Epidemiologia II - Clube de Revista

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Amanda da Silva Barreiros
Clube de Revista II
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA SOCIAL
EPIDEMIOLOGIA II
O ARTIGO
“Eficácia e segurança do creme tópico de clascoterona, 1%, para tratamento em pacientes com acne facial”
Ano de publicação: 2020
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO
04
DISCUSSÃO
02
MÉTODOS
05
CONCLUSÕES
01
06
ROTEIRO
03
RESULTADOS
INTRODUÇÃO
01
INTRODUÇÃO
Acne é a oitava doença mais prevalente no mundo 
O aparecimento da acne muitas vezes coincide com alterações hormonais da puberdade
Afeta principalmente adolescentes e adultos jovens, mas pode persistir ou se desenvolver durante a vida adulta
Novas inovações terapêuticas têm sido escassas
Isotretinoína, 1982
A acne é uma das doenças com maior prevalência no mundo e afeta mais de 640 milhões de pessoas em todo o mundo. 
Está muito relacionado com alterações hormonais, então acaba surgindo principalmente na puberdade, 
Ela afeta em torno de 85% dos adolescentes e adultos jovens de 12 a 25 anos. 
Pode continuar até a vida adulta (tratamento tardio) ou se desenvolver durante a vida adulta (SOP, alimentação, sedentarismo, pele oleosa, anticoncepcional, genética etc) 
Nos últimos anos têm sido escassas novas inovações terapêuticas para o tratamento da acne, sem nenhum novo mecanismo de ação introduzido e aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) (Administração de Alimentos e Medicamentos) dos EUA desde a isotretinoína em 1982. 
INTRODUÇÃO
excesso de produção de sebo
hiperqueratinização epitelial
colonização por Cutibacterium acnes 
inflamação
Acne
A acne é uma condição multifatorial caracterizada pelo excesso de produção de sebo, hiperqueratinização epitelial, colonização por Cutibacterium acnes na unidade pilossebácea e inflamação. 
INTRODUÇÃO
Tratamentos atuais
peróxido de benzoíla 
retinóides tópicos 
antibióticos tópicos ou orais
Isotretínoína
mulheres
Anticoncepcional Oral Combinado (COC)
 e espironolactona
Efeitos adversos e teratogenicidade
Resistência bacteriana
Os atuais tratamentos de primeira linha direcionados a 1 ou 2 aspectos da fisiopatologia da acne incluem peróxido de benzoíla, retinóides tópicos e antibióticos tópicos ou orais. 
A resistência aos antibióticos na acne é uma preocupação.
A isotretinoína oral, que pode ser usada para casos mais graves, afeta múltiplas vias acnegênicas. Embora eficaz para o tratamento da acne, está associado a efeitos adversos e deve ser usado com cautela em mulheres em idade fértil devido à teratogenicidade conhecida. 
Mulheres com acne podem ser tratadas com anticoncepcional oral combinado (COC) ou espironolactona, ambos os quais afetam os andrógenos. 
INTRODUÇÃO
Receptores androgênicos (pele) - glândulas sebáceas, sebócitos e células da papila dérmica
Andrógenos circulantes - testosterona e diidrosterona
Estimulam a produção de sebo
Inibição androgénica - COCs e espironolactona (inibidor de aldosterona e bloqueador de receptores androgênicos 
Os receptores androgênicos (ARs) são expressos em toda a pele e são encontrados nas glândulas sebáceas, sebócitos e células da papila dérmica. 
Andrógenos circulantes e sintetizados localmente (pele) como testosterona e diidrotestosterona (DHT) ligam-se ao AR e estimulam a produção de sebo em homens e mulheres. 
A inibição androgênica é uma estratégia eficaz para o tratamento da acne em mulheres. Certos COCs (por exemplo, norgestimato, noretindrona) são aprovados pelo FDA para tratar acne em mulheres 
essas drogas suprimem a produção de andrógenos, reduzindo assim os andrógenos circulantes. 
 A espironolactona é um inibidor de aldosterona e bloqueador de RA que é usado off label para tratar a acne em mulheres.
Tanto os COCs quanto a espironolactona estão associados a efeitos adversos sistêmicos, são contraindicados na gravidez e não são adequados para uso em homens com acne. 
Outros inibidores de RA e/ou antiandrogênios não foram aprovados para o tratamento da acne em homens.
INTRODUÇÃO
Inibidor tópico
Inibidor tópico de receptores androgênicos
Transcrição reduzida
Inibe a produção de sebo e a ativação de vias inflamatórias
Rapidamente metabolizada
Atividade sistêmica limitada
Creme tópico de clascoterona a 1% (cortexolona 17α-propionato) 
Creme tópico de clascoterona a 1% (cortexolona 17α-propionato), uma nova entidade química, é um novo inibidor tópico de receptores androgênicos sob investigação como uma terapia de primeira classe para o tratamento da acne em homens e mulheres. 
Estudos in vitro sugerem que a clascoterona compete com andrógenos, especificamente DHT, pela ligação ao receptor androgênico, inibindo assim a sinalização a jusante das vias acnegênicas. 
A transcrição reduzida de genes responsivos a andrógenos inibe a produção de sebo e a ativação de vias inflamatórias, incluindo aquelas envolvidas na síntese de citocinas pró-inflamatórias. 
Desta forma, a clascoterona tem como alvo mais de 1 via acnegênica. A clascoterona tem como alvo os receptores androgênicos no local de aplicação e é rapidamente metabolizada para uma forma inativa, limitando assim a atividade sistêmica. 
INTRODUÇÃO
Fig. 1: Mecanismo de ação da Clascoterona
INTRODUÇÃO
Estudos de fase II
Segurança e tolerabilidade, em adolescentes e adultos com acne vulgar (creme de clascoterona1%, 2x dia)
Estudo de fase I
Revelou que a clascoterona, 1%, é bem tolerada e clinicamente mais eficaz do que o veículo 
Fase III
Avaliação da eficácia e segurança do creme tópico clascoterona, 1%, vs creme veículo em pacientes com acne vulgar facial
Um estudo inicial de prova de conceito revelou que o creme tópico de clascoterona, 1%, é bem tolerado e clinicamente mais eficaz do que o veículo e a tretinoína, 0,05%. 
Os estudos de fase 2 demonstraram a segurança e tolerabilidade do creme de clascoterona, 1%, em adolescentes e adultos com acne vulgar e creme de clascoterona estabelecido, 1%, usado duas vezes ao dia como o melhor regime para o desenvolvimento da fase 3. 
Aqui, descrevemos 2 estudos idênticos de fase 3 avaliando a eficácia e segurança do creme tópico de clascoterona, 1%, vs creme veículo aplicado duas vezes ao dia por 12 semanas em pacientes com acne vulgar facial.
MÉTODOS
02
MÉTODOS - PROJETO DE TESTE
Ensaios foram estudos de comparação de fase 3 idênticos, multicêntricos, randomizados, duplos-cegos, controlados por veículo
Diretrizes da indústria da Food and Drug Administration (FDA)
CB-03-01/25: 45 locais nos Estados Unidos, 7 locais na ucrânia e 3 locais na República da Geórgia
CB-03-01/26: 10 locais nos EUA, 8 na Bulgária, 9 na Romênia, 12 na Polônia, 3 na sérvia e 6 na República da Geórgia
Os dois estudos foram comparação de fase 3 idênticos, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por veículo e de grupos paralelos da eficácia e segurança do creme tópico de clascoterona, 1 %. 
Esses estudos foram elaborados de acordo com as diretrizes da indústria da FDA para estabelecer a eficácia de medicamentos destinados ao tratamento da acne vulgar. 
O estudo CB-03-01/25 foi realizado em 45 locais nos Estados Unidos (n = 502), 7 locais na Ucrânia (n = 132) e 3 locais na República da Geórgia (n = 74). O estudo CB-03-01/26 foi realizado em 10 locais nos Estados Unidos (n = 93), 8 locais na Bulgária (n = 90), 9 locais na Romênia (n = 186), 12 locais na Polônia (n = 222), 3 sites na Sérvia (n = 39) e 6 sites na República da Geórgia (n = 102).
A aprovação do estudo foi obtida dos comitês de ética relevantes, conselhos de revisão institucional e autoridades centrais nacionais para todos os locais de estudo. Os estudos foram conduzidos de acordo com a Declaração de Helsinque. Os formulários de consentimento informado/assentimento voluntário foram assinados por todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis. Os protocolos foram aprovados pelo FDA.
MÉTODOS - PACIENTES
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Sexo masculino e feminino não grávidas com 9 anos ou mais
Acne vulgar facial moderada e grave (grau 3 ou 4 na escala de Avaliação Global do Investigador [IGA]) 
Pelo menos 30 a um máximo de 75 lesões inflamatórias e pelo menos 30 a um máximo de 100 lesões não inflamatórias
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Mais de 2 nódulos faciais
Uso de preparações tópicas antiacne no rosto e uso de medicamentos antiacne sistêmicos
Participação em um ensaio clínico anterior de clascoterona
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Critérios de inclusão: Pacientes do sexo masculino e do sexo feminino não grávidas com 9 anos ou mais com acne vulgar facial moderada a grave (grau 3 ou 4 na escala de Avaliação Global do Investigador [IGA]) foram elegíveis para inscrição. Os pacientes tinham pelo menos 30 a um máximo de 75 lesões inflamatórias e pelo menos 30 a um máximo de 100 lesões não inflamatórias.
Os pacientes devem estar em um programa consistente de cuidados com a pele por pelo menos 1 mês antes da inscrição e concordaram em continuar este regime durante todo o estudo.
critérios de exclusão: mais de 2 nódulos faciais, uso de preparações tópicas antiacne no rosto (incluindo produtos de limpeza ou tratamentos para acne de venda livre, retinóides e tratamentos com luz) e uso de medicamentos antiacne sistêmicos (incluindo corticosteróides, antibióticos, espironolactona e terapia com retinóides). Um critério de exclusão de participação em um ensaio clínico anterior de clascoterona foi adicionado ao estudo CB-03-01/25 devido à supervisão no protocolo inicial. Não ocorreram outras mudanças na condução dos estudos. 
MÉTODOS - PACIENTES
Conjunto de segurança: pacientes que receberam pelo menos 1 aplicação do artigo de teste. 
Conjunto de intenção de tratar (ITT): incluiu todos os pacientes randomizados. 
O conjunto por protocolo (PP): subconjunto da população ITT e pacientes que completaram o estudo sem desvios de protocolo significativos. 
O conjunto de segurança incluiu todos os pacientes que receberam pelo menos 1 aplicação do artigo de teste. 
O conjunto de intenção de tratar (ITT) incluiu todos os pacientes randomizados. O conjunto por protocolo (PP) foi um subconjunto da população ITT e incluiu pacientes que completaram o estudo sem desvios de protocolo significativos. 
A análise de segurança foi realizada no conjunto de segurança. 
A análise de eficácia foi realizada nos conjuntos ITT e PP, com o conjunto ITT considerado como o conjunto primário para análise estatística
MÉTODOS - INTERVENÇÕES
Visita de triagem, visitas de acompanhamento e visita final
Randomização: software Datatrak One 
A equipe clínica, pacientes, investigador, monitores e funcionários dos locais de estudo não sabiam a alocação do tratamento
O creme veículo foi idêntico ao creme de clascoterona, 1%, e os cremes foram acondicionados em tubos cegos idênticos
O plano de estudo consistiu em uma visita de triagem/linha de base (visita 1), acompanhamento após 4 e 8 semanas de tratamento (visitas 2 e 3) e uma visita final (visita 4) no final do período de tratamento de 12 semanas . 
Os pacientes foram instruídos a aplicar aproximadamente 1 g de creme de clascoterona a 1% em toda a face duas vezes ao dia por 12 semanas.
Os pacientes elegíveis foram randomizados usando o software Datatrak One para receber creme de clascoterona, 1%, ou creme veículo na proporção de 1:1. 
A sequênciade randomização foi preparada pelo Datatrak usando um desenho de bloco permutado com um tamanho de bloco de 4. 
A equipe clínica, pacientes, investigador, monitores e funcionários dos locais de estudo não sabiam a alocação do tratamento. O creme veículo foi idêntico ao creme de clascoterona, 1%, em termos de cor, consistência e cheiro, e os cremes foram acondicionados em tubos cegos idênticos.
MÉTODOS - INTERVENÇÕES
Visita 1
Triagem/linha de base
Visita 2
Acompanhamento após 4 semanas de tratamento
Visita 3
Acompanhamento após 8 semanas de tratamento
Visita 4
Vitisa final após 12 semanas de tratamento
O plano de estudo consistiu em uma visita de triagem/linha de base (visita 1), acompanhamento após 4 e 8 semanas de tratamento (visitas 2 e 3) e uma visita final (visita 4) no final do período de tratamento de 12 semanas . 
MÉTODOS - AVALIAÇÕES
Fig. 2: Avaliação Global do Investigador (IGA)
Avaliação Global do Investigador (IGA)
Em todas as visitas do estudo, o IGA foi realizado usando uma escala de 5 pontos. 
0 - Claro: Ausência de doença ativa sem lesões inflamatórias ou não inflamatórias. 
1 - Quase claro: Raras lesões não inflamatórias com não mais de uma pequena lesão inflamatória. 
2 - Suave: Algumas lesões não inflamatórias com poucas lesões inflamatórias (apenas pápulas/pústulas; sem lesões nodulares/císticas). 
3 - Moderado: Até muitas lesões não inflamatórias e podem ter algumas lesões inflamatórias, mas não mais do que uma lesão nodular/cística. 
4 - Forte: Até muitas lesões não inflamatórias e inflamatórias, mas não mais do que algumas lesões nodulares/císticas
MÉTODOS - AVALIAÇÕES
Contagem manual de lesões não inflamatórias, lesões inflamatórias e nódulos, e fotografias.
Efeitos adversos e sistêmicos (EAs)
Reações cutâneas locais (LSRs) 
Escala de 5 pontos (0, nenhum; 1, traço; 2, leve; 3, moderado; 4, grave)
Foi realizada contagem manual de lesões não inflamatórias, lesões inflamatórias e nódulos. Foram tiradas cinco fotografias digitais coloridas do rosto de cada paciente (com o paciente olhando para frente, para cima, para baixo, para a esquerda e para a direita).
Eventos adversos locais e sistêmicos (EAs) e reações cutâneas locais (LSRs) (ou seja, telangiectasia, atrofia da pele, estrias rubras, eritema, edema, descamação/ressecamento, ardência/queimação, prurido) foram avaliados em cada visita do estudo.
Os investigadores avaliaram LSRs usando uma escala de 5 pontos (0, nenhum; 1, traço; 2, leve; 3, moderado; 4, grave). 
MÉTODOS - AVALIAÇÕES
Classificaram a gravidade da queimação e prurido em uma escala de 4 pontos.
 Eletrocardiogramas (ECGs) feitos nas visitas 1 e 4 
A não conformidade foi definida como um valor inferior a 80%
Quantidade de produto utilizada foi calculada, assim como a quantidade média diária do produto aplicada para cada paciente
Os pacientes classificaram a gravidade da picada ou queimação e prurido em uma escala de 4 pontos (0, nenhum; 1, leve; 2, moderado; 3, grave) em cada visita do estudo. 
Eletrocardiogramas (ECGs) feitos nas visitas 1 e 4 foram avaliados por um revisor central (ou seja, cardiologista).
A adesão ao tratamento foi avaliada em cada visita e global de acordo com a fórmula: 100 × (número de aplicações reais/número de aplicações agendadas). 
A não conformidade foi definida como um valor de conformidade inferior a 80%.
A quantidade de produto utilizada (gramas aplicados) foi calculada a partir dos pesos dos tubos devolvidos. A quantidade média diária do produto aplicado (quantidade total do produto utilizado/número de dias de tratamento) foi calculada para cada paciente.
MÉTODOS - MEDIDAS DE SAÍDA
Desfechos primário: 
Proporção de pacientes que alcançaram sucesso do tratamento na semana 12, alteração absoluta da linha de base na contagem de lesões não inflamatórias (NILC) e contagem de lesões inflamatórias (ILC) na semana 12
Sucesso de tratamento: redução de 2 pontos na pontuação IGA da base e uma pontuação de Claro (0) ou quase claro (1)
Desfechos primários foram avaliados em ordem hierárquica:
proporção de pacientes que alcançaram o sucesso do tratamento na semana 12, 
alteração absoluta da linha de base na contagem de lesões não inflamatórias (NILC) e contagem de lesões inflamatórias (ILC) na semana 12. 
O sucesso do tratamento foi definido como na pelo menos uma redução de 2 pontos na pontuação IGA da linha de base e uma pontuação de claro (0) ou quase claro (1).
MÉTODOS - MEDIDAS DE SAÍDA
Desfecho secundário: 
Alteração percentual da linha de base na contagem total de lesões, contagem de lesões não inflamatórias, contagem de lesões inflamatórias na semana dose e alteração absoluta da base na TLC na semana 12
Desfecho de segurança: EAs locais e sistêmicos, LSRs, alterações nos ECGs na semana 12 e resultados dos testes de gravidez na urina.
Os pontos finais de eficácia secundários para ambos os estudos incluíram:
 alteração percentual da linha de base na contagem total de lesões (TLC), NILC, ILC na semana 12 e alteração absoluta da linha de base na TLC na semana 12. EAs locais e sistêmicos, LSRs, alterações nos ECGs na semana 12 e resultados dos testes de gravidez na urina.
Os pontos finais de segurança para ambos os estudos incluíram EAs locais e sistêmicos, LSRs, alterações nos ECGs na semana 12 e resultados dos testes de gravidez na urina.
MÉTODOS - ANÁLISE ESTATÍSTICA
Suposições do estudo de fase 2 - 350 pacientes (Poder = 90%)
Realizada no SAS, versão 9.3
Modelo de regressão logística para comparar os pacientes que alcançaram o sucesso de tratamento na semana 12
Odds ratio ajustadocom ICs de 95% associados foram analisados
Análises de sensibilidade
Com base em suposições estimadas a partir do estudo de aumento de dose de fase 2, foram necessários pelo menos 350 pacientes em cada braço de tratamento em cada estudo para fornecer poder suficiente (90%) com os pontos finais primários selecionados. Nenhuma análise provisória foi planejada ou realizada. 
Toda a análise estatística foi realizada no SAS, versão 9.3 (SAS Institute).
Um modelo de regressão logística com centro de tratamento e análise como efeitos fixos foi usado para comparar a proporção de pacientes que alcançaram o sucesso do tratamento na semana 12.
 O odds ratio ajustado com ICs de 95% associados foram analisados. 
MÉTODOS - ANÁLISE ESTATÍSTICA
Modelo de covariância
Média dos mínimos quadrados ajustados com ICs de 95% 
Análises de sensibilidade
A análise dos pontos finais de eficácia primários e secundários restantes foi realizada usando um modelo de análise de covariância, com tratamento e centro de análise como efeitos fixos e valor de linha de base como covariável. 
Foram analisadas as médias dos mínimos quadrados ajustados com ICs de 95% associados de diferença da análise do modelo de covariância.
 Análises de sensibilidade foram realizadas para investigar a robustez dos resultados obtidos no conjunto ITT para os desfechos primários de eficácia. 
Todos os EAs foram codificados usando o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias, versão 18.1.
O método de imputação múltipla sob a suposição ausente ao acaso foi usado para imputar valores ausentes para os desfechos primários e a mudança absoluta na contagem total de lesões nas análises ITT. Análises de sensibilidade foram realizadas para investigar a robustez dos resultados obtidos no conjunto ITT para os desfechos primários (mudança da linha de base em NILC e ILC e IGA).
RESULTADOS
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RESULTADOS - PACIENTES
CB-03-01/26: 16/11/2015 a 21/02/2018 
CB-03-01/25: 21/01/2016 a 11/04/2018
708
355
353
732
369
363
Creme clascoterona a 1%
Creme clascoterona a 1%
Creme veículo
Creme veículo
No estudo CB-03-01/25, o primeiro paciente foi inscrito em 21 de janeiro de 2016 e o ​​último paciente concluiu o estudo em 11 de abril de 2018. 
No estudo CB-03-01/26, o primeiro paciente foi inscrito em 16 de novembro de 2015, e o último paciente completou o estudo em 21 de fevereiro de 2018.
No estudo CB-03-01/25, 708 pacientes foram randomizados; 353 foram designados para tratamento com creme de clascoterona, 1%, e 355 para creme veículo. 
No estudo CB-03-01/26, 732 pacientes foram randomizados; 369 receberam creme de clascoterona, 1% e 363 receberam creme veículo.
Fig. 3: inscrição e os resultados para os participantes
 A Figura 2 mostra a inscrição e os resultados para os participantes. Todos os pacientes inscritos receberam pelo menos 1 aplicação do produto e foram incluídos nos conjuntos ITT e de segurança.
Fig. 4: características demográficas e clínicas basais dos pacientes
As características demográficas e clínicas basais dos pacientes são apresentadas na Tabela 1 . As características foram equilibradas entre os braços de tratamento em ambos os estudos.
RESULTADOS - EXPOSIÇÃO
A maioria dos pacientes foram aderentes ao tratamento
CB-03-01/25: 316 de 353 pacientes que receberam clascoterona, e 310 de 355 que receberam creme de veículo estavam em conformidade com o tratamento
CB-03-01/26: tratamento concluído em 340 de 369 pacientes e 313 de 363
A maioria dos pacientes em ambos os estudos foram aderentes ao tratamento (≥80% da aplicação de creme esperada em cada visita do estudo). 
No CB-03-01/25, a quantidade média (DP) diária de produto utilizada na população ITT/segurança foi de 1,96 (0,60) g de creme de clascoterona, 1%, e 1,96 (0,58) g de veículo; 316 de 353 (89,5%) pacientes que receberam creme de clascoterona, 1%, e 310 de 355 (87,3%) pacientes que receberam veículo estavam em conformidade com o tratamento.
Para CB-03-01/26, a quantidade diária média (DP) de produto utilizada foi de 1,97 (0,51) g para creme de clascoterona, 1%, e 1,98 (0,51) g para veículo, com tratamento concluído em 340 de 369 (92,1 %) pacientes e 313 de 363 (86,2%) pacientes, respectivamente.
RESULTADOS - EFICÁCIA
Ambos ensaios atingiram os desfechos primários
Os pacientes que receberam creme de clascoterona a 1% obtiveram sucesso de tratamento na semana 12
Pontos de eficácia secundários também foram atingidos
Alteração absoluta consideravelmente maior da linha de base
A significância estatística para todos os 3 desfechos primários de eficácia foi mantida em ambos os ensaios
Ambos os ensaios atingiram os desfechos primários de eficácia. 
Consideravelmente mais pacientes que receberam creme de clascoterona, 1%, vs veículo obtiveram sucesso no tratamento na semana 12 (CB-03-01/25, 18,4% vs 9,0%; e CB-03-01/26, 20,3% vs 6,5%, respectivamente) . 
A alteração absoluta da linha de base em NILC e ILC na semana 12 também foi substancialmente maior com o uso de creme de clascoterona, 1% vs veículo 
Os pontos finais de eficácia secundários também foram atingidos, com alteração absoluta consideravelmente maior da linha de base até a semana 12 em TLC e alteração percentual da linha de base até a semana 12 em NILC, ILC e TLC
As análises de sensibilidade planejadas foram realizadas para investigar a robustez dos resultados obtidos da população ITT para os 3 desfechos primários de eficácia. 
A população PP incluiu pacientes que completaram os estudos sem grandes desvios de protocolo (270 pacientes designados para creme de clascoterona, 1%, e 260 paraveículo em CB-03-01/25, e 286 pacientes designados para creme de clascoterona, 1% e 268 ao veículo em CB-03-01/26). 
A significância estatística para todos os 3 desfechos primários de eficácia foi mantida em ambos os ensaios quando testados na população PP, e todas as outras análises de sensibilidade também confirmaram os resultados obtidos na população ITT.
Fig. 5: Eficácia e segurança do creme tópico de clascoterona, 1%
RESULTADOS - SEGURANÇA
Clascoterona foi bem tolerada
Perfil de segurança semelhante ao veículo
EAs mais comuns: nasofaringite, cefaleia e dor orofaríngea 
17 pacientes descontinuaram devido a TEAEs 
5 dos que receberam clascoterona, e 12 dos que receberam veículo
Em ambos estudos, a proporção de indivíduos com cada LSR foi semelhante para ambos os grupos de tratamento
No geral, a clascoterona foi bem tolerada e demonstrou um perfil de segurança semelhante ao do veículo. 
Os EAs emergentes de tratamento (TEAEs) mais comuns nos estudos CB-03-01/25 e CB-03-01/26 foram nasofaringite, cefaleia e dor orofaríngea.
Os TEAEs (n = 4) considerados relacionados ao uso de creme de clascoterona, 1%, no estudo CB-03-01/25 foram dor no local de aplicação, dor orofaríngea, ressecamento no local de aplicação e hipersensibilidade no local de aplicação (todos leves em gravidade). No estudo CB-03-01/26, os TEAEs (n = 9) considerados relacionados ao creme de clascoterona foram ressecamento no local de aplicação, eritema no local de aplicação, hipertricose no local de aplicação, acne, dermatite de contato, alterações na cor do cabelo, irritação ocular, abscesso peritonsilar e dor de cabeça.
A maioria dos TEAEs em ambos os estudos foram de gravidade leve ou moderada. Dois pacientes que receberam creme de veículo em CB-03-01/25 apresentaram TEAEs graves de pneumonia e acne no local de aplicação, e 1 paciente que recebeu creme de veículo em CB-03-01/26 apresentou um TEAE grave de contusão. Não houve TEAEs graves em pacientes tratados com clascoterona.
Um paciente em cada estudo designado para receber creme de veículo apresentou TEAE grave (hematoma grave da coxa direita em CB-03-01/26 e pneumonia grave em CB-03-01/25), nenhum dos quais foi considerado relacionado ao estudo tratamento ou levou à descontinuação do estudo. Nenhuma morte foi relatada em nenhum dos estudos.
Dezessete pacientes descontinuaram devido a TEAEs: 5 recebendo creme de clascoterona, 1% (CB-03-01/25, 3 de 353 [0,8%]; e CB-03-01/26, 2 de 369 [0,5%]), e 12 recebendo creme de veículo (CB-03-01/25, 4 de 353 [1,1%]; e CB-03-01/26, 8 de 369 [2,2%]). Os TEAEs que levaram à descontinuação do uso de clascoterona incluíram hipersensibilidade no local da aplicação, dor orofaríngea, hiperplasia sebácea, dermatite de contato aguda facial e pêlos despigmentados no nariz (n = 1 para cada); todos foram de gravidade leve.
Em ambos os estudos, a proporção de indivíduos com cada LSR foi semelhante para ambos os grupos de tratamento ao longo do estudo. A maioria dos pacientes em cada grupo de tratamento permaneceu livre da maioria dos LSRs em ambos os estudos.
Os LSRs novos ou agravados mais frequentemente observados para CB-03-01/25 e CB-03-01/26 foram eritema (braço de clascoterona: 38 de 335 [11,3%]) e 46 de 352 [13,1%], respectivamente; braço do veículo: 52 de 332 [15,7%] e 49 de 330 [14,8%], respectivamente) e descamação/secura (braço de clascoterona: 41 de 335 [12,2%]) e 31 de 352 [8,8%], respectivamente; braço do veículo: 43 de 332 [13,0%] 25 de 330 [7,6%]), respectivamente), com a maioria sendo de gravidade mínima-leve (braço de clascoterona: 34 de 335 [10,1%] e 39 de 352 [11,1%], respectivamente; braço do veículo: 45 de 332 [13,6%] e 43 de 330 [13,0%], respectivamente). 
Houve 1 caso de eritema grave novo ou agravado no grupo veículo em CB-03-01/25. Descamação/secura mínima-leve ocorreu entre os braços em CB-03-01/25 e CB-03-01/26 (braço de clascoterona: 39 de 335 [11,6%] e 31 de 352 [8,8%], respectivamente; braço do veículo: 43 de 332 [13. 0%] e 25 de 330 [7,6%], respectivamente). Não houve casos graves de descamação/ressecamento; no entanto, houve 2 casos de escamação/secura moderada no braço de clascoterona CB-03-01/25 e 1 no braço de veículo de CB-03-01/26. 
A ocorrência de prurido leve foi semelhante em CB-03-01/25 e CB-03-01/26 (braço de clascoterona: 17 de 335 [5,1%] e 19 de 352 [5,4%], respectivamente; braço de veículo: 20 de 332 [6,0%] e 17 de 330 [5,2%]), respectivamente). Um caso de prurido grave ocorreu em cada braço de clascoterona do estudo e 3 ocorreram nos braços do veículo (1 em CB-03-01/25 e 2 em CB-03-01/26). Prurido moderado também ocorreu em CB-03-01/25 e CB-03-01/26 (braço de clascoterona: 4 de 335 [1,2%] e 10 de 352 [2,8%], respectivamente; braço de veículo: 6 de 332 [1,8 %] e 9 de 330 [2,7%], respectivamente). Telangiectasia nova ou agravada, atrofia da pele, edema, estrias rubras,
Não foram observadas alterações substanciais nos ECGs em nenhum dos grupos de tratamento em nenhum dos estudos. Em cada estudo, 1 paciente atribuída ao veículo engravidou. No CB-03-01/25, uma mulher que recebeu o veículo teve um teste de gravidez positivo na visita 3. Ela foi descontinuada do estudo e perdeu o acompanhamento. No CB-03-01/26, uma mulher recebeu tratamento com veículo por 9 dias, depois descontinuou o tratamento antes da confirmação da gravidez. O recém-nascido nasceu prematuro, mas “bem” com 35 semanas. Nenhum outro detalhe estava disponível.
DISCUSSÃO
02
DISCUSSÃO
Creme de clascoterona a 1% é consideravelmente mais eficaz do que o creme veículo
Não ocorreram preocupações de segurança
Adesão ao tratamento foi de 90%
Resultados de eficácia positivos
Os resultados desses 2 estudos idênticos de fase 3 demonstram que o creme de clascoterona, 1%, aplicado topicamente duas vezes ao dia por 12 semanas, é consideravelmente mais eficaz do que a aplicação de creme de veículo para alcançar o sucesso de IGA e reduzir NILC e ILC em pacientes com acne vulgar facial. 
Nenhuma preocupação de segurança foi observada durante esses estudos, e o creme de clascoterona, 1%, foi bem tolerado.
Juntos, esses 2 estudos envolveram 1.440 pacientes com acne entre 9 e 58 anos. A adesão ao tratamento foi de aproximadamente 90% para pacientes aplicando creme de clascoterona, 1%, o que sugere que o regime de tratamento é fácil de seguir e adequado para a prática clínica geral. 
Os resultados dos estudos mostraram resultados de eficácia positivos para o creme de clascoterona, 1%, em comparação com o veículo, com melhorias estatisticamente significativas em todos os desfechos primários e secundários de eficácia.
Atualmente, não há tratamentoantiandrogênico tópico aprovado para acne. Embora eficazes, as terapias disponíveis visando a via androgênica podem estar associadas a efeitos adversos sistêmicos e não são adequadas para todos os pacientes com acne. 9 , 12 O perfil de segurança do creme de clascoterona, 1%, nos 2 estudos atuais foi semelhante ao do creme veículo, com a maioria dos TEAEs e LSRs sendo de gravidade leve. Não foram observados efeitos adversos sistêmicos, o que é consistente com os resultados de estudos in vivo que mostram que a clascoterona tem apenas atividade antiandrogênica local, não sistêmica. 20 , 25 - 27
DISCUSSÃO
Limitações: 
pequenos tamanhos de amostra para análise de subgrupos;
terapias concomitantes não foram usadas
Estudo de curto prazo (12 semanas)
resultados relatados pelos pacientes não foram incluídos
As limitações desses estudos de fase 3 incluem os pequenos tamanhos de amostra disponíveis para análises de subgrupos, como raça e idade, que limitam as conclusões que podem ser tiradas para subpopulações.
Além disso, terapias concomitantes para acne não foram usadas, limitando assim a compreensão das estratégias terapêuticas combinadas tópicas ideais. 
Enquanto esses estudos avaliaram o tratamento de 12 semanas com creme de clascoterona, 1%, são necessários mais estudos para avaliar a segurança a longo prazo. 
Os resultados relatados pelo paciente não foram incluídos como desfecho secundário, mas podem ser considerados para estudos futuros para entender melhor a influência do tratamento na qualidade de vida.
CONCLUSÃO
02
CONCLUSÃO
Creme de clascoterona, 1%, é um inibidor tópico do receptor androgênico com um novo mecanismo de ação para o tratamento da acne
Os 2 ensaios demonstram segurança e eficácia do creme de clascoterona
Possível agente terapêutico de primeira classe para o tratamento da acne
Alternativa aos antibióticos e/ou tratamento adjuvante às terapias já existentes 
Em conclusão, o creme de clascoterona, 1%, é um inibidor tópico do receptor androgênico com um novo mecanismo de ação para o tratamento da acne. 
Os 2 ensaios de fase 3 avaliados aqui demonstram a segurança e eficácia do creme de clascoterona, 1%, em pacientes com 9 anos ou mais que têm acne vulgar facial. 
O creme de clascoterona, 1%, está sendo considerado como um agente terapêutico de primeira classe para o tratamento da acne, potencialmente fornecendo uma alternativa aos antibióticos e/ou oferecendo um tratamento adjuvante às terapias combinadas da acne existentes, incluindo retinóides.
ROTEIRO
A hipótese
O delineamento do estudo
Classificação do estudo
O desfecho
Os grupos
Vieses
Análise Estatística
Interpretação dos Resultados
Aplicação dos Resultados
Síntese do artigo
ROTEIRO - A HIPÓTESE 
Qual é a hipótese?
O creme tópico de clascoterona, 1%, é uma terapia eficaz e segura para o tratamento da acne em pacientes maiores de 9 anos.
Por que é importante estudar isso?
Acne é uma das doenças de pele mais comuns e é multifatorial. Os tratamentos com novos mecanismos não têm sido bem compreendidos. 
ROTEIRO - DELINEAMENTO
Você faria este estudo de forma diferente?
Sim. Apesar de ser um estudo multicêntrico, a maior parte dos participantes são brancos. Faria o estudo de forma a abranger mais etnias. E também seria interessante separar em subgrupos de acne severa e moderada.
O delineamento do estudo é observacional ou experimental?
Experimental, pois é introduzida uma intervenção.
Sim. Apesar de ser um estudo multicêntrico, a maior parte dos participantes são brancos. Faria o estudo de forma a abranger mais etnias. E também seria interessante separar em subgrupos de acne severa e moderada para entender se é funcional a toda gravidade da doença.
ROTEIRO - CLASSIFICAÇÃO
Classificação do estudo:
Ensaio clínico randomizado
Investigador interfere no desfecho
Pacientes são alocados aleatoriamente entre controle e intervenção
Ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego.
ROTEIRO - O DESFECHO
Quais são os parâmetros de desfecho do estudo?
Desfecho primário:
Contagem total de lesões inflamatórias (ILC), não inflamatórias (NILC), e nódulos.
Desfecho secundário:
Contagem total de lesões, contagem de lesões não inflamatórias, contagem de lesões inflamatórias.
ROTEIRO - O DESFECHO
Quais são os parâmetros de desfecho do estudo?
Desfecho segurança:
Escalas de reações adversas, ECG, testes de gravidez de urina.
ROTEIRO - O DESFECHO
A determinação do desfecho é acurada?
Provavelmente sim. Pois, a Avaliação Global do Investigador (IGA) e a Contagem de lesões de acne são feitas por profissionais treinados. E apesar de se basear no viés do observador, a contagem de lesões é um método objetivo, o qual aumenta a estrutura do instrumento de aferição. 
ROTEIRO - OS GRUPOS
Existe aleatorização ou pareamento de boa qualidade?
Sim. O recrutamento e a aleatorização são bem feitas e seguem critérios bem estabelecidos gerando para o estudo grupos comparáveis. As saídas por RAMs dos estudos foram similares no controle e intervenção, o que não prejudicou a composição.
Sim. 
ROTEIRO - OS GRUPOSROTEIRO - OS GRUPOS
O estudo é bem controlado?
Sim. O duplo cego foi bem feito, utilizou-se placebo com características idênticas ao creme de tratamento, além disso, ambos foram acondicionados em tubos cegos idênticos. Todos envolvidos no estudo também foram cegados. E os grupos intervenção e controle permaneceram comparáveis.
Sim. Os pacientes elegíveis foram randomizados usando o software Datatrak One. A sequência de randomização foi preparada pelo Datatrak usando um desenho de bloco permutado com um tamanho de bloco de 4. A equipe clínica, pacientes, investigador, monitores e funcionários dos locais de estudo não sabiam a alocação do tratamento. O creme veículo foi idêntico ao creme de clascoterona, 1%, em termos de cor, consistência e cheiro, e os cremes foram acondicionados em tubos cegos idênticos.
ROTEIRO - OS GRUPOS
ROTEIRO - VIESES
O método de seleção pode ter introduzido vieses na determinação dos resultados?
Pouco provável. Há uma boa aleatorização e os critérios de seleção são claros e rígidos. 
A determinação da doença ou da exposição da doença pode estar enviesada?
Pouca chance, devido à objetividade do IGA, que é determinada pelo observador.
Estudos Multicêntricos Cada centro conduzirá o estudo clínico sob um protocolo comum. A consistência na execução do estudo em cada centro será enfatizada. O estudo deve ser conduzido de forma a ter um mínimo de oito indivíduos ITT inscritos em cada um dos grupos de tratamento em cada centro (ou seja, 16 indivíduos ITT inscritos no total por centro de estudo). Caso haja muito poucos indivíduos em um braço de tratamento para um centro, os dados desse centro serão combinados com os dados de outro centro para atingir o número mínimo desejado de indivíduos por braço de tratamento. A combinação de dados entre centros será realizada combinando dados de dois ou mais centros com base em semelhanças geográficas e climáticas até que o número mínimo de indivíduos por braço de tratamento seja alcançado. A sequência de combinação será baseada no número total de indivíduos matriculados em cada centro (combinando o mais baixo com o segundo mais baixo e assim por diante). A combinação de dados do centro para obter indivíduos suficientes por braço de tratamento resultará em centros combinados. Esses centros combinados, bem como centros individuais com indivíduos suficientes por braço de tratamento, serão chamados de “centros de análise” na análise estatística.
ROTEIRO - VIESES
Variáveis de confundimento podem estar presentes?
Sim. Os indivíduos, de ambos os grupos, podem não ter utilizado a clascoterona, 1%, ou o creme veículo na quantidade adequada. Ou ainda ter utilizado outros produtos que interferiram nos resultados.
ROTEIRO - VIESES
Se há vieses, em que direção eles afetam os resultados? 
H0. Pois, foi feita uma boa aleatorização, com um bom tamanho de amostra, o que gerou grupos comparáveis, que por sua vez tiveram incidência igual em vieses. 
ROTEIRO - ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os métodos estatísticos empregados são adequados?
Modelo de regressão logística.
O tamanho da amostra é adequado?
Sim, Foi determinado que eram necessários 350 pacientes em cada grupo, para o estudo ter um poder de 90%. Ele não atingiu isso, mas obteve uma boa margem. 
Parece ser bem empregado
ROTEIRO - INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
O efeito observado é grande ou pequeno?
Grande. O sucesso de tratamento foi o dobro no primeiro estudo (em relação ao controle), e o quadruplo no segundo.
Existe poder estatístico suficiente para determinar corretamente presença ou ausência de significância?
Sim. Apresenta valores p bem baixos e intervalos de confiância bem regulares e condizentes. 
ROTEIRO - INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
ROTEIRO - INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
Existe validade externa no trabalho?
Existe certa validade externa ao se considerar que os indivíduos que participaram da pesquisa são semelhantes aos que seriam abordados por dermatologistas, e é um estudo multicêntrico. 
De que forma o trabalho influencia a prática clínica?
É um possível tratamento de primeira classe para o acne de grau 3 ou 4, e uma alternativa aos tratamentos já existentes. 
REFERÊNCIAS
Hebert A; Thiboutot D; Gold LS; Cartwright M; Gerloni M, PhD; Fragasso E et al. Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients With Facial Acne. [publicação online]; 2020 [acesso em 2 jun. 2022]. Disponível em https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2765025?resultClick=3
OBRIGADA!
amanda.barreiros@edu.ufes.br
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