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SUMÁRIO 1. Introdução ao sistema endócrino ........................ 3 2. Glândulas ...................................................................... 3 3. Sistema Neuroendócrino ........................................ 6 4. Eixo Hipotálamo - Hipófise .................................... 7 5. O que são hormônios? ...........................................10 6. Natureza química do hormônios ........................12 7. Controle Hormonal .................................................18 8. Ação Hormonal .........................................................19 9. Mecanismo de ação hormonal ............................21 10. Receptores ..............................................................27 11. Eliminação ................................................................34 Referências Bibliográficas ........................................35 3INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO 1. INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO O sistema endócrino tem como fun- ção coordenar e integrar a atividade das células em todo o organismo por meio da regulação das funções ce- lular e orgânica e pela manutenção da homeostasia (manutenção de um meio interno constante) durante toda a vida. Funções fisiológicas do sistema endócrino Equilíbrio hidrossalino Equilíbrio de cálcio e fosfato Regulação do metabolismo energético Coordenação das respostas ao estresse Reprodução Crescimento e desenvolvimento Envelhecimento FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DO SISTEMA ENDÓCRINO 2. GLÂNDULAS As glândulas se originam a partir de brotamentos e invaginações de cé- lulas epiteliais, os quais abandonam a superfície onde se desenvolvem e penetram no tecido conjuntivo subja- cente, produzindo uma lâmina basal ao seu redor. As unidades secretoras, juntamente com seus ductos, formam o parênquima das glândulas, enquan- to o estroma é representado pelos elementos do tecido conjuntivo que invadem e sustentam o parênquima. As glândulas são classificadas em dois grandes grupos de acordo com o método de distribuição de seus pro- dutos de secreção: 4INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Exócrinas – Secretam seus produtos através de ductos para a superfície epitelial interna ou externa das quais foram originadas. Os ductos podem transportar o material secretado em sua forma inalterada, ou podem mo- dificar a secreção concentrando-a, adicionando ou reabsorvendo subs- tâncias constituintes. Endócrinas – Não apresentam duc- tos, pois perdem suas conexões com o epitélio de origem e assim secretam seus produtos para os vasos sanguí- neos ou linfáticos para distribuição. De acordo com a organização de suas células, podem ser diferenciados dois tipos de glândulas endócrinas, sendo: • Cordonal: as células formam cor- dões anastomosados, entreme- ados por capilares sanguíneos, como por exemplo, paratireoide, suprarrenal e hipófise anterior. • Vesicular: as células formam vesí- culas ou folículos preenchidos de material secretado. Alguns órgãos têm funções tanto en- dócrinas como exócrinas, as glân- dulas mistas, e um só tipo de célula pode funcionar de ambas as manei- ras – por exemplo, no fígado, no qual células secretam bile através de um sistema de ductos também secretam produtos na circulação sanguínea. Em alguns órgãos, certas células são es- pecializadas em secreção exócrinas e outras em secreção endócrina, como é o caso do pâncreas. As unidades secretoras de algumas glândulas – glândulas mamárias, su- doríparas e salivares – são envolvidas por células mioepiteliais. São células ramificadas que contêm miosina e muitos filamentos de actina. Elas são capazes de contração, agindo na ex- pulsão da secreção dessas glândulas. SAIBA MAIS! De acordo com o modo pelo qual os produtos de secreção deixam a célula, as glândulas po- dem ser classificadas em merócrinas, holócrinas ou apócrinas. Nas glândulas merócrinas (ex.: pâncreas), a secreção acumulada em grânulos de secreção é liberada por meio de exocitose. Nas holócrinas (ex.: glândulas sebáceas), o produto de secreção é eliminado juntamente com toda a célula, processo que envolve a destruição de células repletas de secreção. Por fim, as glândulas apócrinas, como a glândula mamária, tem seu produto de secreção descarregado junto com pequenas porções do citoplasma apical. 5INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO O sistema endócrino é definido como uma rede integrada de múltiplos ór- gãos, de diferentes origens embrio- lógicas, que liberam hormônios que exercem seus efeitos em células – alvo próximas ou distantes - as glân- dulas endócrinas. Elas não atuam de maneira isolada e estão estreitamente integrados com os sistemas nervosos central e periférico (interação neuro- endócrina), além do sistema imune. SE LIGA! Um exemplo de integração neuroendócrina é a glândula suprarre- nal que age tanto como glândula quanto como gânglio pós-ganglionar ao mesmo tempo. Para secretar seus hormônios, elas utilizam o sistema intersticial, a par- tir do qual passam para a circulação. Diferentemente da maioria dos sis- temas, as glândulas endócrinas não apresentam conexão anatômica e es- tão distribuídas por todo o corpo, se comunicando pela liberação de hor- mônios ou neurotransmissores. Um mesmo órgão pode apresen- tar diferentes tipos celulares que, na maioria das vezes, cada um é res- ponsável pela síntese e secreção de um hormônio específico. Além disso, um mesmo tipo celular pode secretar mais de um hormônio. As principais glândulas endócrinas são: • Gônadas (ovários e testículos) • Pâncreas (ilhotas pancreáticas) • Suprarrenal • Tireoide • Paratireoide • Hipófise 6INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO SE LIGA! Além das glândulas endó- crinas clássicas, devemos considerar a presença de células secretoras dis- persas em um determinado local, sem formar um tecido especializado. Por exemplo, o coração libera o peptídeo natriurético atrial e o intestino libera os hormônios colecistocinina e incretinas. Um terceiro componente do sistema en- dócrino é representado por numerosos tipos celulares que expressam enzimas que modificam precursores inativos ou hormônios menos ativos em hormônios altamente ativos. Um exemplo é a gera- ção de angiotensina II do polipeptídeo angiotensinogênio inativo por duas cli- vagens proteolíticas subsequentes. 3. SISTEMA NEUROENDÓCRINO O sistema neuroendócrino engloba múltiplas interações recíprocas entre o sistema nervoso central, o sistema nervoso autônomo, o sistema endó- crino e o sistema imune na regulação da homeostasia e das respostas com- portamentais a estímulos ambientais. Os hormônios neuroendócrinos são secretados por neurônios no sangue circulante e influenciam a função de células – alvo, em outro local do corpo. Figura 1. Sistema Endócrino. Fonte: MOLINA, Patricia E.. Fisiologia Endócrina. 4. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014 7INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Esse sistema é caracterizado por exercer um controle sobre o ritmo de secreção hormonal. A secreção de qualquer hormônio apresenta ritmici- dade circadiana, de modo que a se- creção dos hormônios ao longo das 24 horas do dia não seja constante. A liberação dos hormônios ocorre de forma flutuante e regular como forma de preparar o organismo antecipada- mente às alterações previsíveis da al- ternância entre dia e noite. SE LIGA! Os hormônios LH e o GnRH obedecem aos ciclos estrais e não ao ritmo circadiano, além de apresentaram secreção pulsátil, caracterizado um rit- mo ultradiano que, no ser humano, tem um período de aproximadamente 2,3h. O conjunto de unidades de células endócrinas presentes em diversos órgãos constitui o sistema neuroen- dócrino difuso (SNED). Além de sua função endócrina, as células do SNED exercem controle autócrino e parácri- no sobre a atividade de suas próprias células epiteliais adjacentes por meio de difusão das secreções peptídicas. A principal ação do sistema neuroen- dócrino é protagonizada pelo controle da secreção dos hormônios hipofisá- rios pelo hipotálamo. 4. EIXO HIPOTÁLAMO- HIPÓFISE Nesse eixo endócrino, encontramos três níveis: o primeiro nível é repre- sentado pelos neurônios neuroendó- crinos hipotalâmicos que secretam hormônios de liberação que estimu- lam ou inibem a produção e secreção de hormônios tróficos da glândula hi- pófise, que representa o segundo ní- vel. Os hormônios tróficos estimulam a produção e a secreção de hormô- nios das glândulas endócrinas perifé- ricas (terceiro nível). É importante observar que esses ní- veis influenciam a secreção uns dos outros por alças de retroalimentação negativa (ou feedback negativo), de modo que o aumento da liberação de hormônios de um nível determi- na a redução de estímulo aos níveis anteriores. A função hipotalâmica é regulada por meio de sinais hormônio-mediados (ex.: feedback negativo) e de impulsos neurais originados de várias fontes. Esses sinais nervosos são mediados por neurotransmissores. O hipotálamo pode ser considerado a via final comum por meio da qual os sinais de múltiplos sistemas atingem a adeno – hipófise. O hipotálamo também emite sinais para outras partes do sistema nervoso. Assim, este sistema de interações imuno – neuroendócrinas é importan- te na resposta do organismo a diver- sos estresses. 8INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Figura 2. Eixo hipotálamo-hipófise e a secreção de hormônios pela adeno-hipófise. Fonte: SILVERTHORN, Dee Un- glaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. 9INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Figura 3. Eixo hipotálamo-hipófise e a secreção de hormônios pela neuro-hipófise. Fonte: SILVERTHORN, Dee Un- glaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. 10INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO 5. O QUE SÃO HORMÔNIOS? São moléculas sinalizadoras liberadas por células especializadas, que exer- cem uma ação biológica sobre uma célula – alvo. Eles podem ser liberados das glândulas endócrinas, do cérebro e de outros órgãos, como o coração, o fígado e o tecido adiposo. Os hormô- nios atuam como uma molécula de sinalização extracelular de secreção regulada no fluido extracelular. Dependendo do local onde o efeito biológico de determinado hormônio é produzido em relação ao local de sua liberação, a forma de sinaliza- ção dele pode ser classificada de três maneiras: • Endócrina: O hormônio é liberado na circulação e, em seguida, trans- portado pelo sangue para exercer um efeito biológico sobre células – alvo distantes. • Parácrina: O hormônio libera- do de uma cé- lula difunde – se no interstício e exerce seu efeito biológico sobre células vizinhas, frequentemente localizadas no mesmo órgão ou tecido. • Autócrina: O hormônio é secreta por células no líquido extracelular e produz um efeito biológico sobre a mesma célula que o libera. A identificação de um tecido como alvo de um hormônio particular exi- ge a presença de receptores para o hormônio nas células do tecido – alvo. Esses receptores, por sua vez, estão ligados a mecanismos efetores que levam aos efeitos fisiológicos asso- ciados ao hormônio. Além dos sistemas endócrinos des- critos anteriormente, a interação das funções endócrina e nervosa provo- ca as ações neuroendócrinas, tanto a partir de neurotransmissores como de peptídeos secretados por neurô- nios (neuro – hormônios). 11INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO SAIBA MAIS! Atualmente, outros sistemas hormo- nais distintos têm sido descritos. Esses sistemas são caracterizados pelo gran- de repertório de ações, pelo intercru- zamento de ações e, ocasionalmente, ações contrárias. Dentre esses siste- mas hormonais conhecidos como “não – clássicos”, encontramos: (1) criptócri- no – a secreção e a ação do hormônio ocorrem em um sistema fechado, que envolve diferentes células, intimamen- te relacionadas; (2) justácrino – o hor- mônio sintetizado passa a integrar a membrana plasmática e embora pos- sa ser clivado formando um peptídeo solúvel, em geral, permanece aderido à membrana, mantendo sua capacidade de ação restrita às células vizinhas; (3) Intrácrino – por fim, nesse mecanismo de sinalização, a síntese do hormônio e a ligação ao seu receptor específico ocorrem dentro da mesma célula, sem envolver o espaço extracelular. Figura 4. Mecanismos de ação hormonais. Fonte: MOLINA, Patricia E.. Fisiologia Endócrina. 4. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014 Figura 5. Ações endócrinas não – clássicas, em que os hor- mônios são representados por estrelas. Fonte: AIRES, Mar- garida de Mello. Fisiologia. 4. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012 Criptócrina Justácrina Células de Sertoli Célula alvo TNF- alfaTNF- alfa T4 Intrácrina T4 T3 Espermátides TGF 12INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO 6. NATUREZA QUÍMICA DO HORMÔNIOS Com base em sua estrutura química, os hormônios podem ser classifica- dos em proteínas (ou peptídeos), es- teroides e derivados de aminoácido (aminas). Sinalização Hormonal A síntese e a ligação ao receptor ocorrem dentro da célula (sem envolver o interstício) Autócrina Criptócrino Parácrina Endócrina Intrácrino Justácrino Atua sobre as células vizinhas Atua sobre a mesma célula que o libera O hormônio é integrado à membrana plasmática da célula Atua em células – alvo em tecidos distantes pela circulação Entre células intimamente relacionadas MAPA MENTAL SINALIZAÇÃO HORMONAL 13INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Hormônios proteicos ou peptídicos Figura 6. Síntese e secreção de hormônios peptídicos. Fonte: SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. 14INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Conhecidos por serem hidrossolúveis, os hormônios proteicos constituem a maioria dos hormônios e são sinteti- zados na forma de pré – pró – hor- mônios. Como exemplo encontramos insulina, glucagon, paratormônio e muitos outros. Eles são processados após a tradução, sendo armazena- dos em grânulos secretores antes de serem liberados por exocitose, simi- larmente à liberação dos neurotrans- missores nas terminações nervosas. Durante o processo de formação da vesícula, é comum que proteases específicas sejam empacotadas jun- to com o conteúdo intravesicular e, assim, processos de finalização da síntese hormonal (ou processamen- to pós – traducional) também podem ocorrer dentro da vesícula secretó- ria. Entre os exemplos de hormônios peptídicos, destacam-se a insulina, o glucagon e o ACTH (hormônio adre- nocorticotrófico). Alguns dos hormô- nios incluídos nessa categoria estão associados a carboidratos, sendo denominados glicoproteínas. Em sua maioria, circulam em uma forma livre no sangue (com exceção do IGF – 1 e do GH), portanto, apresentam meias – vidas biológicas curtas. Hormônios esteroides Derivam do colesterol e são sinteti- zados no córtex da suprarrenal, nas gônadas e na placenta. São liposso- lúveis, circulam no plasma ligados às proteínas (como a globulina ligadora de corticosteroides ou albumina, uma proteína plasmática inespecífica) e atravessam a membrana plasmática para se ligarem a receptores intrace- lulares. Seus receptores encontram- -se tanto no citoplasma quanto no núcleo. O complexo receptor-hormô- nio pode atuar como fator de trans- crição, se ligando ao DNA e ativan- do ou desligando um ou mais genes. Os genes ativados geram um novo RNAm, que determina a síntese de novas proteínas. Qualquer hormônio que altera a atividade gênica exerce efeito genômico sobre a célula-alvo. Para que o hormônio esteroide seja capaz de produzir uma nova proteí- na e gerar um efeito biológico, geral- mente há um intervalo de 90 minutos, o que não confere a essrs hormônios a capacidade de mediar vias reflexas rápidas. Eles podem ser divididos em cinco ca- tegorias: progestinas, mineralocorti- coides, glicocorticoides, androgênios e estrogênios, além do metabólito ativo da vitamina D. A complexidade da ação dos hormônios esteroides é aumentada pela expressão das múl- tiplas formas de cadareceptor. Além disso, existe certo grau de inespecifi- cidade entre os hormônios esteroides e os receptores aos quais se ligam. 15INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO SAIBA MAIS! As gonadotrofinas são os hormônios da hipófise (LH e FSH). A urina de mulheres pós – me- nopausa é uma excelente fonte de gonadotrofinas, pois os níveis séricos de gonadotrofinas aumentam em consequência da perda da retroalimentação negativas pelos esteroides ova- rianos, e os hormônios são filtrados e excretados como moléculas intactas na urina. Uma terceira gonadotrofina é o hormônio placentário gonadotrofina coriônica humana (hCG). É um hormônio estável e os níveis de hCG dobram no sangue a cada 2 dias no primeiro trimestre de gestação. Logo seus níveis urinários aumentam bastante e servem como parâmetro para o teste de gravidez. Hormônios derivados de aminoácidos São sintetizados a partir do amino- ácido tirosina e incluem as catecola- minas, como epinefrina, dopamina e norepinefrina e os hormônios tireoi- dianos, os quais derivam da combina- ção de dois resíduos de tirosina que foram iodados. Sua síntese depen- de da disponibilidade intracelular do aminoácido, do conteúdo e atividade das enzimas envolvidas no proces- so de metabolização da molécula do aminoácido. As catecolaminas obtêm sua especificidade por modificações enzimáticas do aminoácido tirosina e são estocadas em vesículas secretó- rias que fazem parte da via secretó- ria regulada. Elas são hidrossolúveis, logo induzem suas ações por meio de receptores de membrana e apresen- tam meias – vidas biológicas curtas. Já os hormônios tireoidianos apresen- tam caráter lipossolúvel devido a pre- sença do iodo e atuam por meio de receptores intracelulares. Com isso, são transportados no sangue ligados a proteínas séricas de ligação. princi- pal proteína de transporte é a globu- lina de ligação a hormônio tireóideo (TBG). Os hormônios tireóideos apre- sentam uma meia-vida longa. 16INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Natureza química dos hormônios Hidrossolúveis Derivados de colesterol Sintetizados a partir do aminoácido tirosina Catecolaminas Hormônios tireoidianos Sintetizados na forma de pré – pró – hormônios Sintetizados no córtex da suprarrenal, nas gônadas e na placenta Ex.: E pinefrina e norepinefrina Dois resíduos de tirosina iodados Armazenados em grânulos secretores Lipossolúveis Hidrossolúveis Lipossolúveis O processamento pós – traducional ocorrem dentro dos grânulos Progestinas + mineralocorticoides + glicocorticoides + androgênios + estrogênios + vitamina D Meias – vidas biológicas curtas São transportados por proteínas no sangue Circulam de forma livre no sangue Circulam no plasma ligados a proteínas Circulam livres no sangue Meia – vida biológica longa Meias – vidas curtas biológicas Exemplos: insulina, glucagon e o ACTH Proteínas Derivados de aminoácidosEsteroides 17INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Confira tabela abaixo as característi- cas de cada tipo de hormônio citado anteriormente: peptídicos, esteroides e derivados de aminoácidos. HORMÔNIOS PEPTÍDICOS HORMÔNIOS ESTEROIDES HORMÔNIOS AMÍNICOS (CATECOLAMINAS) HORMÔNIOS AMÍNICOS (TIREOIDIANOS) Síntese e armazenamento Previamente sin- tetizados; armaze- nados em vesículas secretoras Sintetizados a par- tir de precursores, de acordo com necessidade Previamente sin- tetizados; armaze- nados em vesículas secretoras Previamente sinte- tizados; precursor armazenado em vesí- culas secretoras Liberação pela célula-mãe Exocitose Difusão simples Exocitose Proteínas transportadoras Transporte no sangue Dissolvidos no plasma Ligados a proteínas Dissolvidos no plasma Ligados a proteínas Meia-vida Curta Longa Curta Longa Localização do receptor Membrana celular Citoplasma ou núcleo; alguns têm receptor na membrana Membrana celular Núcleo Resposta da ligação ligante-receptor Ativação de siste- mas de segundo mensageiro; pode ativar genes Ativação de genes para transcrição e tradução; pode ter efeitos não genômicos Ativação de siste- mas de segundo mensageiro Ativação de genes para transcrição e tradução Resposta geral do alvo Modificação de pro- teínas existentes e indução da síntese de novas proteínas Indução da síntese de novas proteínas Modificação de pro- teínas existentes Indução de síntese de novas proteínas Exemplos Insulina, hormônio da paratireoide Estrogênio, androgênios, cortisol Adrenalina, noradrenalina, dopamina Tiroxina (T4) Tabela 1. Comparação entre os diferentes tipos de hormônios. Fonte: SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. 18INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO 7. CONTROLE HORMONAL Retroalimentação Negativa A produção hormonal baseia – se no equilíbrio entre estímulo e inibição da síntese e secreção do hormônio. Este equilíbrio tem como base funcional o mecanismo de feedback (ou retroali- mentação), negativo na maioria dos sistemas hormonais e tem por obje- tivo assegurar o nível apropriado de atividade hormonal no tecido – alvo. Para isso, uma vez que a concentra- ção do hormônio aumente, são ati- vados mecanismo inibidores da sua produção (retroalimentação negati- va); e, uma vez que a concentração do hormônio diminua, são ativados mecanismos estimuladores da sua produção (retroalimentação positiva), mas são poucos os casos em que isso acontece. Dessa maneira, ao longo do tempo, a concentração do hormônio se mantém oscilando em torno de um valor constante, o que chamamos de manutenção do equilíbrio de secre- ção. Além disso, os hormônios podem estimular a liberação de um segundo hormônio em um mecanismo conhe- cido como anteroalimentação, como é o caso do aumento de LH media- do pelo estradiol na metade do ciclo menstrual. Produto Glândula 1 Célula- alvo Produto Hormônio Figura 7. Controle hormonal da liberação de hormônios. Fonte: MOLINA, Patricia E.. Fisiologia Endócrina. 4. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014 19INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO SE LIGA! Iremos ver agora um exem- plo que ilustra o mecanismo de retroali- mentação negativa no eixo da glândula tireoide. O hipotálamo produz um hor- mônio, o TRH (hormônio estimulador do TSH) que estimula a hipófise a liberar tireotrofina (ou TSH, que é o hormônio estimulador da tireoide), a qual, por sua vez, estimula a tireoide a produzir seus hormônios T3 e T4. Desses, o T3 é o mais ativo e inibe a produção de TRH e de TSH, determinando a retroalimenta- ção negativa. O desequilíbrio entre alguns dos hor- mônios envolvidos em uma alça de feedback proporciona indícios de de- feitos em determinados territórios. SE LIGA! Mecanismos de retroalimenta- ção podem implicar apenas a secreção de um hormônio e um substrato me- tabólico diretamente envolvido na sua ação, como é o caso da relação entre a secreção de insulina e a concentração de glicose no sangue. Variações Cíclicas Existem variações periódicas da libe- ração do hormônio sobrepostas ao controle por feedback negativo e po- sitivo da secreção hormonal e elas são influenciadas por alterações sazonais, várias etapas do desenvolvimento e do envelhecimento, ciclo circadiano e sono. Em muitos casos, essas varia- ções cíclicas da secreção hormonal se devem às alterações da atividade das vias neurais, envolvidas no controle da liberação dos hormônios. 8. AÇÃO HORMONAL Os hormônios produzem seus efeitos biológicos por meio da interação com receptores de alta afinidade, que, por sua vez, estão ligados a um ou mais sistemas efetores no interior da célu- la. Esses efetores envolvem distintos componentes da maquinaria metabó- lica celular, desde o transporte de íons na superfície celular até a estimulação do aparato transcricional nuclear. Produção Hormonal Os hormônios polipeptídicos e protei- cos são sintetizados na extremidade rugosa do retículo endoplasmático das diferentescélulas endócrinas, da mesma maneira que a maioria das outras proteínas. Geralmente, são sintetizados primeiro como proteí- nas maiores, que não são biologica- mente ativas (pré-pró-hormônios), e clivados para formar pró-hormônios menores no retículo endoplasmático. Estes são então transferidos para o aparelho de Golgi, para acondiciona- mento em vesículas secretoras. Nes- se processo, as enzimas nas vesícu- las clivam os pró – hormônios, a fim de produzir os hormônios menores biologicamente ativos e fragmentos inativos. 20INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Já os hormônios esteroides, na maio- ria dos casos, são sintetizados a par- tir do próprio colesterol. Embora na maioria das vezes exista muito pou- co armazenamento de hormônio em células endócrinas produtoras de es- teroides, grandes depósitos de és- teres de colesterol em vacúolos do citoplasma podem ser rapidamente mobilizados para a síntese de este- roides após o estímulo. Os hormônios esteroides são produzidos dentro da célula no retículo endoplasmático liso. Como são lipossolúveis, atravessam as membranas de forma fácil, dessa maneira, as células que os produ- zem, não conseguem armazená-los em vesículas. Portanto, os hormônios esteroides só são produzidos e sinte- tizados quando necessário. Uma vez sintetizados, eles simplesmente po- dem se difundir através da membra- na celular e entram no líquido intersti- cial e, depois, no sangue. Os hormônios derivados da tirosina, os da medula adrenal e os da tireoide, são formados pela ação de enzimas nos compartimentos citoplasmáticos da células glandulares. Os hormônios da tiroide são sintetizados e armaze- nados na glândula tireoide e incorpo- rados a macromoléculas da proteína tireoglobulina, que é armazenada em grandes folículos na tireoide. A secre- ção hormonal ocorre quando as ami- nas são clivadas da tireoglobulina e os hormônios livres são então libera- dos na corrente sanguínea. De modo semelhante aos hormônios proteicos, armazenados em grânulos secreto- res, as catecolaminas também são li- beradas das células da medula adre- nal por exocitose. Transporte pelo sangue Os hormônios liberados no sangue podem circular em sua forma livre ou ligados à proteína carreadoras, ou proteínas de ligação. Elas atuam como reservatórios de hormônios e prologam sua meia – vida, isto é, o tempo durante o qual a concentração de determinado hormônio diminui em 50% da sua concentração inicial. O hormônio livre ou não ligado constitui a forma ativa, que se liga ao receptor hormonal específico. Por conseguinte, a ligação de um hormônio a sua pro- teína carreadora serve para regular a atividade hormonal, estabelecendo a quantidade de hormônio livre para exercer uma ação biológica. A maioria das proteínas carreadoras são globulinas sintetizadas no fígado e algumas delas são específicas para determinada proteína. Além disso, a albumina também pode se ligar aos hormônios. Devido à origem hepáti- ca comum dessas proteínas, altera- ções na função hepática pode resul- tar em anormalidades nos níveis de proteínas de ligação, podendo afetar indiretamente os níveis totais dos hormônios. 21INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO SE LIGA! Os hormônios esteroides e ti- reoidianos circulam ligados a proteínas de transporte específicas, de modo que menos de 10% deles existem livres em solução no plasma. Eles não conseguem se difundir facilmente pelos capilares e ganhar acesso às suas células – alvo, sendo, portanto, biologicamente ina- tivos até que dissociem das proteínas plasmáticas. Já os hormônios hidros- solúveis são dissolvidos no plasma e transportados para tecidos – alvo, onde se difundem dos capilares, entram no lí- quido intersticial e, finalmente, chegam às células – alvo. As concentrações de hormônio liga- do (HP), hormônio livre (H) e proteí- nas plasmáticas de transporte (P) são equilibradas. Se os níveis de hormônio livre caem, as proteínas de transporte liberarão hormônio. Esta relação pode ser expressa pela equação: [H] x [P] = [HP] ou K = [H] X [P]/[HP] , onde K é a constante de dissociação. O hormônio livre (H) é a forma biologi- camente ativa para a ação no órgão- -alvo, controle da retroalimentação e depuração pelo consumo e meta- bolismo celular. Portanto, quando se avalia o estado hormonal, deve-se às vezes determinar os níveis de hormô- nio livre ao invés de apenas os níveis de hormônio total. 9. MECANISMO DE AÇÃO HORMONAL A resposta biológica aos hormônios é desencadeada pela ligação a recep- tores hormonais específicos no órgão – alvo, baseada em alta afinidade e especificidade. A afinidade é deter- minada pelas taxas de dissociação e associação do complexo hormônio – receptor em condições de equilí- brio. A constante de dissociação do equilíbrio (Kd) ilustra a concentração hormonal necessária para a ligação dos 50% dos sítios dos receptores. Quando mais baixa a Kd, maior a afi- nidade de ligação, o que reflete o grau de intensidade da interação entre o hormônio e o receptor. Já a especifici- dade refere – se à capacidade de um receptor hormonal de discriminar en- tre vários hormônios com estruturas correlatas. Devemos lembrar que há um limite de receptores aos quais um hormônio pode se ligar. Geralmente, a ocupa- ção do receptor necessária para pro- duzir uma resposta biológica é baixa, e os receptores que não ocupados são chamados de “receptores de re- serva”. Nesse sentido, uma redução do número de receptores nos tecidos – alvo não necessariamente provoca um comprometimento imediato da ação hormonal. 22INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO SE LIGA! A função endócrina anormal resulta de excesso ou deficiência na ação dos hormônios, podendo resultar da produção anormal do hormônio, ou da redução no número ou na função de receptores. Na clínica, utiliza – se ago- nistas e antagonistas para o tratamento de pacientes com deficiência ou excesso de hormônios. Os receptores para alguns hormônios estão localizados na membrana da célula – alvo, enquanto outros locali- zam – se no citoplasma ou no núcleo. Quando o hormônio se combina com seu receptor, essa ação em geral ini- cia uma cascata de reações na célula, com cada etapa ficando mais poten- cialmente ativada, de modo que até pequenas concentrações do hormô- nio podem ter grande efeito. O número de receptores na célula – alvo, em geral, não permanece cons- tante. As proteínas dos receptores costumam ser inativadas ou destruí- das durante o curso de função e em outros casos são reativadas ou novas são sintetizadas. O controle da quan- tidade de receptores presentes na célula segue dois princípios: • Down – regulation – Redução do número de receptores ativos e da responsividade do tecido – alvo ao hormônio diante do aumento da concentração do hormônio e de suas ligações. Esse processo pode ocorrer em decorrência de: ◊ Inativação de algumas das moléculas de receptores ◊ Inativação de parte das molé- culas de sinalização das pro- teínas intracelulares ◊ Sequestro temporário do re- ceptor para o interior da célula, longe de seu local de ação ◊ Destruição dos receptores por lisossomos ◊ Diminuição da produção de receptores • Up – regulation – Estimula a ação do hormônio ao induzir a forma- ção de receptores ou moléculas de sinalização, maior que a normal, pela célula – alvo ou maior dispo- nibilidade do receptor para inte- ração com o hormônio. Quando isso ocorre, o tecido – alvo se torna cada vez mais sensível aos efeitos de estimulação do hormônio. Quase sem exceção, o hormônio afe- ta seus tecidos – alvo formando, pri- meiro, um complexo hormônio – re- ceptor. A formação desse complexo altera a função do próprio receptor e o receptor ativado inicia os efeitos hormonais. Em consequência do caráter hidros- solúvel, os hormônios peptídicos e as catecolaminas não podem atraves- sar a membrana celular lipoproteica. Por essa razão, costumam apresentar 23INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO receptores localizadosna membrana plasmática da célula – alvo, com o lo- cal de reconhecimento ao hormônio exposto ao meio intracelular. Já os hormônios lipossolúveis como os es- teroides e os tireóideos atuam a partir da ligação a receptores intracelulares, cujo complexo hormônio – receptor termina por se ligar em locais espe- cíficos da região promotora de genes – alvo, agindo como fatores transcri- cionais da expressão gênica. Recen- tes observações demonstram que esses hormônios também têm ações biológicas imediatas, independentes do controle de transcrição gênica e utilizando – se de segundos mensa- geiros, sugerindo a existência de re- ceptores na membrana plasmática e/ ou intracelulares. Dentre os possíveis mecanismos de segundo mensageiros, encontramos: • Adenilil ciclase – AMPc: Para ativar esse sistema, o hormônio deve se ligar a um receptor ligado à proteína G, a qual se liga à en- zima adenilil ciclase. Ao estimular a enzima, ela catalisa a conversão de pequena quantidade de trifos- fato de adenosina citoplasmático em AMPc, dentro da célula. Isso ativa a proteínocinase dependen- te de AMPc, que fosforila proteí- nas específicas na célula, desen- cadeando reações químicas que, finalmente, produzem a resposta da célula ao hormônio. Nesse pro- cesso, o AMPc ativa uma cascata de enzimas, de modo que a quan- tidade mais discreta de hormônio pode desencadear uma cascata poderosa que ativa toda a célula. 24INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Figura 8. Mecanismo do monofosfato adenosina cíclico (AMPc). Fonte: HALL, John E.. Tratado de Fisiologia Médica: Guyton e Hall. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. SE LIGA! A resposta de uma célula a determinado mecanismo de segundo mensageiro depende da natureza da maquinaria intracelular – algumas célu- las têm conjuntos de enzimas e outras células têm outras enzimas. Portanto, diferentes funções são desencadeadas em diferentes células – alvo. • Fosfolipídeos: Alguns hormônios ativam receptores transmembra- nas que ativam a fosfolipase C na região interna. Essa enzima catalisa a degradação de alguns fosfolipí- deos na membrana celular, espe- cialmente o bifosfato de fosfatidi- linositol (PIP2), em dois diferentes segundos mensageiros – trifosfa- to de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 age na mobilização de íons cálcio que apresenta seus pró- prios efeitos, enquanto o DAG ativa a enzima proteinocinase C que fos- forila diversas proteínas, desenca- deando respostas celulares. 25INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Figura 9. O sistema de segundo mensageiro de fosfolipídeos da membrana celular. Fonte: HALL, John E.. Tratado de Fisiologia Médica: Guyton e Hall. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. • Cálcio – Calmodulina: Esse siste- ma opera de acordo com a entrada de cálcio na célula, seja por altera- ções do potencial de membrana, seja pela interação de hormônios com receptores de membrana, que abrem os canais de cálcio. Na célu- la, os íons cálcio se ligam à proteí- na calmodulina, que altera sua for- ma e inicia múltiplos efeitos dentro da célula 26INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Mecanismos de segundos mensageiros Fosfolipídeos Degradação de fosfolipídeos da membrana celular (IP3 e DAG) Fosforilação de proteínas específicas Cascata de enzimas Resposta celular Adenilil ciclase – AMPc Cálcio – Calmodulina Receptores ligados a enzimas Ativação da fosfolipase C Alterações de potencial de membrana Receptores ligados a canais iônicos Conversão de ATP em AMPc pela adenilil – ciclase Receptor ligado a proteína G AMPc ativa a proteínocinase dependente Abertura de canais de cálcio IP3 mobiliza íons cálcio DAG ativa a enzima proteínocinase C Cálcio de liga à proteína calmodulina Resposta celular Resposta celular MAPA MENTAL MECANISMOS DE SEGUNDOS MENSAGEIROS 27INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO 10. RECEPTORES Receptores Ligados a Canais Iônicos Esses receptores geralmente são ati- vados pela ligação com neurotrans- missores, resultando, quase sempre, em alterações na estrutura do recep- tor que abrem ou fecham canais iô- nicos. A movimentação dos diversos íons pelos canais específicos causa os efeitos subsequentes nas células pós – sinápticas. Receptores Hormonais Ligados à Proteína G Esses receptores regulam indireta- mente a atividade de proteínas – alvo por acoplamento com grupos de pro- teínas da membrana celular, as pro- teínas G. Todos esses receptores apresentam sete segmentos trans- membrana que formam alças para dentro e para fora da célula. Interna- mente, algumas partes do receptor estão acopladas às proteínas G, for- madas por três subunidades (a, b e g). Quando o hormônio alcança a par- te extracelular do receptor, alterações em sua estrutura ativam as proteínas G e induzem sinais intracelulares que abrem ou fecham canais iônicos da membrana celular, mudam a ativida- de de uma enzima intracelular ou ati- vam a transcrição gênica. Em seu estado inativo, a subunida- de a está ligada ao guanosina fosfato (GDP). Quando o receptor é ativado, ele passa por alterações de confor- mação que faz com que a proteína G trimérica, ligada ao GDP, troque GDP por GTP e consequentemente a su- bunidade a se dissocia do complexo trimérico e se associa a outras prote- ínas de sinalização intracelular. Essas proteínas alteram a atividade de ca- nais iônicos ou de enzimas intracelu- lares, o que altera a função da célula. O efeito da sinalização é encerrado rapidamente quando o hormônio é removido e a subunidade a se inativa por conversão de seu GTP ligado em GDP. Depois, a subunidade a volta a se combinar com as subunidades b e g para retomar a forma inativa da pro- teína G. Alguns hormônios se acoplam a pro- teínas G inibitórias, enquanto outros se unem a proteínas G estimuladoras. Dessa forma, a depender do acopla- mento do receptor hormonal a deter- minada proteína G, o hormônio pode aumentar ou diminuir a atividade das enzimas intracelulares. Esse sistema complexo de proteínas G da membra- na celular permite conjunto de variado de respostas celulares em potencial a diferentes hormônios, nos vários teci- dos – alvo do corpo. 28INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Receptores integrinas Os receptores integrinas são classifi- cados como catalíticos. As integrinas são proteínas transmembrana que medeiam a coagulação do sangue, o reparo de feridas, o reconhecimento na resposta imune e o movimento ce- lular durante o desenvolvimento. Os receptores integrina se ligam às pro- teínas da matriz celular ou a ligantes (anticorpos, moléculas relacionadas na coagulação sanguínea) no lado extracelular da membrana. Na parte intracelular, as integrinas se ligam ao citoesqueleto através de proteínas de ancoragem. Quando ocorre a ligação ligante-integrina, ocorre ativação de enzimas intracelulares que alteram a conformação do citoesqueleto. SE LIGA! Em algumas doenças geneti- camente herdadas, o receptor integrina encontra – se ausente nas plaquetas, podendo levar a defeitos na coagulação sanguínea desses indivíduos. Receptores Hormonais Ligados a Enzimas Alguns receptores, quando ativados, funcionam diretamente como enzi- mas ou se associam estreitamente às enzimas que ativam. Esses recep- tores são proteínas que atravessam a membrana por apenas uma vez. Quando o hormônio se liga à par- te extracelular do receptor, é ativada (ou às vezes inativada) uma enzima, imediatamente dentro da membrana celular. Embora muitos receptores li- gados a enzima tenham atividade en- zimática intrínseca, outros dependem de enzimas que se associam estreita- mente ao receptor. Figura 10. Mecanismo de ativação de um receptor acoplado a proteína G. Fonte: HALL, John E.. Tratado de Fisiologia Médica: Guyton e Hall. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. 29INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO O receptor de leptina, um hormônio secretado por células adiposas e im- portante na regulação do apetite e do balanço energético, é umexem- plo de receptor ligado à enzima. Ele é membro da família de receptores de citocinas que não contêm ativida- de enzimática intrínseca, mas atuam por meio de enzimas associadas. No caso da leptina, uma das vias de si- nalização ocorre por meio de tirosino- cinase da família JACK, a JAK 2. Com a ativação do receptor, ocorre fosfori- lação e ativação das moléculas JAK2 que, fosforilam outros resíduos de tirosina do complexo receptor – JAK 2 da leptina, para mediar a sinaliza- ção intracelular. Os sinais intracelula- res incluem fosforilação de proteínas de transdutor de sinal e de ativador de transcrição (STAT), o que ativa a transcrição pelos genes-alvo da lep- tina a iniciar a síntese proteica. Figura 11. Receptor ligado a enzimas: receptor de leptina. Fonte: HALL, John E.. Tratado de Fisiologia Médica: Guyton e Hall. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. 30INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Outro exemplo já ilustrado, é o do hor- mônio que se liga a receptor trans- membrana especial, que então se tor- na a enzima ativada adenilil ciclase ao final, que faz protrusão para o interior da célula e catalisa a formação do se- gundo mensageiro AMPc. Figura 12. Receptores das células – alvo localizadas na superfície celular. Fonte: SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisio- logia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. 31INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO RECEPTORES HORMONAIS INTRACELULARES Figura 13. Mecanismos de interação de hormônios lipofílicos com receptores intracelulares. Fonte: HALL, John E.. Tratado de Fisiologia Médica: Guyton e Hall. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. Vários hormônios, incluindo os hor- mônios esteroides adrenais e os hor- mônios da tireoide, ligam-se a re- ceptores proteicos dentro da célula e não na membrana celular. Como esses hormônios são lipossolúveis, eles prontamente atravessam a membrana celular e interagem com receptores no citoplasma ou no nú- cleo. O complexo hormônio-receptor ativado então se liga à sequência do DNA regulador (promotor) específico chamado elemento de resposta hor- monal e, dessa maneira, ativa ou re- prime a transcrição de genes específi- cos e a formação de RNA mensageiro (mRNA). Portanto, minutos, horas ou até dias, depois do hormônio entrar na célula, aparecem proteínas recém- -formadas na célula, que passam a ser as controladoras das funções ce- lulares novas ou alteradas. 32INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO SE LIGA! Um receptor intracelular só pode ativar a resposta do gene se es- tiver presente a combinação apropriada das proteínas reguladoras dos genes e muitas dessas são tecidos – específicas. Assim, as respostas de diferentes teci- dos ao hormônio dependem tanto da especificidade dos receptores, quanto da expressão dos genes que o receptor regula. Podem ser identificados dois tipos gerais de receptores intracelulares. O receptor de hormônio tireoidiano não ocupado liga – se ao DNA e reprime Figura 14. Receptores intracelulares. Fonte: MOLINA, Patricia E.. Fisiologia Endócrina. 4. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014 a transcrição. A ligação do hormônio possibilita a ocorrência de transcrição gênica. Já no caso de receptores de esteroides, como aqueles usados por estrogênio, progesterona, cortisol e aldosterona, não são capazes de se ligarem ao DNA na ausência do hor- mônio. Após a ligação do hormônio esteroide, o receptor dissocia – se das proteínas chaperonas associadas a ele e o complexo hormônio – receptor é translocado para o núcleo, onde se liga a seu elemento de resposta es- pecífico no DNA, dando início à trans- crição gênica. 33INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO Receptores Ligados a Proteína G R ec ep to re s Receptores Ligados a Enzimas Receptores Intracelulares Receptores integrinas Receptores Ligados a Canais Iônicos Ativados, geralmente, pela ligação com neurotransmissores Atuam na coagulação sanguínea, reparo de feridas, resposta imune e mov. celular durante desenvolvimento Proteínas transmembrana Interginas se ligam ao citoesqueleto intracelularmente Sete segmentos transmembranas Proteínas G = 3 subunidades (a, b e g) Abrem/fecham canais iônicos OU mudam atividade enzimática OU ativam transcrição gênica Estado inativo subunidade a ligada ao GDP Também pode apresentar atividade enzimática intrínseca Único segmento transmembrana Ex.: receptor de leptina Hormônios lipossolúveis Presentes no núcleo ou no citoplasma O complexo hormônio – receptor liga – se à sequência de DNA específica Hormônios esteroides Hormônio tireoidiano Ativação ou inibição de transcrição de genes específicos Ativação do receptor Alteração da conformação do citoesqueleto após ligação ligante-integrina Família de receptores de citocinas Síntese proteica O receptor só se liga ao DNA na presença do hormônio A ligação do hormônio permite a transcrição Seu receptor inativo encontra –se já no DNA reprimindo a transcrição Troca de GDP por GTP Ativação do receptor A s ub un id ad e a se d is so ci a do co m pl ex o tr im ér ic o R es po st a ce lu la r Fo sf or ila çã o de p ro te ín as S TA T Tr an sc riç ão d e ge ne s – al vo d a le pt in a Sí nt es e pr ot ei ca Fo sf or ila çã o e at iv aç ão d e tir oc in as es (JA K 2) Fo sf or ila çã o de re sí du os d e tir os in a do co m pl ex o re ce pt or – JA K 2 da le pt in a MAPA MENTAL TIPO DE RECEPTORES 34INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO 11. ELIMINAÇÃO A remoção dos hormônios da circula- ção também é conhecida como taxa de depuração metabólica, que cor- responde ao volume de depuração plasmática do hormônio por unidade de tempo. Uma vez liberados na cir- culação, os hormônios podem intera- gir com seus receptores, sofrer trans- formação metabólica pelo fígado ou ser excretado na urina. No fígado, os hormônios podem ser inativados pe- las reações da fase I (hidroxilação ou oxidação) ou da fase II (conjugação) e em seguida são excretados pelo fíga- do através da bile ou pelo rim. Os hormônios também podem ser degradados em suas células – alvo pela internalização do complexo hor- mônio – receptor, seguida da degra- dação lisossomal do hormônio. Figura 15. Destino metabólico dos hormônios. Fonte: MOLINA, Patricia E.. Fisiologia Endócrina. 4. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014 35INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS HALL, John E.. Tratado de Fisiologia Médica: Guyton e Hall. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. GARDNER, David G.; SHOBACK, Dolores. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan. 9. ed. Porto Alegre: AMGH, 2013. MOLINA, Patricia E.. Fisiologia Endócrina. 4. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014. AIRES, Margarida de Mello. Fisiologia. 4. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012. KOEPPEN, Bruce M.; STANTON, Bruce A.. Berne & Levy: Fisiologia. 6.ed. Rio de Janeiro: El- sevier, 2009. SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. 36INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO
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