possui um problema nesse metabolismo, pois os órgãos não conseguem ativar a Vitamina D, levando a hipovitominose D.
Colecalciferol e o calcitriol tem administração venosa e oral(pacientes com dificuldade de absorção intestinal temos a administração venosa). O ergocalciferol(D2) é 10 vezes menos ativo que o D3.
· Administração: Intravenosa(colecalciferol e calcitriol) ou oral(das 3 formas).
· Absorção: Intestinal. Bile é muito importante, paciente com doença hepato-biliar tem dificuldade para absorver a vitamina D.
· Metabolização: Principalmente hepática.
· Excreção: Fezes, urina e bile.
· Efeito Adverso: Iatrogênia(Mais vitamina D do que necessário), geralmente acontece quando paciente tem dificuldade de excreção. Hipervitaminose D leva a hipercalcemia que pode ou não ser seguida de uma hiperfosfatemia. Temos muito mais mecanismos pra botar cálcio pra fora do que fosfato.
BIFOSFONATOS
Medicamentos muito importante, temos 3 gerações dessa classe de fármaco:
· 1ª Geração: Muito pouco prescrita, temos muito mais colaterais que benefícios – Medronato, clodronato, etidronato
· 2ª Geração: Alendronato e pamidronato, são os mais utilizados.
· 3ª Geração: Ácido zoledrônico e ác. risedrônico. Possuem um preço elevado, mas potência elevada.
De uma geração para outra se muda a potência, quanto mais recente a geração maior a potência. Terceira geração é muito potente, muitas vezes ele é administrado IV a cada 6 meses ou 1 ano.
· Mecanismo de ação: Bifosfonato quela o cálcio(principalmente o cálcio da superfície óssea), ele tem uma “fome” por cátion divalente(2+) faz uma cobertura e quelação dessas moléculas. Ele não é específico de cálcio, mas sim de cálcio divalente, entretanto, ele tem uma tendência maior a se ligar ao Ca2+, principalmente a matriz óssea em turnover. No osso ele promove apoptose de osteoclastos.
OBS: Bifosfonatos também possui inibição da formação de colesterol, através da inibição de uma das enzimas da via do mavelonato que parece ser crítica para a sobrevida do osteoclasto. ESTATINAS QUE REDUZEM O COLESTEROL PARECEM AUMENTAR A FORMAÇÃO ÓSSEA.
· Administração: Via oral – Alendronato(Mais utilizado). Endovenosa – Pamidronato e ácido zoledrônico.
OBS:Todos os bifosfonatos tem uma absorção oral muito ruim, biodisponibilidade de aproximadamente 1%. Como ele vai em cátions divalente, até ele chegar no cálcio da superfície óssea ele já pegou vários cátions divalentes no caminho. Antiácidos, composto de ferro podem gerar cátions divalentes que interferem na ação dos bifosfonatos. 
Via oral: Como os bifosfonatos precisam passar por todo TGI quando administrado pela via oral, é necessário evitar alimentação que possa interagir com os bifosfonatos. Logo, é orientado que ele seja consumido ao acordar(no jejum) e aguarde 30 minutos para fazer a alimentação, evitando diminuição ainda maior na pequena biodisponibilidade que esses medicamentos possuem na VO.
Excreção: Renal, basicamente a droga é excretada inalterada(tem uma pequena metabolização hepática). DRC não pode ser administrado esses medicamentos pois aumenta muito o risco de efeito colateral.
Efeitos Adversos: Intolerância TGI, Insuficiência renal aguda(IRA), hipocalcemia(Se não tem excreção da droga, ela continua atuando e gera o efeito rebote).
ANÁLOGOS DO PTH.
· Principais medicamentos: Teriparatide(Mais comum), abaloparatide e rhPTH(Ensaios clínicos)
· Mecanismo de ação: PTH em níveis elevados é uma resposta a hipocalcemia. Entretanto, quando possuo aumentos intermitentes e em doses menores ele leva a um anabolismo da matriz óssea(anabolismo do osteoblasto), fazendo o osso crescer. PTH também estimula, a nível renal, a produçaõ da vitamina D.
· Via de admistração: Subcutâneo, pois se trata de um hormônio.
· Efeitos adversos: Hipocalcemia e hipercalcemia.
AGONISTA DOS RECEPTORES DE CÁLCIO(Calcimiméticos)
· Principal fármaco: Cinacalcet
· Mecanismo de ação: Aumento da sensibilidade ao cálcio, isso faz células que levam informações para produzir ou não o PTH(CaSR – Sensores do nível de cálcio sérico – Localizados nas paratireoides) levarem a suprimir a produção do PTH em um nível menor de cálcio. Ou seja, o cálcio não precisa aumentar muito para suprimir a produção de PTH.
· Via de adminsitração: Oral.
· Metabolização: Hepática.
· Excreção: Renal e biliar(Disfunção hepatobiliar leva a uma dificuldade de administração do cinacalcet).
· Efeitos adversos: Hipocalcemia, pois a diminuição da sensibilidade dos receptores que levam a produção de PTH pode levar a uma cessação da produção de PTH quando o Ca2+ está em níveis que é necessário a produção de PTH.
QUELANTES DE FOSFATO
· Principais fármacos: Carbonato de cálcio, acetato de cálcio, cloridrato de sevelamer, carbonato de sevelamer, carbonato de lantânio, citrato férrico.
· OBS: Lembrar que tenho mais mecanismos para excretar cálcio do que fosfato. Quando corrige a hiperfosfatemia antes de corrigir o cálcio, o fosfato é diminuído, o corpo tenta reter o fosfato,entretanto, a maioria dos mecanismo para reabsorver fosfato também reabsorvem cálcio, logo pode levar a uma piora do quadro de hipercalcemia.
· Mecanismo de ação: Se ligam diretamente ao fosfato.
· Efeito adverso: Piora da hipercalcemia, problemas no TGI(Naúseas, vômitos, etc...)
OUTROS FÁRMACOS ANTIABSORTIVOS
· Modulator seletivo do receptor de estrogênio: Raloxifeno
· Inibidor do ligante RANK(Denosumabe – Cada 6 meses – Via SC): Ligante RANK quando estimulado faz uma maturação do osteoclasto, evitando a maturação diminui a reabsorção óssea. OBS: O PTH secreta a Ligante de RANK. Complicações: Possível imunossupressão.
· Diuréticos tiazídicos: Aumenta a absorção de cálcio renal, aumentando assim o cálcio sérico. Eles inibem a reabsorção de sódio na superfície luminal e aumenta a troca Na/Ca na membrana BL.
· Calcitonina: Hormônio, trabalha com números pequenos. Tem potencial de modular o cálcio de uma forma mais importante. Diferença é que o uso de calcitonia por mais de 6 dias o paciente torna-se refratário, provavelmente através de um mecanismo de down-regulation(diminuição dos números de receptores de calcitonina). Calcitonia inibe a reabsorção óssea e nos rins inibe a reabsorção de Ca2+ e PO4-
· Esclerotina: Produzida pelos osteócitos, inibe a produção de osteoblastos(inibindo a via Wnt) diminuindo assim a formação óssea. PTH inibe a produção e secreção de esclerostina, logo estimula assim a produção de matriz óssea.
Outros hormônios no metabolsimo ósseo:
· Glicocorticoides: Se opõem a ação da Vit D ativada no TGI. A nível renal estimulam a excreção renal de cálcio
· Estrogênios: Podem impedir a perda óssea acelerada em mulheres pós-menopausa. Estrogênios tem capacidade de reduzir reabsorção óssea. Estrogênios também aumenta a produçaõ de DBP(Proteína ligante da vitamina D no plasma) no fígado. SERM (RALOXIFENO) é utilizado para isso.
Distúrbios:
Hipocalcemia: Depressão no SNC e tetania, diminuição do nível sérico de cálcio torna os canais de sódio na membrana mais passíveis ao transporte de sódio para o meio intracelular, ocorrendo despolarização.
Hipercalcemia: Aumenta o tempo do intervalo QT (QT longo) – arritmias.