Anticorpos e sistema imune

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Tutoria 2 – O “Y” da Questão
Objetivos:
· Compreender a formação e estruturas das imunoglobulinas;
· Entender as funções e as classes das imunoglobulinas;
· Elucidar o uso das imunoglobulinas para diagnóstico e tratamento;
Anticorpos: proteínas circulantes produzidas em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos;
· São diversos e específicos nas habilidades de reconhecer estruturas moleculares estranhas;
· Constituem os mediadores da imunidade HUMORAL contra todas as classes de microrganismos;
· Moléculas usadas pelo sistema imune adaptativo para se ligar aos antígenos: anticorpos, moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC), receptores de antígeno da célula T;
· Os anticorpos mostram grande habilidade em discriminar entre diferentes antígenos e ligam-se a antígenos em maior força;
· Há as imunoglobulinas ligadas à membrana na superfície dos linfócitos B que funcionam como receptores de antígenos; 
· Há os anticorpos secretados que neutralizam as toxinas, previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos;
· O reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas células B imaturas ativa esses linfócitos a iniciarem uma resposta imune humoral;
· As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos de mesma especificidade do receptor do antígeno;
· Os anticorpos secretados estão presentes no plasma, nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos;
· Na fase efetora da imunidade humoral os anticorpos secretados se ligam aos antígenos e disparam vários mecanismos efetores que eliminam os antígenos;
· As funções efetoras mediadas por anticorpos incluem: neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos; ativação do sistema complemento; opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada; citotoxicidade mediada por célula e dependente de anticorpo; ativação do mastócito mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas;
· O estudo dos anticorpos e suas reações com antígenos é chamado de sorologia;
· Um adulto produz cerca de 2 a 3g de anticorpos/dia e quase 2/3 correspondem ao IgA;
Estrutura do anticorpo: imunoglobulina faz referência as globulinas que conferem imunidade;
· Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam marcante VARIABILIDADE nas regiões onde os antígenos se ligam;
· A variabilidade das regiões de ligação do antígeno é responsável pela capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um grande número de antígenos estruturalmente diversos;
· Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta por duas cadeias LEVES idênticas e duas cadeias PESADAS idênticas;
· As cadeias se dobram independentemente em um motivo globular chamado de domínio Ig;
· As cadeias leve e pesada consistem e regiões variáveis aminoterminais (V) que participam no reconhecimento do antígeno;
· Apresentam regiões carboxiterminais constantes (C) e essas regiões nas cadeias pesadas medeiam as funções efetoras;
· A região V de uma cadeia pesada (VH) e a região V de uma cadeia leve (VL) formam o local de ligação do antígeno; 
· São chamadas de regiões variáveis por causa de suas sequências de aminoácido variando entre os anticorpos produzidos; 
· Cada molécula de anticorpo tem pelo menos DOIS LOCAIS de ligação do antígeno;
· Cadeias leves e pesadas estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto;
· Região Fab: responsável pela ligação do antígeno;
· Região Fc: responsável pela ação efetora do anticorpo;
· As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na estrutura das regiões C da cadeia PESADA;
· As classes de moléculas de anticorpo também são chamadas de ISOTIPOS e são: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM;
· As regiões C da cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo tem essencialmente a mesma sequência de aminoácidos;
· Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funções efetoras;
· A maioria das funções efetoras de anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada aos receptores Fc nas diferentes células, como fagócitos, células NK, mastócitos e proteínas plasmáticas;
· Os isotipos diferem em sua região C e, assim, onde eles se ligam e quais funções efetoras realizarão;
· As moléculas de anticorpos são flexíveis permitindo que elas se ligam a diferentes antígenos;
· Muitos anticorpos orientam os locais de ligação, de tal forma que duas moléculas de antígeno podem ser ligadas uma única vez;
· Os anticorpos de distintas espécies diferem uns dos outros nas regiões C e em partes da malha das regiões V;
· Quando moléculas de Ig de uma espécie são introduzidas em outra, o recebedor enxerga-as como estranhas, monta uma resposta imune e produz anticorpos contra as regiões C da Ig introduzida;
Síntese, montagem e expressão das moléculas de Ig:
· As cadeias pesadas e leves da Ig são sintetizadas em ribossomos ligados ao retículo endoplasmático rugoso;
· A dobra apropriada das cadeias pesadas da Ig e sua montagem com as cadeias leves são reguladas pelas CHAPERONAS; 
· Após passar pelo complexo de Golgi, em que carboidratos são modificados, elas são encaminhadas para a membrana plasmática em vesículas;
· Anticorpos da forma membrana são ancoradas na membrana plasmática e a forma secretada é transportada para fora da célula;
· Quando linfócitos B maduros são ativados pelos antígenos e outros estímulos, as células se diferenciam em células secretoras de anticorpo (plasmócitos);
Meia-vida dos anticorpos: tempo médio antes que o número de moléculas de anticorpo seja reduzido à metade;
· A longa meia vida da IgG (21 a 28 dias) é atribuída à sua habilidade em se ligar ao receptor Fc neonatal (FcRn), que se envolve também no transporte da IgG da circulação materna através da membrana placentária;
· Em adultos o FcRn é encontrado na superfície das células endoteliais, macrófagos e outros tipos celulares;
· O FcRn se liga à IgG micropinocitada na membrana dos endossomos, fazendo um “sequestro intracelular” afastando o IgG dos lisossomos, reciclando-os para a superfície celular, retornando o IgG à circulação;
Ligação de Anticorpos-Antígeno:
· Anticorpos podem reconhecer metabólitos intermediários, açúcares, lipídios, ácidos nucleicos e proteínas, enquanto os receptores de células T reconhecem, principalmente, peptídios;
· Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, somente alguns deles são capazes de ativar os linfócitos, sendo as moléculas que estimulam as respostas imunes são chamadas de IMUNÓGENOS; 
· Macromoléculas são efetivas para estimular os linfócitos B a iniciarem as respostas imunes humorais, pois a ativação da célula B necessita que múltiplos receptores de antígenos sejam mantidos juntos (ligação cruzada);
· A organização espacial de diferentes epítopos em uma única molécula de proteína pode influenciar a ligação dos anticorpos de várias maneiras, já que um anticorpo pode modular alostericamente a ligação de outro anticorpo no mesmo antígeno;
· O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve ligação não covalente e reversível;
Todas as características do reconhecimento do antígeno refletem as propriedades das regiões V do anticorpo;
Especificidade: o alto grau de especificidade é necessário para que os anticorpos gerados em resposta aos antígenos de um microrganismo normalmente não reajam com as próprias moléculas estruturalmente similares; 
Diversidade: um indivíduo é capaz de produzir um grande número de anticorpos estruturalmente distintos, sendo essa diversidade gerada pela recombinação randômica de um quadro limitado de sequências de DNA herdadas para formar genes funcionais que codificam as regiões V das cadeias pesadas e leves;
Maturação de afinidade: a geração de anticorpos de alta afinidade envolve sutis mudanças na estrutura das regiões V dos anticorpos durante as respostas imunes humorais dependentes de células T aos antígenos proteicos, ocorrendo essasalterações de mutação somática em linfócitos B estimulados pelo antígeno e que gera novas estruturas no domínio V, algumas das quais se ligam ao antígeno com maior afinidade do que o fazem os domínios originais;
A IgG recobre os microrganismos e os torna alvo para fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos, porque a molécula de IgG complexada com o antígeno é capaz de se ligar aos receptores FcRs expressos nos neutrófilos e macrófagos;
IgE se liga aos mastócitos e dispara sua desgranulação porque os mastócitos expressam FcRs específicos para IgE;
As funções efetoras dos anticorpos são iniciadas somente pelas moléculas de Ig que se ligam aos antígenos e não pelas Ig livres;
Mudanças de isotipos dos anticorpos durante as respostas imunes humorais influenciam como as respostas trabalham para erradicar o antígeno. Quando as células B são ativadas pelos antígenos estranhos, podem passar pelo processo de troca de isotipo, em que diferentes progênies célula B original podem produzir isotipos que são mais capazes de eliminar o antígeno.
Anticorpos Monoclonais: são anticorpos de uma única especificidade e possuem inúmeras aplicações práticas na pesquisa e diagnóstico médicos e na terapia; 
· Imunodiagnóstico: o diagnóstico de muitas doenças infecciosas e sistêmicas se baseia na detecção de antígenos ou anticorpos particulares no sangue, urina ou tecidos;
· Identificação tumoral: anticorpos mononucleares marcados e específicos para várias proteínas celulares são usados para determinar a fonte tecidual de tumores por meio da coloração de seções tumorais histológicas;
· Terapias: anticorpos contra a citocina fator de necrose tumoral (TNF) usada para o tratamento de artrite reumatoide e outras doenças inflamatórias, anticorpos contra CD20 para o tratamento de leucemias de célula B e para a depleção de células B em certos distúrbios autoimunes, usado no pós-transplante, ligando os anticorpos a moléculas ativadoras de linfócitos T, inibindo a ativação destas células e evitando uma resposta citotóxica em relação ao órgão transplantado;
· Pode ser usado para a análise funcional da superfície celular (moléculas e receptores) e moléculas secretadas;
Referências Bibliográficas:
Abul Abbas, Andrew Lichtman e Shiv Pillai – Imunologia Celular e Molecular – 8ª edição – 2015 – Elsevier – Capítulo 5;
João Tomás Albuquerque – Anticorpos Monoclonais – Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Fernando Pessoa (Porto) – 2014;
Yuri Vasconcelos – Anticorpos de Valor – Revista de Pesquisa da Fapesp – 2014;