CAPÍTULO 5 RESUMO ABBAS

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CAPÍTULO 5
Anticorpos e Antígenos
Anticorpos são proteínas circulantes produzidas em vertebrados em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos, e são os mediadores da imunidade humoral contra todas as classes de microrganismos. 
Os anticorpos e os receptores antigênicos das células T (TCR) são as duas classes de moléculas usadas pelo sistema imune adaptativo para reconhecer especificamente e combater os antígenos. 
CARACTERÍSTICAS DE ANTICORPOS: 
· São sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e existem em duas formas: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B que atuam como receptores antigênicos, e anticorpos secretados que atuam na proteção contra microrganismos.
· O reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos ligados à membrana nas células B naive ativa esses linfócitos e inicia a resposta imune humoral. 
· As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos com a mesma especificidade do receptor antigênico. 
· As formas secretadas dos anticorpos estão presentes no plasma (a porção fluida do sangue), nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos.
· Na fase efetora da imunidade humoral, esses anticorpos secretados neutralizam toxinas microbianas, previnem a entrada e disseminação dos patógenos e desencadeiam vários mecanismos efetores que eliminam os microrganismos.
· Para eliminar o antígeno, o anticorpo interage com outros componentes do SI, como ptns do complemento, fagócitos e mastócitos. 
· As funções efetoras mediadas pelos anticorpos incluem: neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos; ativação do sistema complemento; opsonização dos patógenos para aumento da fagocitose; citotoxicidade celular dependente de anticorpo, pela qual os anticorpos têm como alvo células infectadas para a lise pelas células do sistema imune inato; e ativação de mastócitos mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas.
Soro: Anticorpos que permanecem no fluido residual de um sangue coagulado que foi removido de um indivíduo. Antissoro: Amostra de soro que contenha mols. detectáveis de anticorpos que se ligam a um antígeno em particular. Sorologia: O estudo dos anticorpos e suas reações com antígenos. 
Imunoglobulinas (Ig): são uma família de glicoproteínas estruturalmente relacionadas, produzidas na forma ligada à membrana ou secretada pelos linfócitos B
Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam extraordinária variabilidade nas regiões que se ligam ao antígeno. Essa variabilidade das regiões de ligação ao antígeno explica a capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um enorme número de antígenos estruturalmente diversos. 
Como a unidade estrutural central de cada molécula de anticorpo contém duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, cada molécula de anticorpo possui pelo menos dois sítios de ligação antigênica. A porção de ligação ao antígeno de uma molécula de anticorpo é a região Fab, e a extremidade C terminal que está envolvida nas funções efetoras é a região Fc.
Exs de ptns da superfamília de Ig no SI: IgG, TCR, MHC-1, CD4, CD28 e ICAM-1
Todos os anticorpos têm uma estrutura central simétrica e comum de duas cadeias pesadas idênticas ligadas covalentemente e duas cadeias leves idênticas, cada qual ligada a uma das cadeias pesadas. Cada cadeia consiste em dois ou mais domínios Ig independentemente dobrados de cerca de 110 aminoácidos contendo sequências conservadas e pontes dissulfeto intracadeias. Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas consistem em regiões aminoterminais variáveis (V) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C), onde as regiões C das cadeias pesadas ajudam a mediar algumas das funções protetoras e efetoras dos anticorpos.
A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos está restrita a três trechos curtos na região V da cadeia pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. Esses segmentos de maior diversidade são conhecidos como regiões hipervariáveis, ou Regiões determinantes de complementariedade (CDRs – 1,2 ou 3 – geram um local de ligação ao antígeno). 
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base em diferenças na estrutura de suas regiões C da cadeia pesada. As classes das moléculas de anticorpo são também chamadas de isotipos e são nomeadas IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Temos subclasses de IgA (IgA1 e IgA2) e de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4).
As regiões C da cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo ou subtipo têm essencialmente a mesma sequência de aminoácidos. Essa sequência é diferente nos anticorpos de outros isotipos ou subtipos. As cadeias pesadas são designadas pela letra do alfabeto grego correspondente ao isotipo do anticorpo: a IgA1 contém cadeias pesadas α1; IgA2, α2; IgD, δ; IgE, ɛ; IgG1, γ1; IgG2, γ2; IgG3, γ3; IgG4, γ4; e IgM, µ.
Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam funções efetoras distintas, e as moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que se liguem a diferentes matrizes de antígenos. Cada anticorpo contém pelo menos dois sítios de ligação ao antígeno, cada um formado por um par de domínios VH e VL (efeito dobradiça).
Há duas classes, ou isotipos, de cadeias leves, chamadas κ e λ, que possuem regiões carboxiterminais contantes (C) distintas. Há duas classes, ou isotipos, de cadeias leves, chamadas κ e λ, que possuem regiões carboxiterminais contantes (C) distintas.
Anticorpos secretados e associados à membrana diferem na sequência de aminoácidos da porção carboxiterminal da região C da cadeia pesada. Ex: IgG secretada possui peça caudal em sua terminação, enquanto IgG de membrana possui cauda citoplasmática e região transmembrana hidrofóbica.
As moléculas de IgG e IgE secretadas e todas as Ig de membrana, independentemente do isotipo, são monoméricas no que diz respeito à unidade estrutural básica do anticorpo. Em contraste, as formas secretadas de IgM e IgA formam complexos multiméricos nos quais dois ou mais núcleos de quatro cadeias de unidades estruturais do anticorpo são unidos covalentemente. A IgM é secretada principalmente como pentâmero, mas também como hexâmero do núcleo de quatro cadeias estruturais, enquanto a IgA é frequentemente secretada como um dímero.
Quando uma variante polimórfica encontrada em alguns indivíduos de uma espécie pode ser reconhecida por um anticorpo, as variantes são referidas como alótipos, e o anticorpo que reconhece um determinante alotípico é chamado anticorpo antialotípico. As diferenças entre as regiões V do anticorpo estão concentradas nos CDRs e constituem os idiótipos dos anticorpos. Um anticorpo que reconhece algum aspecto dos CDRs de outro anticorpo é, então, chamado anticorpo anti-idiotípico.
Os anticorpos monoclonais são produzidos a partir de um único clone de células B e reconhecem um único determinante antigênico. Anticorpos monoclonais podem ser gerados em laboratório e são amplamente usados na pesquisa, diagnóstico e terapia.
Uma das limitações dos anticorpos monoclonais para terapia é serem mais facilmente produzidos pela imunização de camundongos, porém pacientes tratados com anticorpos murinos produzirão anticorpos contra a Ig de camundongo, chamados anticorpos humanos anticamundongo (HAMA). Esses anticorpos anti-Ig bloqueiam a função ou aumentam a eliminação do anticorpo monoclonal injetado e também podem causar a doença do soro.
Diferentes isotipos de anticorpo têm meias-vidas muito diferentes na circulação. A IgE tem uma meia-vida bastante curta (2 dias na circulação, menos a IgE ligada à célula associada ao seu receptor de alta afinidade no mastócito). A IgA circulante tem meia-vida de cerca de 3 dias (embora a maior parte da IgA seja produzida em sítios de mucosa e seja secretada diretamente no lúmen do intestino ou da via aérea), e a IgM circulante tem meia-vida de aproximadamente 4 dias. Em contrapartida, as moléculas de IgGcirculantes têm meia-vida de cerca de 21 a 28 dias.
A longa meia-vida da IgG é atribuída à sua capacidade em se ligar ao receptor Fc neonatal (FcRn), o qual também está envolvido no transporte da IgG da circulação materna através da barreira placentária. O FcRn se assemelha estruturalmente às moléculas de MHC de classe I, e na placenta transporta moléculas de IgG do sangue materno, através das células, até a circulação fetal. Esse sequestro intracelular da IgG para longe dos lisossomos previne sua degradação rápida, tendo assim uma meia-vida relativamente longa. A longa meia-vida da IgG tem sido usada para fornecer uma vantagem terapêutica para certas proteínas injetadas, pela produção de proteínas de fusão contendo a parte biologicamente ativa da proteína e a porção Fc da IgG.
CARACTERÍSTICAS DOS ANTÍGENOS:
· É qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo ou receptor de célula T (metabólitos intermediários simples, açúcares, lipídeos, autacoides e hormônios, bem como macromoléculas tais como carboidratos complexos, fosfolipídeos, ácidos nucleicos e proteínas), diferente de células T, as quais reconhecem principalmente peptídeos.
· Nem todos os antígenos reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos secretados são capazes de ativar os linfócitos. Moléculas que estimulam as respostas imunes são chamadas de imunógenos. Macromoléculas são efetivas para estimular os linfócitos B a iniciarem respostas imunes humorais porque a ativação da célula B necessita que múltiplos receptores antigênicos sejam unidos (ligação cruzada). Agentes químicos pequenos, tais como dinitrofenol, podem se ligar aos anticorpos e são, portanto, antígenos, mas não podem ativar as células B por si só (não são imunogênicos). complexo hapteno-carreador, ao contrário do hapteno livre, pode agir como um imunógeno.
· Antígenos macromoleculares contêm múltiplos epítopos, ou determinantes (uma porção da macromolécula que o antígeno se liga), cada um dos quais pode ser reconhecido por um anticorpo. 
· A organização espacial de diferentes epítopos em uma única molécula proteica pode influenciar a ligação dos anticorpos de várias maneiras. 
· Qualquer forma ou superfície disponível em uma molécula que possa ser reconhecida por um anticorpo constitui um determinante antigênico ou epítopo. Os epítopos lineares dos antígenos proteicos consistem em uma sequência de aminoácidos adjacentes, e determinantes conformacionais são formados pela dobra de uma cadeia polipeptídica.
· Os sítios de ligação antigênica de muitos anticorpos são superfícies planares que podem acomodar epítopos conformacionais de macromoléculas, permitindo que os anticorpos se liguem a grandes macromoléculas, e o reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos envolve ligação não covalente e reversível.
· A afinidade da interação entre o sítio de combinação de uma única molécula de anticorpo e um único epítopo é geralmente representada pela Kd calculada a partir de dados de ligação. Antígenos polivalentes contêm múltiplos epítopos idênticos aos quais moléculas de anticorpos idênticos podem se ligar. Os anticorpos podem se ligar simultaneamente a dois, ou no caso da IgM, a até 10 epítopos idênticos, levando ao aumento da avidez da interação anticorpo-antígeno.
· As concentrações relativas dos antígenos e anticorpos polivalentes podem favorecer a formação de imunocomplexos que podem se depositar nos tecidos e causar dano.
CARACTERÍSTICAS RELACIONADAS AO RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO 
· A capacidade dos anticorpos em reconhecer especificamente uma grande variedade de antígenos com afinidades variadas reflete as propriedades das regiões.
· A capacidade dos anticorpos de neutralizar toxinas e microrganismos infecciosos é dependente da firme ligação dos anticorpos, que é alcançada pelas interações de alta afinidade e alta avidez. Um mecanismo para a geração de anticorpos de alta afinidade envolve alterações sutis na estrutura das regiões V dos anticorpos durante as respostas imunes humorais dependentes de célula T aos antígenos proteicos.
· A ligação do anticorpo ao antígeno pode ser altamente específica, distinguindo pequenas diferenças nas estruturas químicas, embora reações cruzadas também possam ocorrer, quando dois ou mais antígenos podem se ligar ao mesmo anticorpo. 
· Mudanças nos isotipos dos anticorpos durante as respostas imunes humorais influenciam como as respostas trabalham para erradicar os antígenos.
· Várias mudanças na estrutura dos anticorpos, feitas por um clone de células B, podem ocorrer no curso de uma resposta imune. As células B inicialmente produzem somente Ig ligada à membrana, mas em células B ativadas e plasmócitos, é secretada uma Ig com a mesma especificidade de ligação ao antígeno do receptor Ig original ligado à membrana. Mudanças no uso dos segmentos gênicos da região C sem alterações nas regiões V são a base da troca de isotipo, a qual leva a mudanças na função efetora sem uma alteração na especificidade. Mutações pontuais nas regiões V de um anticorpo específico para um antígeno levam ao aumento da afinidade para aquele antígeno (maturação de afinidade).