Esclerose Sistêmica

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Reumatologia II
Esclerodermia / Esclerose Sistêmica:
● Esclerodermia: “pele dura” - doença autoimune - desequilíbrio do
sistema imunológico.
→ Predisposição genética.
→ Pode ser desencadeada por stress, tabagismo e condições
pró-inflamatórias (drogas, infecção e certos alimentos).
→ Forma localizada: afeta pele, na forma de placas (morféia) ou como faixa
em membro superior ou inferior (linear) ou em face (“golpe de sabre”).
→ Forma sistêmica: esclerose sistêmica - afeta pele e órgãos internos.
Conceito e Epidemiologia:
● A denominação “esclerodermia”, a partir do reconhecimento de que há
manifestação cutânea e doença generalizada, foi substituída mais
recentemente por esclerose sistêmica (ES).
● Trata-se de uma doença autoimune crônica, caracterizada por
acometimento vascular principalmente da microcirculação e vasos de
pequeno calibre, que evolui para endarterite proliferativa isquêmica,
associada a fibrose cutânea e visceral.
● É uma doença pouco frequente. A prevalência varia de 7 casos a
489/1.000.000 de habitantes e sofre influência conforme a região
geográfica estudada.
● A ES acomete mais mulheres do que homens → proporção de 3:1 e no
período reprodutivo 10:1.
● Apresenta curso clínico mais agressivo em homens, nos quais costuma
se iniciar mais tardiamente. É pouco frequente em crianças e
adolescentes, e sua gravidade está relacionada com o acometimento de
órgãos internos. Costuma manifestar-se entre a 3ª e 6ª décadas de vida.
Etiopatogênese:
● É uma doença reumática autoimune complexa, cuja patogênese envolve
três alterações principais:
→ ativação do sistema imune;
→ alterações vasculares;
→ aumento da deposição de matriz extracelular e colágeno na pele e em
órgãos internos.
● Ocorre em indivíduos geneticamente suscetíveis em associação com
possíveis fatores desencadeantes ambientais ou outros estímulos não
específicos.
● Suscetibilidade Genética: é influenciada pela interação de múltiplos
genes que agem aumentando o risco individual de desenvolvimento da
doença, além de interferir ou determinar sua progressão e expressão
clínica.
→ A predisposição genética pode ser sugerida por agregação familiar,
fatores étnicos, associação da doença com determinados alelos do
antígeno leucocitário humano (HLA) e associação com polimorfismos
gênicos.
→ Fatores ambientais, como exposição a solventes orgânicos (benzeno,
tolueno), sílica, uso de inibidores do apetite, L-triptofano, pentazocina e
bleomicina, podem estar associados a maior risco de desenvolvimento de
ES.
→ Estudos epidemiológicos mostram aumento no risco de
desenvolvimento de ES em familiares de primeiro grau de pacientes com
a doença. A história familiar de ES é um dos maiores fatores de risco
identificados para o desenvolvimento da doença.
→ Características étnicas também estão associadas a diferenças na
frequência e na apresentação de ES (índios Choctaw; afro-americanos
apresentam maior incidência de ES com doença mais grave e mais
precoce).
→ A ES tem associação com o locus do complexo HLA. O complexo
principal de histocompatibilidade (MHC) localizado no braço curto do
cromossomo 6.
→ Múltiplos estudos mostram associação entre alelos do HLA e
suscetibilidade a ES, e muitos descrevem associação com determinados
subtipos clínicos e positividade para determinados anticorpos.
→ A suscetibilidade genética em doenças complexas, como a ES, é
baseada na combinação de polimorfismos em inúmeros genes. Esses
polimorfismos podem ser encontrados em regiões codificadoras ou não
codificadoras do DNA, sendo mais ou menos frequentes na população em
geral.
O tipo de variação mais frequente no DNA consistem em trocas
individuais de um nucleotídeo, chamadas de polimorfismos de
nucleotídeo único (SNP).
→ Diversos genes ou loci têm sido identificados em estudos GWAS
(genômica ampla), com ênfase em genes envolvidos na imunidade inata e
nas vias de sinalização do interferon incluindo STAT4 (transdutor de sinal e
ativados de transcrição 4), IRF5 (fator regulador de interferon 5), além de
genes envolvidos na ativação e na sinalização de linfócitos T e B, como
BANK1, PTPN22, BLK e CD 247.
● Vasculopatia: anormalidades vasculares, principalmente da
microcirculação, ativação das células endoteliais, hiper-atividade vascular e
ativação plaquetária estão entre os eventos iniciais da ES.
→ Fases precoces da doença: é possível identificar alterações no controle
do tônus vascular e aumento da permeabilidade vascular. Além disso, é
possível identificar também ativação e lesão endotelial.
Em pacientes com ES, alterações microvasculares com redução do
número de alças capilares, presença de áreas avasculares e
desorganização da arquitetura capilar podem ser visualizadas em fases
precoces da doença.
→ O sintoma inicial mais evidente e frequente em pacientes com ES é o
fenômeno de Raynaud (FRy): vasoespasmo reversível de extremidades
que ocorre com exposição ao frio ou estresse emocional.
→ Alterações tipo lesão-reperfusão e defeitos no reparo vascular e na
angiogênese levam a progressão da vasculopatia com acúmulo de matriz
extracelular na camada miointimal e a consequente endarterite
obliterativa e estado de isquemia crônica.
● Fibrose: fibrose cutânea e de órgãos internos é patognomônica da ES e
ocorre por ativação dos fibroblastos.
→ Na ES, uma resposta normal e autolimitada à lesão que normalmente
leva a regeneração tecidual é substituída por fibrose e perda da
arquitetura tecidual.
→ No tecido fibrótico e pele observa-se tecido acelular, rico em colágeno -
deposição excessiva de colágenos do tipo I, III, V e VII - e outras proteínas da
matriz extracelular. Observa-se acúmulo de miofibroblastos expressando
alfa-actina de músculo liso (alfa-SMA), associada a rarefação de vasos
sanguíneos e linfáticos.
→ Uma vez iniciada, é amplificada e se mantém como consequência do
dano tecidual e hipóxia progressiva, resultando em um ciclo vicioso.
● Alterações do sistema imune: Produção de autoanticorpos, ativação de
linfócitos e infiltração de células mononucleares nos órgãos afetados.
→ Evidências de envolvimento da imunidade inata e também da
adaptativa.
→ Infiltrado inflamatório composto principalmente por células
mononucleares/macrófagos e linfócitos T é encontrado na pele e em
órgãos internos. Observa-se migração e ativação de células T CD4 e
predomínio dessas células nos infiltrados linfocitários na pele e pulmão de
pacientes com ES.
→ Alterações no balanço entre linfócitos com perfil Th1/Th2 com
polarização para o perfil Th2, são descritas nas fases iniciais da doença.
→ Aumento nos níveis séricos de IL-4, IL-6, IL-10, IL-13; pele apresenta
aumento na expressão de IL-4.
→ Possíveis alterações na função ou no número de células T reguladoras,
responsáveis pela manutenção da autotolerância, possam estar envolvidas
na patogênese da ES.
→ Presença de autoanticorpos séricos. Em torno de 95% dos pacientes
produzem anticorpos contra múltiplos antígenos intracelulares. Anticorpos
considerados altamente específicos para ES incluem o anticorpo
antitopoisomerase I (ou anti-Scl-70), anticentrômero e
anti-RNA-polimerase III.
→ Mais recentemente, autoanticorpos com um possível papel patogênico
têm sido descritos, incluindo anticorpos anticélulas endoteliais,
antirreceptor do PDGF, antifibroblastos e antirreceptor da angiotensina
tipo 1 (AT1R) e da endotelina-1 tipo A.
→ Estudos mais recentes têm demonstrado que alterações na imunidade
inata, principalmente relacionadas às vias dos receptores toll-like (TLR),
podem estar envolvidas na patogênese. Os TLR são responsáveis por
controlar a resposta imune contra bactérias, vírus e fungos, e são também
capazes de reconhecer moléculas endógenas liberadas mediante dano
celular. A ativação de mediadores inflamatórios via TLR parece contribuir
para a fibrose tecidual. A expressão de TLR4 e de seus correceptores está
aumentada em lesões de pele de pacientes com ES e parece estar
envolvida na ativação de fibroblastos observada na doença.
Clínica:
● A principal característica patológica é a remodelação tecidual anormal efibrose excessiva.
● A manifestação clínica mais visível da doença já estabelecida é a fibrose da
pele → esclerodermia.
● A disfunção vascular costuma ser a PRIMEIRA manifestação da doença.
● A ES tem caráter heterogêneo e a gravidade está associada ao
envolvimento dos órgãos internos.
● Formas clínicas: é necessário identificar os pacientes que têm uma forma
localizada da doença (esclerodermia localizada, restrita à pele), daqueles
com a forma sistêmica cutânea limitada foi difusa (esclerose sistêmica),
conforme a extensão do espessamento da pele e o padrão de
envolvimento sistêmico e de autoanticorpos presentes.
→ Esclerodermia localizada:
1. Morfeia;
2. Esclerodermia linear;
3. Esclerodermia em golpe de sabre.
→ Esclerose sistêmica:
1. Esclerose sistêmica cutânea limitada (espessamento cutâneo é
restrito às extremidades dos membros e a face; é tipicamente
associada à presença de anticorpo anticentrômero e pode ocorrer
hipertensão arterial pulmonar em fases tardias);
2. Esclerose sistêmica cutânea difusa (espessamento cutâneo ocorre
precocemente e se estende à região proximal dos membros e
tronco; a fibrose pulmonar e a crise renal esclerodérmica são
frequentes e os anticorpos predominantes são anti-Scl/70 e
anti-RNA polimerase III).
Critérios de Classificação / DIAGNÓSTICO:
● Os primeiros critérios de classificação foram propostos em 1980 pela atual
American College of Rheumatology (ACR), e foram úteis na distinção da ES
das outras DDTC, entretanto, não foram capazes de reconhecer as formas
precoces da doença.
● Novos critérios de classificação do ACR/EULAR 2013 para a ES foram
desenvolvidos com o intuito de aumentar a sensibilidade e o diagnóstico
precoce, incluindo manifestações clínicas, achados da capilaroscopia
periungueal e a presença de autoanticorpos, classificando como portador
de ES aquele que obtiver 9 ou + pontos dentre 8 listados.
● Provas inflamatórias - VHS, PCR.
● Hemograma.
● Função renal.
● FAN → padrão nucleolar, ou centromético.
● Anti-centrômero, Anti-Scl-70, Anti-RNA-Polimerase.
→ Centrômero positivo: sugestivo de esclerose sistêmica cutânea limitada.
Os outros dois são sugestivos da difusa.
● Capilaroscopia periungueal: avalia a microvasulatura periungueal.
● Para avaliar se o paciente tem HAP ou fibrose pulmonar, vamos precisar no
mínimo de um ECO e um Rx de tórax.
● Padrão ouro para padrão intersticial → tomografia de tórax.
● Padrão ouro para HAP → cateterismo.
Quadro Clínico:
● É uma doença autoimune pertencente ao grupo das doenças do tecido
conjuntivo, podendo ocorrer isoladamente ou em sobreposição com as
doenças desse grupo.
● O diagnóstico deve ser considerado em pacientes, principalmente
mulheres, com FRy, espessamento cutâneo, fadiga, artralgias, mialgias,
disfagia e dispneia.
● Com frequência, o FRy é a manifestação isolada e inicial que, associada
à presença de autoanticorpos e/ou capilaroscopia anormal, configura a
fase precoce ou muito precoce da doença.
● Manifestações Vasculares:
→ Fenômeno de Raynaud é a manifestação vascular mais frequente,
ocorrendo em mais dos 95% dos pacientes. É definido como uma isquemia
digital episódica, classicamente trifásica, provocada pelo frio. A fase inicial,
de palidez, ocorre pelo vasoespasmo; em seguida, ocorre a cianose, que
resulta da remoção do O2 do sangue venoso estático e, finalmente,
acontece o rubor, resultante da hiperemia reativa que acompanha o
retorno do fluxo sanguíneo.
→ Nas formas limitadas da doença, o FRy antecede em anos as
manifestações cutâneas ou viscerais da doença; em contrapartida, nas
formas difusas, surgem concomitantemente.
→ Os pacientes apresentam anormalidades na microvasculatura, que
podem ser observadas pela capilaroscopia periungueal (útil no diagnóstico
e prognóstico dos pacientes com FRy de início recente) - dilatações
capilares e áreas avasculares.
Legenda: Imagens com capilaroscopia com padrão capilaroscópico normal (A) e com
padrão SD no qual se observa presença de micro-hemorragias, capilares ectasiados,
megacapilares e áreas avasculares (B).
● Manifestações Cutâneas:
→ A esclerodermia proximal (espessamento da pele) às articulações
metacarpofalângicas é o suficiente para classificar um paciente como
portador de ES.
→ A extensão ou mesmo a ausência do acometimento cutâneo
(sineescleroderma) é a base da classificação em subtipos clínicos.
→ Fases de envolvimento cutâneo:
1. Fase edematosa: é a fase inflamatória, caracterizada por edema
difuso, depressível, inicialmente em mãos e pés (puffy fingers), que
pode durar meses.
2. Fase indurativa: com a regressão do edema, começa a ocorrer
endurecimento progressivo da pele, iniciando-se nas extremidades e
progredindo em sentido proximal.
3. Fase atrófica: é o estágio final, quando a pele se torna atrófica, fina
e aderida aos planos profundos, deixando aparente os estigmas da
doença, como a garra esclerodérmica, a microstomia, o afilamento
do nariz e a perda progressiva dos anexos.
Legenda: Formas de acometimento cutâneo na ES. A e B. Microstomia, telangiectasias e
diminuição das marcas de expressão facial. C e D. Esclerodermia localizada: morféia em placas.
● O método mais utilizado atualmente para avaliação periódica do
espessamento cutâneo nos pacientes esclerodérmicos é o escore cutâneo
de Rodnan, que avalia o espessamento da pele em 17 áreas, graduando o
envolvimento em:
→ 0: pele normal;
→ 1: espessamento leve;
→ 2: espessamento moderado;
→ 3: espessamento importante.
● Outras manifestações cutâneas incluem: calcinose, telangiectasias,
úlceras, cicatrizes de úlceras digitais e prurido intenso nos primeiros anos
de doença.
● Envolvimento gastrointestinal:
→ É observado em +90% dos pacientes com ES.
→ Todo TGI pode ser envolvido desde a orofaringe até o ânus, e decorre da
atrofia da musculatura lisa secundária à lesão vascular e neurogênica.
→ A dismotilidade esofágica está presente em praticamente todos os
pacientes (mesmo nos assintomáticos). A disfagia resulta do dano da
musculatura lisa nos terços médio e distal do esôfago.
→ Envolvimento gástrico na ES: menos frequente e se manifesta por dor
epigástrica em queimação, náuseas, saciedade precoce e
empachamento. Pode ocorrer perda de sangue por presença de
telangiectasias, gastrite ou por ectasia vascular do antro gástrico (descrita
como “estômago em melancia”).
→ Dismotilidade do intestino (delgado e grosso): síndrome de má
absorção, decorrente da dilatação e da atonia das alças intestinais e
consequente supercrescimento bacteriano, levando à alternância de
períodos de diarreia e obstipação.
→ A incompetência esfinctérica anal traz importante morbidade e
comprometimento da qualidade de vida.
● Envolvimento pulmonar:
→ Principais causas de morte na ES:
1. Pneumopatia intersticial: forma de comprometimento pulmonar
mais frequente (60 - 90%), sendo mais comum nas formas cutâneas
difusas. Inicialmente é assintomática, podendo evoluir com dispneia
progressiva aos esforços e tosse seca.
→ Achados usuais do exame físico: estertores crepitantes,
principalmente em bases pulmonares.
→ Anticorpos anti-Scl-70 estão associados a quadro cutâneo difuso e
fibrose pulmonar grave, enquanto anticentrômero e anti-RNA
polimerase III estão relacionados com risco reduzido de doença
intersticial pulmonar.
→ Lesões bilaterais, com grande alteração da arquitetura pulmonar -
dependendo da magnitude.
2. Hipertensão Arterial Pulmonar: ocorre como resultado de
vasculopatia primária (associada à própria ES). Ocorre
principalmente nas formas cutâneas limitadas, com prevalência de 5
a 50% após longo tempo de evolução - a presença de
anticentrômero aumenta o risco para essa complicação.
→ Ecocardiograma bidimensional com Doppler: realizado como
método de rastreamento, estima a pressão sistólica da artéria
pulmonar. O diagnóstico de HAP é confirmado quando a medida da
pressão arterial pulmonar média é ≥ 25 mmHg no repouso e a
pressão capilar pulmonar em cunha é ≤ 15 mmHg.
● Envolvimento Cardíaco: indica mau prognóstico e pode acometer
pericárdio e miocárdio.
→ Derramepericárdico: é observado em 40% dos pacientes, sendo
geralmente assintomático. 7 a 20% dos pacientes apresentam doença
pericárdica sintomática, caracterizada por pericardite (aguda ou crônica)
ou pela presença de derrame pericárdico. É fator de risco para crise renal
esclerodérmica.
→ Acometimento miocárdico: pode evoluir para insuficiência cardíaca
sistólica ou diastólica geralmente em pacientes com forma cutânea difusa.
O exame histopatológico revela miosite e fibrose.
● Acometimento Renal: a crise renal esclerodérmica (CRE) resulta da
microangiopatia, semelhante ao observado em outros órgãos, e cursa com
elevação significativa dos níveis de renina.
→ São considerados fatores de risco para CRE: extensão do acometimento
cutâneo, presença de crepitação tendínea, positividade do anti-RNA
polimerase III, anemia de início recente e derrame pericárdico.
● Acometimento Musculoesquelético: queixas são comuns e incluem
fadiga, mialgia e artralgia.
→ Alguns desenvolvem artropatia inflamatória crônica e outros,
sobreposição com miopatia inflamatória.
→ Garra esclerodérmica.
Perfil de Autoanticorpos:
● Presença de anticorpos antinucleares (ANA ou FAN) é esperada na maioria
dos pacientes, e sua ausência implica necessidade de diagnóstico
diferencial com doenças que simulam ES - fasciíte eosinofílica, fibrose
sistêmica nefrogênica e escleromixedema.
● O padrão de imunofluorescência do FAN mais comum na ES é o nucleolar.
● Formas cutâneas limitadas → anticentrômero presente em 20 - 40% dos
casos, se relaciona com risco de HAP.
● Antitopoisomerase I (anti-Scl-70) é fator de risco para doença intersticial
pulmonar e ocorre mais frequentemente em formas cutâneas difusas.
● A presença de anti-RNA polimerase III é marcador de doença cutânea
grave e CRE.
Prognóstico:
● A mortalidade é maior quando ocorre o envolvimento renal, pulmonar e
cardíaco, isoladamente ou em conjunto.
● Fatores associados a aumento de mortalidade → elevação da velocidade de
hemossedimentação (VSH), anemia, proteinúria, escores elevados de áreas
avasculares na capilaroscopia periungueal.
Tratamento:
● Depende da extensão do acometimento cutâneo e visceral de cada
paciente, pois não existe um medicamento que seja eficiente para todas as
manifestações da doença.
● Acometimento Cutâneo:
→ Tratamento antifibrótico na fase cutânea inflamatória, observada
principalmente nos 5 primeiros anos da doença, e de forma mais intensa
na ES difusa.
→ Metotrexato em dose de 10 a 25 mg/semana por via oral ou
intramuscular, é a primeira opção terapêutica nos casos de espessamento
cutâneo difuso precoce, em casos sem acometimento visceral significativo.
→ Ciclofosfamida e micofenolato mofetil para casos de acometimento
cutâneo mais intenso ou associado à pneumopatia intersticial.
→ Rituximabe, em terapêutica com uso de depleção de células B.
● Fenômeno de Raynaud:
→ Adequação de hábitos de vida: evitar exposição ao frio e mudanças
abruptas de temperatura, minimizar estresse emocional, parar de fumar.
→ Medicações vasoativas: bloqueadores de canais de cálcio (eficazes em
reduzir a frequência e a intensidade dos ataques), nifedipino (diminui n° e
gravidade das crises de vasoespasmo visceral e de extremidades, porém
causa hipotensão e piora do refluxo gastroesofágico), diltiazem e
anlodipino em pacientes que não podem usar nifedipino.
● Acometimento Pulmonar:
→ Três classes terapêuticas são utilizadas no tratamento da HAP: análogos
da prostacilina, como epoprostenol, iloprosta e treprostinil. No Brasil, o
tratamento se inicia com a monoterapia - bosentana ou ambrisentana.
● Acometimento Renal:
→ Um importante fator de risco para a CRE é o uso de corticosteroide em
doses altas, por esse motivo, não é recomendável a prescrição de
prednisona em dose maior que 15 mg/dia em pacientes com ES difusa nos
primeiros 5 anos de doença.
→ Na CRE, é indispensável o uso precoce dos IECA, objetivando controle
rápido dos níveis de pressão arterial e de função renal. A medicação
comumente utilizada é o captopril (rápido início de ação e meia vida curta),
na dose de até 300 mg/dia, sendo, em alguns casos, utilizado o enalapril, na
dose de 10 a 20 mg/dia.
● Acometimento Musculoesquelético: a queixa de artralgia pode ser
tratada com anti-inflamatórios não hormonais (AINH) por demanda. Já os
casos de artrite periférica podem ser beneficiados com o uso de
prednisona, em dose até 15 mg/dia, mantendo alerta para o
desencadeamento de CRE nos pacientes com ES difusa em atividade.
● Transplante de medula óssea: cursa com melhora do espessamento da
pele e estabilização da função pulmonar. É uma opção terapêutica para
casos mais graves de ES.