Epidemiologia prática

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA SOCIAL
DISCIPLINA DE EPIDEMIOLOGIA II
Izadora Novaes Bohier
CLUBE DE REVISTA 
Vitória, 2020
1. INTRODUÇÃO
Introdução
• A esclerose múltipla inclui mecanismos patológicos inflamatórios e 
neurodegenerativos no SNC
• A esclerose múltipla progressiva é a principal causa de custos associados a 
doenças, tanto para os indivíduos quanto para os sistemas de saúde
• os tratamentos que podem retardar, interromper ou reverter a esclerose 
múltipla progressiva são limitados
Introdução
É um bloqueador do canal iônico 
sensível à ácido. ASIC1 abre em 
resposta à acidose induzida por 
inflamação, causando influxos de 
sódio e cálcio
Amilorida: Fluoxetina:
Tem efeitos neuro protetores 
pleiotrópicos, estimulando a 
glicogenólise e melhorando o 
metabolismo energético 
mitocondrial
Introdução
Licenciado para doenças do 
neurônio motor, reduz a liberação 
de glutamato e antagoniza os 
canais de sódio voltagem-
dependentes
Riluzol:
Introdução
• Foi utilizada a taxa de atrofia cerebral para avaliar o efeito neuro 
protetor da amilorida, fluoxetina e riluzol em pessoas com esclerose 
múltipla progressiva secundária
• O objetivo foi testar de forma eficiente a eficácia do direcionamento da 
pato biologia axonal como uma estratégia para alcançar a neuro 
proteção na esclerose múltipla progressiva
2. MÉTODOS
Métodos
•Ensaio clínico randomizado, controlado por placebo
•Multiarm
•Duplo cego
•13 centros de neurociência do Reino Unido
•Pacientes com idade entre 25-65 anos com diagnóstico de esclerose múltipla 
progressiva secundária
Desenho do estudo e participantes
Métodos
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
• Esclerose múltipla progressiva primária
• Depressão significativa (pontuação do Índice 
de Depressão II de Beck> 19)
• Comorbidade maior, glaucoma ou epilepsia
• Não foram capazes de realizar ressonância
• Teve uma recaída ou foi tratado com 
corticosteroides dentro de 3 meses após a 
triagem
• Uso de imunossupressores, tratamentos 
modificadores da doença, ou drogas 
experimentais nos 6 ou 12 meses anteriores
Desenho do estudo e participantes
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
• EDSS entre 4 e 6,5
• Progressão de deficiência estável nos 2 anos 
anteriores (com um aumento de pelo menos 1 
ponto na pontuação de EDSS ou um aumento 
clinicamente documentado na deficiência)
• Nenhum uso concomitante de terapias 
modificadoras da doença
Métodos
• Os pacientes foram alocados aleatoriamente (1: 1: 1: 1) no início do estudo 
com amilorida, fluoxetina, riluzol ou placebo
• Foi utilizado um serviço centralizado baseado na web fornecido pela 
Unidade de Ensaios Clínicos de Edimburgo (Instituto Usher, Universidade de 
Edimburgo, Edimburgo, Reino Unido) para atribuir intervenções 
aleatoriamente, com minimização por sexo, idade, Pontuação EDSS na 
randomização e local de teste
Randomização e mascaramento
Métodos
•As cápsulas de amilorida, fluoxetina, riluzol e placebo estavam encapsuladas 
e com aparência idêntica
• Pacientes e investigadores, incluindo analistas de ressonância magnética, 
médicos que tratam e neurologistas independentes não sabiam das alocações 
de tratamento e não tinham acesso aos códigos de randomização
• Foi pedido aos pacientes e médicos que completassem um questionário na 
semana 96 para avaliar a validade dos procedimentos de mascaramento
Randomização e mascaramento
Métodos
• Foi administrado tratamentos atribuídos por via oral uma vez ao dia, desde o 
início (semana 0) por 4 semanas
• Então os pacientes receberam doses duas vezes ao dia da semana 4 até a 
semana 96
• As doses foram cloridrato de amilorida 5 mg, fluoxetina 20 mg, riluzol 50 mg 
ou placebo correspondente 
Procedimentos
Métodos
• Após a visita inicial, os pacientes foram vistos nas semanas 4, 8, 12, 24, 36, 48, 
72 e 96, com uma ligação telefônica de segurança final na semana 100
• A ressonância magnética do cérebro foi realizada na triagem para inscrição, 
semana 24 e semana 96
• Avaliações neurológicas foram feitas na triagem, linha de base, semana 48 e 
semana 96
Procedimentos
Métodos
•Os testes de sangue de segurança foram avaliados em cada visita do estudo e 
incluíram hemograma completo, eletrólitos e testes de função renal e 
hepática
Procedimentos
3. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Análise estatística
• O cálculo do tamanho da amostra para o ensaio foi baseado em um estudo de 
Altmann e colegas
• Calculou-se que a inclusão de 110 pacientes por grupo de estudo forneceria 
90% de poder estatístico na análise de covariância, permitindo 10% de 
desistências mais 10% de participantes descontinuando o tratamento
Análise estatística
• Para cada comparação de pares de tratamento ativo versus controle, 
calculamos a diferença média em PBVC
• Foi utilizado o método de Dunnett para ajustar 95% de ICs simultâneos, para 
permitir múltiplas comparações de pares com um grupo de controle comum e 
manter a taxa geral de erro padrão abaixo de 5%
Análise estatística
• Uma análise de desfecho primário adicional foi feita na população por 
protocolo
• Os pacientes foram considerados em conformidade com o tratamento 
atribuído se relatassem tomar 90% ou mais da medicação prescrita nos 30 
dias anteriores a cada visita clínica
Análise estatística
• As análises de resultados secundários não foram ajustadas para comparações 
múltiplas e usaram 5% como nível de significância nominal
• O número de lesões T2 novas ou ampliadas detectadas na varredura de 
ressonância magnética de 96 semanas foi comparado entre cada um dos três 
grupos de tratamento ativo e placebo por meio de um modelo de regressão de 
Poisson superdisperso ajustado ao número de lesões T2 novas ou ampliadas 
em 96 semanas
Análise estatística
• Para resultados contínuos ou ordinais medidos em 96 semanas, usamos um 
método de regressão linear múltipla para calcular diferenças médias 
ajustadas e ICs de 95% para o indivíduo
• As comparações foram feitas entre cada tratamento ativo e placebo. Os 
modelos de regressão foram ajustados para as variáveis basais e de 
minimização (idade, sexo, centro de tratamento e pontuação EDSS em 
randomização)
Análise estatística
• Para o resultado EDSS apenas, ICs de 95% foram calculados usando um 
método bootstrap devido à natureza ordinal da variável de resultado
• Modelos de risco proporcional de Cox foram usados para o tempo até a 
primeira recaída e o teste de caminhada cronometrada de 25 pés em 96 
semanas 
4. RESULTADOS
Resultados
•O estudo teve início em dezembro de 2014 e término em julho de 2018
• Foram selecionados 547 indivíduos para inscrição no estudo, dos quais 102 
foram considerados inelegíveis ou recusaram-se a participar 
• Entre 29 de janeiro de 2015 e 22 de junho de 2016, foi alocado aleatoriamente 
445 pacientes com esclerose múltipla progressiva secundária:
amilorida (n = 111), fluoxetina (n = 111), riluzol (n = 111) ou placebo (n = 112 )
Resultados
• A perda percentual de seguimento foi de 5–9% entre os grupos de estudo. Os 
dados do desfecho primário em 96 semanas estavam disponíveis para 393 
(88%) de 445 participantes, 99 dos quais receberam amilorida, 96 fluoxetina, 
99 riluzol e 99 placebo
• As características demográficas basais foram comparáveis entre os grupos de 
estudo, incluindo todo o cérebro e volumes de lesão T2 
• A figura mostra o resultado primário de PBVC em 96 semanas. O PBVC médio ajustado não diferiu entre 
cada tratamento ativo e placebo. 
Resultados
• Em 96 semanas, o número médio de lesões T2 novas ou aumentadas teve o 
seguinte resultado:
➢ Placebo: 3 · 0 (DP 6 · 9; mediana 0 [IQR 0–2])
▪ Amilorida → razão de taxas [RR] 1 · 2, IC de 95% 0 · 8–1 · 8; p = 0 · 29 
▪ Riluzol→ RR 1 · 0, 0 · 6–1 · 5; p = 0 · 81
▪ Fluoxetina → RR 0,5, IC 95% 0,3-0,9; p = 0,012
Resultados
• O PBVC EM 24 semanas teve o seguinte resultado:
➢ Foi maior para pacientes que receberam fluoxetina do que para aqueles 
alocados com placebo(diferença média ajustada −0 · 31, 95% CI simultâneo −0 
· 60 a −0 · 02; Dunnet ajustado p = 0,032)
➢ Para os outros grupos de tratamento ativo versus placebo nenhuma 
diferença foi observada
Resultados
•Embora cinco das 60 comparações de resultados tenham sido significativas (p 
<0,05), esse achado é semelhante ao que eles esperariam devido à chance 
aleatória ao testar todas as 60 comparações, cada uma no nível de 
significância de 5% 
Resultados
• 51 (11%) de 445 pacientes tiveram pelo menos uma recaída durante o estudo, 
com 16 (14%) tendo uma recaída no grupo da amilorida, dez (9%) no grupo da 
fluoxetina, 11 (10%) no grupo do riluzol e 14 (12%) no grupo placebo
• Em relação ao tempo até a primeira recaída não houve diferença entre os 
grupos ativos e o placebo:
➢ para amilorida (razão de risco [HR] 1,14, IC 95% 0,56-2,35)
➢ para fluoxetina (0,74, 0,33-1,66)
➢para riluzol (0 · 78, 0 · 35-1 · 73)
Resultados
• Da mesma forma, em comparação com o placebo, o teste de caminhada 
cronometrada de 25 pés não diferiu:
➢ para amilorida (HR 0 · 82, IC 95% 0 · 61–1 · 12)
➢ fluoxetina (0 · 81, 0 · 59–1 · 10) 
➢riluzol (0 · 84, 0 · 61–1 · 13)
Resultados
• Nenhum problema de segurança emergente foi registrado com os 
tratamentos ativos. Os eventos adversos e graves são mostrados na tabela a 
seguir
Resultados
• Três mortes ocorreram durante o estudo, que foram julgadas pelo Comitê de 
Monitoramento de Dados não relacionadas aos tratamentos alocados
➢ Um paciente designado amilorida morreu de câncer de pulmão metastático
➢ Um paciente designado riluzol morreu de doença cardíaca isquêmica e 
trombose da artéria coronária
➢ Um paciente designado fluoxetina teve uma morte súbita (causa primária) 
com causas secundárias de morte listadas como esclerose múltipla e 
obesidade relatório do legista
5. DISCUSSÃO
Discussão
• As descobertas do MS-SMART mostraram que nenhum dos três 
medicamentos do estudo (amilorida, fluoxetina e riluzol) teve qualquer efeito 
no desfecho primário de PBVC acima de 96 semanas ou quaisquer resultados 
secundários, em comparação com o placebo
Discussão
• O estudo foi sensível para detectar qualquer efeito neuro protetor dos três 
medicamentos testados
• Alguns dados estavam faltando, 12% para o endpoint primário e até 15% para 
alguns endpoints secundários
• Embora esse déficit traga algum potencial para viés, as análises de 
sensibilidade apoiaram os resultados 
Discussão
• Explicações sobre por que amilorida, fluoxetina e riluzol não mostraram 
eficácia 
• inflamação inata ou mediada por adaptação e remielinização inadequada
• Na verdade, nossos achados expõem nosso conhecimento incompleto da 
pato biologia da esclerose múltipla progressiva secundária
Discussão
• Trabalhos futuros provavelmente estratificarão o uso de compostos anti-
inflamatórios em conjunto com possíveis agentes neuro protetores
Discussão
• A generalização para uma população mais ampla é incerta
• Abordagem multiarm 
•Esses desenhos de ensaio serão altamente relevantes para o desenvolvimento 
terapêutico futuro na medicina do cérebro em geral
Discussão
• Nossos resultados não apoiam a eficácia da amilorida, fluoxetina e riluzol na 
redução da progressão da doença para a esclerose múltipla progressiva 
secundária e indicam que o direcionamento exclusivo da pato biologia axonal 
é uma estratégia inadequada para atingir a neuro proteção na doença 
progressiva
• Essa descoberta desafia a área de pesquisa
REFERÊNCIAS:
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30485-
5/fulltext#sec1
OBRIGADA!
Contato: izabohier@gmail.com
PONTO 1
• Qual a hipótese da pesquisa?
• Qual a relevância clínica do estudo?
PONTO 2
• Você faria esse estudo de forma diferente?
• O delineamento do estudo é observacional ou 
experimental?
PONTO 3
• Qual é o tipo do estudo?
PONTO 4
• Quais são os parâmetros de desfecho do estudo?
• A determinação do desfecho é acurada?
PONTO 5
• Existe aleatorização ou pareamento de boa 
qualidade?
• O estudo é bem controlado?
PONTO 6
• O método de seleção pode ter introduzido vieses na determinação 
dos resultados?
• A determinação da doença ou da exposição pode estar enviesada?
• Variáveis de confundimento podem estar presentes?
• Se há vieses, em que direção eles afetam os resultados?
PONTO 7
• Os métodos estatísticos empregados são 
adequados?
• O tamanho da amostra é adequado?
PONTO 8
• O efeito observado é grande ou pequeno?
• Existe poder estatístico suficiente para determinar 
corretamente presença ou ausência de significância?
PONTO 9
• Existe validade externa no trabalho?
• De que forma o trabalho influencia a prática clínica?