SISTEMA LINFÁTICO

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Aula sobre sistema linfático, eritropoiese e hemostasia (coagualão)
SISTEMA LINFÁTICO
A manutenção da homeostasia do corpo exige constante combate contra os agentes nocivos em nossos meios interno e externo. Apesar da constante exposição a uma variedade de patógenos – microrganismos produtores de doença como as bactérias e os vírus – a maior parte das pessoas se mantém saudável. A superfície do corpo também resiste a cortes e impactos, exposição a raios ultravioleta, toxinas químicas e queimaduras leves com uma série de manobras defensivas. 
A imunidade ou resistência é a capacidade de afastar uma lesão ou doença utilizando nossas defesas. A vulnerabilidade ou falta de resistência é denominada suscetibilidade. Os dois tipos gerais de imunidade são (1) a inata e (2) a adaptativa. A imunidade inata (inespecífica) se refere às defesas que já existem por ocasião do nascimento. A imunidade inata não envolve o reconhecimento específico de um microrganismo e atua contra todos os microrganismos da mesma maneira. Entre os componentes da imunidade inata estão a primeira linha de defesa (as barreiras físicas e químicas da pele e das túnicas mucosas) e a segunda linha de defesa (as substâncias antimicrobianas, as células exterminadoras naturais [NK, natural killer], os fagócitos, a inflamação e a febre). A resposta imune inata representa o sistema de alerta inicial da imunidade e é projetada para evitar que os microrganismos entrem no corpo e para ajudar a eliminar aqueles que conseguem entrar. 
A imunidade adaptativa (específica) se refere às defesas que envolvem o reconhecimento específico de um microrganismo uma vez que ele passou pelas defesas da imunidade inata. A imunidade adaptativa se baseia em uma resposta específica a um microrganismo específico; ou seja, ela se adapta ou se ajusta para lidar com um microrganismo específico. A imunidade adaptativa envolve os linfócitos (um tipo de leucócito) T e B.
 O sistema do corpo responsável pela imunidade adaptativa (e alguns aspectos da imunidade inata) é o sistema linfático. Este sistema está intimamente ligado ao sistema circulatório, e também atua com o sistema digestório na absorção de alimentos gordurosos. Neste capítulo, vamos explorar os mecanismos que fornecem a defesa contra invasores e promovem o reparo dos tecidos danificados do corpo.
O sistema linfático consiste em um líquido chamado linfa, em vasos chamados vasos linfáticos que transportam a linfa, em diversas estruturas e órgãos que contêm tecido linfático (linfócitos dentro de um tecido de filtragem), e em medula óssea (Figura 22.1). O sistema linfático auxilia na circulação dos líquidos corporais e ajuda a proteger o corpo contra os agentes causadores de doenças. Como você verá em breve, a maior parte dos componentes do plasma sanguíneo é filtrada pelas paredes dos capilares sanguíneos para formar o líquido intersticial. Depois de o líquido intersticial passar para os vasos linfáticos, é chamado de linfa. A principal diferença entre o líquido intersticial e a linfa é a sua localização: o líquido intersticial é encontrado entre as células, e a linfa está localizada nos vasos linfáticos e no tecido linfático. 
O tecido linfático é um tipo especializado de tecido conjuntivo reticular (ver Tabela 4.4) que contém numerosos linfócitos. Lembrese do Capítulo 19 de que os linfócitos são leucócitos agranulócitos (ver Seção 19.4). Dois tipos de linfócitos participam das respostas imunes adaptativas: os linfócitos B e os linfócitos T. 
Funções do sistema linfático 
O sistema linfático tem três funções principais: 
Drenar o excesso de líquido intersticial. Os vasos linfáticos drenam o excesso de líquido intersticial dos espaços teciduais e o devolvem ao sangue. Esta função conectao intimamente com o sistema circulatório. Na verdade, sem esta função, a manutenção do volume de sangue circulante não seria possível. 
Transportar lipídios oriundos da dieta. Os vasos linfáticos transportam lipídios e vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) absorvidas pelo sistema digestório. 
Desempenhar respostas imunes. O tecido linfático inicia respostas altamente específicas dirigidas contra microrganismos ou células anormais específicos. 
Vasos linfáticos e circulação da linfa 
Os vasos linfáticos começam como capilares linfáticos. Estes capilares, que estão localizados nos espaços entre as células, são fechados em uma das extremidades (Figura 22.2). Assim como os capilares sanguíneos convergem para formar vênulas e então veias, os capilares linfáticos se unem para formar vasos linfáticos maiores (ver Figura 22.1), que se assemelham em estrutura a pequenas veias, mas têm paredes mais finas e mais válvulas. Em intervalos ao longo dos vasos linfáticos, a linfa flui pelos linfonodos, órgãos encapsulados em forma de feijão que consistem em massas de linfócitos B e linfócitos T. Na pele, os vasos linfáticos se encontram no tecido subcutâneo e geralmente acompanham as veias; os vasos linfáticos das vísceras geralmente acompanham as artérias, formando plexos em torno delas. Os tecidos que não apresentam capilares linfáticos incluem os tecidos avasculares (como a cartilagem, a epiderme e a córnea do olho), a parte central do sistema nervoso, partes do baço e a medula óssea. 
Capilares linfáticos 
Os capilares linfáticos têm maior permeabilidade do que os capilares sanguíneos e, assim, conseguem absorver moléculas grandes como as proteínas e os lipídios. Os capilares linfáticos também têm um diâmetro um pouco maior do que os capilares sanguíneos e têm uma estrutura unidirecional que possibilita que o líquido intersticial flua para dentro, mas não para fora. As extremidades das células endoteliais que formam a parede de um capilar linfático se sobrepõem (Figura 22.2B). Quando a pressão é maior no líquido intersticial do que na linfa, as células se separam discretamente, como a abertura de uma porta de mola de sentido único, e o líquido intersticial entra no capilar linfático. Quando a pressão é maior no interior do capilar linfático, as células aderem mais entre si e a linfa não consegue retornar ao líquido intersticial. A pressão é aliviada conforme a linfa se move adiante pelo capilar linfático. Ligado aos capilares linfáticos estão os filamentos de ancoragem, que contêm fibras elásticas. Eles se estendem para fora do capilar linfático, anexando as células endoteliais linfáticas aos tecidos circundantes. Quando o excesso de líquido intersticial se acumula e causa edema do tecido, os filamentos de ancoragem são puxados, tornando ainda maiores as aberturas entre as células para que mais líquido possa fluir para o capilar linfático. 
No intestino delgado, capilares linfáticos especializados chamados lactíferos carregam lipídios oriundos da dieta para os vasos linfáticos e, por fim, para o sangue (ver Figura 24.19). Esses lipídios confere à linfa drenada do intestino delgado uma aparência branca cremosa; essa linfa é chamada de quilo. Em outros lugares, a linfa é um líquido claro, amarelopálido.
Troncos e ductos linfáticos 
Como você já viu, a linfa passa dos capilares linfáticos para os vasos linfáticos e, em seguida, pelos linfonodos. Quando os vasos linfáticos saem dos linfonodos em uma dada região do corpo, eles se unem para formar troncos linfáticos. Os principais troncos são os troncos lombar, intestinal, broncomediastinal, subclávio e jugular (ver Figura 22.3). Os troncos lombares drenam linfa dos membros inferiores, da parede e vísceras da pelve, dos rins, das glândulas suprarrenais e da parede abdominal. O tronco intestinal drena a linfa do estômago, intestinos, pâncreas, baço e parte do fígado. Os troncos broncomediastinais drenam a linfa da parede torácica, pulmão e coração. Os troncos subclávios drenam os membros superiores. Os troncos jugulares drenam a cabeça e o pescoço.
A linfa é mais semelhante ao plasma sanguíneo ou ao líquido intersticial? Por quê? 
A linfa passa dos troncos linfáticos para dois canais principais, o ducto torácico e o ducto linfático direito, e então drena para o sangue venoso. O ducto torácico(linfático esquerdo) tem aproximadamente 38 a 45 cm de comprimento e começa como uma dilatação chamada de cisterna do quilo anterior à vértebra L II. 
O ducto torácico é o principal ducto para o retorno da linfa ao sangue. A cisterna do quilo recebe a linfa dos troncos lombar direito e lombar esquerdo e do tronco intestinal. No pescoço, o ducto torácico também recebe a linfa dos troncos jugular esquerdo, subclávio esquerdo e broncomediastinal esquerdo. Portanto, o ducto torácico recebe a linfa do lado esquerdo da cabeça, do pescoço, do tórax, do membro superior esquerdo e de todo o corpo abaixo das costelas (ver Figura 22.1B). 
O ducto torácico por sua vez drena a linfa para o sangue venoso na junção das veias jugular interna esquerda e subclávia esquerda. O ducto linfático direito (Figura 22.3) tem aproximadamente 1,2 cm de comprimento e recebe a linfa dos troncos jugular direito, subclávio direito e broncomediastinal direito. Assim, o ducto linfático direito recebe a linfa do lado superior direito do corpo (ver Figura 22.1B). A partir do ducto linfático direito, a linfa drena para o sangue venoso na junção entre as veias jugular interna direita e subclávia direita. 
Formação e fluxo da linfa 
A maior parte dos componentes do plasma sanguíneo, como nutrientes, gases e hormônios, atravessam livremente as paredes dos capilares para formar o líquido intersticial, mas um volume maior de líquido sai dos capilares sanguíneos do que retorna a eles por reabsorção (ver Figura 21.7). O excesso de líquido filtrado – aproximadamente 3 ℓ/dia – drena para os vasos linfáticos e se torna a linfa. Como a maior parte das proteínas plasmáticas é muito grande para sair dos vasos sanguíneos, o líquido intersticial contém apenas uma pequena quantidade de proteína. As proteínas que saem do plasma sanguíneo não conseguem retornar ao sangue por difusão, porque o gradiente de concentração (alto nível de proteínas no interior dos capilares sanguíneos, baixo nível fora) se opõe a este movimento. As proteínas conseguem, no entanto, se mover facilmente através dos capilares linfáticos, que são mais permeáveis à linfa. Assim, uma importante função dos vasos linfáticos é devolver as proteínas plasmáticas perdidas e o plasma à corrente sanguínea. 
Como as veias, os vasos linfáticos contêm válvulas, que asseguram a circulação linfática unidirecional. Como já mencionado, a linfa drena para o sangue venoso pelo ducto linfático direito e pelo ducto torácico na junção entre as veias jugular interna e subclávia (Figura 22.3). Assim, a sequência de fluxo de líquido é dos capilares sanguíneos (sangue) → espaços intersticiais (líquido intersticial) → capilares linfáticos (linfa) → vasos linfáticos (linfa) → ductos linfáticos (linfa) → junção entre as veias jugular interna e subclávia (sangue). A Figura 22.4 ilustra esta sequência, juntamente com a relação entre os sistemas linfático e circulatório. Ambos os sistemas formam um sistema circulatório muito eficiente. 
As mesmas duas “bombas” que ajudam no retorno do sangue venoso ao coração mantêm o fluxo de linfa. 
Bomba de músculo esquelético. A “ação de ordenha” das contrações do músculo esquelético (ver Figura 21.9) comprime os vasos linfáticos (assim como as veias) e força a linfa em direção à junção entre as veias jugular interna e subclávia. 
Bomba respiratória. O fluxo de linfa é também mantido pelas alterações de pressão que ocorrem durante a inspiração. A linfa flui da região abdominal, onde a pressão é maior, para a região torácica, onde ela é mais baixa. Quando as pressões se invertem durante a expiração, as válvulas nos vasos linfáticos evitam o refluxo da linfa. Além disso, quando um vaso linfático se distende, o músculo liso de suas paredes se contrai, o que ajuda a mover linfa de um segmento do vaso para o seguinte.
Órgãos e tecidos linfáticos 
Os órgãos e tecidos linfáticos amplamente distribuídos são classificados em dois grupos, de acordo com suas funções. Os órgãos linfáticos primários são os locais em que as célulastronco se dividem e se tornam imunocompetentes, isto é, capazes de elaborar uma resposta imune. Os órgãos linfáticos primários são a medula óssea (dos ossos chatos e epífises de ossos longos nos adultos) e o timo. As célulastronco pluripotentes da medula óssea dão origem a linfócitos B maduros e imunocompetentes, e a células préT. As células préT por sua vez migram para o timo, onde se transformam em linfócitos T imunocompetentes. Os órgãos e tecidos linfáticos secundários são os locais em que ocorre a maior parte das respostas imunes. Eles incluem os linfonodos, o baço e os nódulos linfáticos (folículos). O timo, os linfonodos e o baço são considerados órgãos porque são circundados por uma cápsula de tecido conjuntivo; os nódulos linfáticos, por outro lado, não são considerados órgãos, porque carecem de uma cápsula. 
Timo
 O timo é um órgão bilobado localizado no mediastino entre o esterno e a aorta (Figura 22.5). Uma camada envolvente de tecido conjuntivo mantém os dois lobos unidos, mas separados por uma cápsula de tecido conjuntivo. Extensões da cápsula, chamadas trabéculas, penetram internamente e dividem cada lobo em lobos do timo (Figura 22.5B). 
Cada lobo do timo consiste em um córtex externo de coloração escura e uma medula central de coloração mais clara (Figura 22.5B). O córtex do timo é composto por uma grande quantidade de linfócitos T e células dendríticas dispersas, células epiteliais e macrófagos. Os linfócitos T imaturos (células préT) migram da medula óssea para o córtex do timo, onde se proliferam e começam a maturar. As células dendríticas, que são derivadas dos monócitos (e assim chamadas porque eles têm longas projeções ramificadas que lembram os dendritos de um neurônio), auxiliam no processo de maturação. Como você verá em breve, as células dendríticas em outras partes do corpo, como nos linfonodos, desempenham outro papel fundamental na resposta imunológica. Cada uma das células epiteliais especializadas no córtex tem vários processos longos que cercam e servem como estrutura para aproximadamente 50 linfócitos T. Estas células epiteliais ajudam a “educar” as células préT em um processo conhecido como seleção positiva (ver Figura 22.22). Além disso, produzem hormônios do timo que, acreditase, auxiliem na maturação dos linfócitos T. Apenas aproximadamente 2% dos linfócitos T em desenvolvimento sobrevivem no córtex. Os linfócitos restantes morrem por apoptose (morte celular programada). Os macrófagos do timo ajudam a remover os detritos de células mortas e morrendo. Os linfócitos T sobreviventes entram na medula.
Que tipo de linfócitos amadurece no timo?
 A medula do timo consiste em linfócitos T mais maduros e amplamente dispersos, células epiteliais, células dendríticas e macrófagos (Figura 22.5C). Algumas das células epiteliais se dispõem em camadas concêntricas de células planas que degeneram e ficam cheias de grânulos de queratohialina e queratina. Estes agrupamentos são chamados corpúsculos tímicos. Embora seu papel seja incerto, eles podem servir como locais de linfócitos T mortos na medula. Os linfócitos T que saem do timo pelo sangue migram para os linfonodos, baço e outros tecidos linfáticos, onde colonizam partes destes órgãos e tecidos. 
Em razão do seu elevado conteúdo de tecido linfático e do rico suprimento sanguíneo, o timo tem um aspecto avermelhado em um organismo vivo. Com a idade, no entanto, infiltrações de tecido adiposo substituem o tecido linfático e o timo assume cada vez mais uma cor amarelada pela invasão de gordura, dando a falsa impressão de um tamanho reduzido. Contudo, o tamanho real do timo, definido pela sua cápsula de tecido conjuntivo, não se altera. Em recémnascidos, o timo tem massa de aproximadamente 70 g. É depois da puberdade que o tecido adiposo e conjuntivo areolar começa a substituir o tecido do timo. No momento em que a pessoa alcança a maturidade, a parte funcional da glândula está consideravelmente reduzida; na terceira idade, a parte funcional pode pesar apenas 3 g. Antes de o timoatrofiar, ele povoa os órgãos e tecidos linfáticos secundários com linfócitos T. No entanto, alguns linfócitos T continuam proliferando no timo ao longo da vida do indivíduo, mas esta quantidade diminui com a idade.
Linfonodos
 Localizados ao longo dos vasos linfáticos estão aproximadamente 600 linfonodos em forma de feijão. Eles estão espalhados por todo o corpo, tanto superficial quanto profundamente, e geralmente ocorrem em grupos (ver Figura 22.1). Grandes grupos de linfonodos estão presentes perto das glândulas mamárias e nas axilas e virilha. Os linfonodos medem de 1 a 25 mm de comprimento. Como o timo, são cobertos por uma cápsula de tecido conjuntivo denso que se estende até o linfonodo (Figura 22.6). 
As extensões capsulares, chamadas trabéculas, dividem o linfonodo em compartimentos, fornecem suporte e proporcionam uma via para os vasos sanguíneos até o interior de um linfonodo. Internamente à cápsula está uma rede de apoio de fibras reticulares e fibroblastos. A cápsula, as trabéculas, as fibras reticulares e os fibroblastos constituem o estroma (estrutura de apoio do tecido conjuntivo) de um linfonodo.
O que acontece com as substâncias estranhas da linfa que entram em um linfonodo? O parênquima (parte funcional) de um linfonodo é dividido em um córtex superficial e em uma medula profunda. O córtex é constituído por um córtex externo e um córtex interno. Dentro do córtex externo estão agregados de linfócitos B em forma de ovo chamados de nódulos linfáticos (folículos). Um nódulo linfático que consiste principalmente em linfócitos B é chamado de nódulo linfático primário. A maior parte dos nódulos linfáticos no córtex externo são nódulos linfáticos secundários (Figura 22.6), que se formam em resposta a um antígeno (uma substância estranha) e são locais de formação de plasmócitos e linfócitos B de memória. Depois que os linfócitos B em um nódulo linfático primário reconhecem um antígeno, o nódulo linfático primário se desenvolve em um nódulo linfático secundário. O centro de um nódulo linfático secundário contém uma região de células de coloração clara chamada centro germinativo. No centro germinativo estão linfócitos B, células dendríticas foliculares (um tipo especial de célula dendrítica) e macrófagos. Quando as células dendríticas foliculares “apresentam” um antígeno (descrito posteriormente neste capítulo), os linfócitos B proliferam e se tornam plasmócitos produtores de anticorpos ou linfócitos B de memória. Os linfócitos B de memória persistem após uma resposta imune inicial e se “lembram” de ter encontrado um antígeno específico. Os linfócitos B que não se desenvolvem corretamente sofrem apoptose (morte celular programada) e são destruídos por macrófagos. A região de um nódulo linfático secundário em torno do centro germinativo é constituída por densos acúmulos de linfócitos B que migraram de seus locais de origem no interior do nódulo.
 O córtex interno não contém linfonodos. Ele consiste principalmente em linfócitos T e células dendríticas que entram no linfonodo a partir de outros tecidos. As células dendríticas apresentam os antígenos aos linfócitos T, levando à sua proliferação. Os linfócitos T recentemente formados então migram do linfonodo para áreas do corpo em que há atividade antigênica. 
A medula de um linfonodo contém linfócitos B, plasmócitos produtores de anticorpos que migraram do córtex para a medula, e macrófagos. As várias células são incorporadas em uma rede de fibras reticulares e células reticulares. Como você já viu, a linfa flui por um linfonodo unidirecionalmente (Figura 22.6A). Ela entra por meio de vários vasos linfáticos aferentes que penetram na face convexa do linfonodo em diversos pontos. Os vasos aferentes contêm válvulas que se abrem em direção ao centro do linfonodo, direcionando a linfa para dentro. Dentro do linfonodo, a linfa entra nos seios, uma série de canais irregulares que contêm ramificações de fibras reticulares, linfócitos e macrófagos. Dos vasos linfáticos aferentes, a linfa flui para dentro do seio subcapsular, imediatamente abaixo da cápsula. Daqui a linfa flui para os seios trabeculares, que se estendem ao longo do córtex paralelamente às trabéculas, e para os seios medulares, que se estendem ao longo da medula. Os seios medulares drenam para um ou dois vasos linfáticos eferentes, que são mais largos e em menor quantidade do que os vasos aferentes. Eles contêm válvulas que se abrem para longe do centro do linfonodo para transportar a linfa, anticorpos secretados por plasmócitos e linfócitos T ativados para fora do linfonodo. Os vasos linfáticos eferentes emergem de um lado do linfonodo em uma leve depressão chamada de hilo. Os vasos sanguíneos também entram e saem do linfonodo pelo hilo. 
Os linfonodos funcionam como uma espécie de filtro. Conforme a linfa entra uma extremidade de um linfonodo, as substâncias estranhas são “capturadas” pelas fibras reticulares nos seios do linfonodo. Em seguida, os macrófagos destroem algumas substâncias estranhas por fagocitose, enquanto os linfócitos destroem outras por meio da resposta imune. A linfa filtrada então sai pela outra extremidade do linfonodo. Como há muitos vasos linfáticos aferentes que trazem linfa para o linfonodo e apenas um ou dois vasos linfáticos eferentes que transportam a linfa do linfonodo, o fluxo lento da linfa dentro dos linfonodos possibilita tempo adicional para a linfa ser filtrada. Além disso, toda a linfa flui por múltiplos linfonodos em seu trajeto pelos vasos linfáticos. Isto a expõe a múltiplos eventos de filtragem antes que ela retorne ao sangue
O baço, uma estrutura oval, é a maior massa única de tecido linfático do corpo, tendo aproximadamente 12 cm de comprimento (Figura 22.7A). Está localizado na região do hipocôndrio esquerdo, entre o estômago e o diafragma. A face superior do baço é lisa e convexa e se adapta à face côncava do diafragma. Os órgãos vizinhos fazem endentações na face visceral do baço – a impressão gástrica (estômago), a impressão renal (rim esquerdo) e a impressão cólica (flexura esquerda do colo). Como os linfonodos, o baço tem um hilo. Através dele passam a artéria esplênica, a veia esplênica e os vasos linfáticos eferentes. 
Uma cápsula de tecido conjuntivo denso envolve o baço e por sua vez é recoberta por uma túnica serosa, o peritônio visceral. Trabéculas se estendem internamente a partir da cápsula. A cápsula mais as trabéculas, fibras reticulares e fibroblastos constituem o estroma do baço; o parênquima do baço é composto por dois tipos diferentes de tecido chamados de polpa branca e polpa vermelha (Figura 22.7B, C). A polpa branca é composta por tecido linfático, que consiste principalmente em linfócitos e macrófagos dispostos em torno de ramos da artéria esplênica chamados de artérias centrais. A polpa vermelha é constituída por seios venosos cheios de sangue e cordões de tecido esplênico chamado cordões esplênicos ou cordões de Billroth. Os cordões esplênicos são constituídos por eritrócitos, macrófagos, linfócitos, plasmócitos e granulócitos. As veias estão intimamente associadas à polpa vermelha. 
O sangue que flui para o baço através da artéria esplênica entra nas artérias centrais da polpa branca. Na polpa branca, os linfócitos B e os linfócitos T desempenham funções imunológicas, semelhantemente ao que ocorre nos linfonodos, enquanto os macrófagos do baço destroem agentes patogênicos que estão no sangue por fagocitose. Dentro da polpa vermelha, o baço desempenha três funções relacionadas com as células de sangue: (1) remoção de células do sangue e plaquetas que estejam rompidas, desgastadas ou defeituosas pelos macrófagos; (2) armazenamento de até um terço do suprimento de plaquetas do organismo; e (3) produção de células sanguíneas (hematopoese) durante a vida fetal.
Nódulos linfáticos
 Os nódulos linfáticos (folículos) são massas ovaladas de tecido linfático que não são cercadas por uma cápsula. Como estão espalhados por toda a lâmina própria (tecido conjuntivo) das túnicas mucosas que revestem os sistemas digestório,urinário e genital e as vias respiratórias, os nódulos linfáticos nessas áreas são também chamados de tecido linfoide associado à mucosa (MALT). 
Embora muitos linfonodos sejam pequenos e solitários, alguns ocorrem em múltiplos grandes agregados em partes específicas do corpo. Entre estes estão as tonsilas na região da faringe e os nódulos linfáticos agregados do íleo do intestino delgado. Os nódulos linfáticos agregados também ocorrem no apêndice vermiforme. Normalmente há cinco tonsilas, que formam um anel na junção entre a cavidade oral e a parte oral da faringe e na junção entre a cavidade nasal e a parte nasal da faringe (ver Figura 23.2b). As tonsilas estão estrategicamente posicionadas de modo a participar das respostas imunes contra substâncias estranhas inaladas ou ingeridas. A ímpar tonsila faríngea está embutida na parede posterior da parte nasal da faringe. As duas tonsilas palatinas se situam na região posterior da cavidade oral, uma de cada lado; estas são as tonsilas que costumam ser removidas em uma tonsilectomia. O par de tonsilas linguais, localizadas na base da língua, também podem precisar ser removidas durante uma tonsilectomia.
SISTEMA CIRCULATÓRIO: SANGUE
O sistema circulatório consiste em três componentes interrelacionados: sangue, coração e vasos sanguíneos. O foco deste capítulo é o sangue; os dois capítulos seguintes abordam o coração e os vasos sanguíneos, respectivamente. O sangue transporta várias substâncias, ajuda a regular diversos processos vitais e fornece proteção contra doença. Apesar das semelhanças de origem, composição e funções, o sangue é único de pessoa para pessoa, assim como a pele, os ossos e o cabelo. Os profissionais de saúde rotineiramente examinam e analisam essas diferenças por meio de vários exames de sangue enquanto tentam determinar a causa de inúmeras doenças. O ramo da ciência que estuda o sangue, os tecidos formadores de sangue e os distúrbios associados é chamado de hematologia
A maioria das células de um organismo multicelular não consegue se mover para obter oxigênio e nutrientes ou eliminar dióxido de carbono e outras escórias metabólicas. Essas necessidades são atendidas por dois líquidos: o sangue e o líquido intersticial. O sangue é um tecido conjuntivo líquido que consiste em células circundadas por matriz extracelular líquida. A matriz extracelular é chamada de plasma sanguíneo e suspende várias células e fragmentos celulares. Líquido intersticial é o líquido que banha as células do corpo (ver Figura 27.1), sendo constantemente renovado pelo sangue. O sangue transporta o oxigênio vindo dos pulmões e os nutrientes do sistema digestório, que se difundem do sangue para o líquido intersticial e, daí, para as células corporais. Dióxido de carbono e outras escórias metabólicas são levados no sentido inverso, das células do corpo para o líquido intersticial e daí para o sangue. Em seguida, o sangue transporta as escórias metabólicas para vários órgãos – pulmões, rins e pele – para que sejam eliminados do corpo.
Funções do sangue 
O sangue apresenta três funções gerais: 
Transporte. Conforme já dito anteriormente, o sangue transporta oxigênio dos pulmões para as células do corpo e dióxido de carbono das células corporais para os pulmões para que seja exalado. Além disso, leva os nutrientes do sistema digestório para as células corporais e hormônios das glândulas endócrinas para outras células do corpo. O sangue também transporta calor e produtos residuais para diversos órgãos para que sejam eliminados do corpo. 
Regulação. O sangue circulante ajuda a manter a homeostasia de todos os líquidos corporais. O sangue ajuda a regular o pH usando tampões. Além disso, auxilia no ajuste da temperatura corporal por meio da absorção de calor e propriedades refrigerantes da água (ver Seção 2.4) no plasma sanguíneo e sua taxa variável de fluxo pela pele, onde o excesso de calor pode ser perdido do sangue para o ambiente. Ademais, a pressão osmótica do sangue influencia o conteúdo de água das células, principalmente por meio de interações de proteínas e íons dissolvidos. 
Proteção. O sangue é capaz de coagular (se tornar parecido com um gel), propriedade que o protege contra perdas excessivas do sistema circulatório depois de uma lesão. Além disso, seus leucócitos protegem contra doença, realizando fagocitose. Diversos tipos de proteínas sanguíneas, inclusive anticorpos, interferonas e complemento auxiliam na proteção contra doença de várias formas.
 Características físicas do sangue
 O sangue é mais denso e mais viscoso que a água, além de ligeiramente pegajoso. A temperatura do sangue é de 38°C, cerca de 1°C mais elevada que a temperatura corporal oral ou retal, e apresenta pH levemente alcalino, variando de 7,35 a 7,45. A cor do sangue varia com o conteúdo de oxigênio. Quando saturado com oxigênio, o sangue é vermelhovivo. Quando insaturado de oxigênio é vermelhoescuro. O sangue constitui cerca de 20% do líquido extracelular, contabilizando 8% da massa corporal total. O volume de sangue varia de 5 a 6 ℓ em um homem adulto de porte mediano e de 4 a 5 ℓ na mulher adulta de porte mediano. A diferença de volume entre homens e mulheres é decorrente das diferenças de tamanho corporal. Vários hormônios regulados por feedback negativo garantem que o volume de sangue e a pressão osmótica permaneçam relativamente constantes. Os hormônios aldosterona, hormônio antidiurético e peptídio natriurético atrial (PNA) são especialmente importantes, pois regulam o volume de água excretada na urina
Componentes do sangue 
O sangue total possui dois componentes: (1) plasma sanguíneo, matriz extracelular aquosa que contém substâncias dissolvidas e (2) elementos figurados, que consistem nas células e nos fragmentos celulares. Se uma amostra de sangue for centrifugada em um pequeno tubo de vidro, as células (que são mais densas) se depositam no fundo do tubo enquanto o plasma (que é menos denso) forma uma camada na parte superior (Figura 19.1A). Cerca de 45% do sangue é constituído pelos elementos figurados e 55% por plasma sanguíneo. Normalmente, mais de 99% dos elementos figurados são eritrócitos (hemácias). Os leucócitos e as plaquetas correspondem a menos de 1% dos elementos figurados. Por serem menos densos que as hemácias, porém mais densos que o plasma sanguíneo, eles formam uma fina camada de creme leucocitário entre as hemácias e o plasma no sangue centrifugado. A Figura 19.1B mostra a composição do plasma sanguíneo e os números dos vários tipos de elementos figurados do sangue
Plasma sanguíneo Quando os elementos figurados são removidos do sangue, é observado um líquido cor de palha chamado de plasma sanguíneo (ou simplesmente plasma). O plasma sanguíneo é composto 91,5% de água e 8,5% de solutos, cuja maioria é (7% por peso) de proteínas. Algumas das proteínas no plasma sanguíneo também são encontradas em outros lugares do corpo, porém aquelas confinadas ao sangue são chamadas de proteínas plasmáticas. Os hepatócitos sintetizam a maioria das proteínas plasmáticas, que incluem as albuminas (54% das proteínas plasmáticas), globulinas (38%) e fibrinogênio (7%). Determinadas células sanguíneas amadurecem e se tornam produtoras de gamaglobulinas, um importante tipo de globulina. Essas proteínas plasmáticas também são chamadas de anticorpos ou imunoglobulinas porque são produzidas durante certas respostas imunológicas. Substâncias estranhas (antígenos), como bactérias e vírus, estimulam a produção de milhões de anticorpos diferentes. Um anticorpo se liga especificamente ao antígeno que estimulou sua produção e, dessa forma, neutraliza o antígeno invasor. Além de proteínas, os outros solutos no plasma são eletrólitos, nutrientes, substâncias reguladoras como enzimas e hormônios, gases e escórias metabólicas como ureia, ácido úrico, creatinina, amônia e bilirrubina.
Plasma sanguíneo Quando os elementos figurados são removidos do sangue, é observado um líquido cor de palha chamado de plasma sanguíneo (ou simplesmente plasma). O plasma sanguíneo é composto 91,5% de águae 8,5% de solutos, cuja maioria é (7% por peso) de proteínas. Algumas das proteínas no plasma sanguíneo também são encontradas em outros lugares do corpo, porém aquelas confinadas ao sangue são chamadas de proteínas plasmáticas. Os hepatócitos sintetizam a maioria das proteínas plasmáticas, que incluem as albuminas (54% das proteínas plasmáticas), globulinas (38%) e fibrinogênio (7%). Determinadas células sanguíneas amadurecem e se tornam produtoras de gamaglobulinas, um importante tipo de globulina. Essas proteínas plasmáticas também são chamadas de anticorpos ou imunoglobulinas porque são produzidas durante certas respostas imunológicas. Substâncias estranhas (antígenos), como bactérias e vírus, estimulam a produção de milhões de anticorpos diferentes. Um anticorpo se liga especificamente ao antígeno que estimulou sua produção e, dessa forma, neutraliza o antígeno invasor. Além de proteínas, os outros solutos no plasma são eletrólitos, nutrientes, substâncias reguladoras como enzimas e hormônios, gases e escórias metabólicas como ureia, ácido úrico, creatinina, amônia e bilirrubina.
Elementos figurados Os elementos figurados do sangue incluem três componentes principais: hemácias, leucócitos e plaquetas (Figura 19.2). As hemácias ou eritrócitos transportam oxigênio dos pulmões para as células corporais e dióxido de carbono das células do corpo para os pulmões. Os leucócitos protegem o corpo de patógenos invasores e outras substâncias estranhas. Existem diversos tipos de leucócitos: neutrófilos, basófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos. Os linfócitos são ainda subdivididos em linfócitos B (células B), linfócitos T (células T) e células exterminadoras naturais (natural killers, NK). Cada tipo de leucócito contribui da sua maneira para os mecanismos de defesa do corpo. As plaquetas, o último tipo de elemento figurado, são fragmentos celulares sem núcleo. Entre outras ações, elas liberam substâncias químicas que promovem a coagulação do sangue nos casos de dano dos vasos sanguíneos. As plaquetas são o equivalente funcional dos trombócitos, células nucleadas encontradas nos vertebrados inferiores que evitam a perda de sangue pela coagulação do sangue. 
O percentual do volume de sangue total ocupado pelas hemácias é chamado de hematócrito; o hematócrito de 40 indica que 40% do volume de sangue são compostos por hemácias. O hematócrito normal de mulheres adultas varia de 38 a 46% (média = 42), enquanto o de homens adultos varia entre 40 e 54% (média = 47). O hormônio testosterona, encontrado em concentração muito mais elevada nos homens do que nas mulheres, estimula a síntese de eritropoetina (EPO), um hormônio que, por sua vez, estimula a produção de hemácias. Dessa forma, a testosterona contribui para os hematócritos mais altos nos homens. Valores mais baixos nas mulheres durante os anos férteis também podem ser decorrentes da perda excessiva de sangue durante a menstruação. Uma queda significativa no hematócrito indica anemia, que consiste em contagem de hemácias abaixo da normal. Na policitemia, o percentual de hemácias está anormalmente elevado e o hematócrito pode ser de 65% ou mais, o que aumenta a viscosidade do sangue, acentua a resistência ao fluxo e dificulta o bombeamento do sangue pelo coração. A viscosidade mais acentuada também contribui para elevação da pressão arterial e do risco de AVE. As causas de policitemia são intensificação anormal da produção de hemácias, hipoxia tecidual, desidratação, dopagem sanguínea e uso de EPO por atletas.
FORMAÇÃO DAS CÉLULAS SANGUINEAS 
Embora alguns linfócitos vivam anos, a maioria dos elementos figurados do sangue dura apenas horas, dias ou semanas, e a maioria precisa ser reposta continuamente. Sistemas de feedback negativo regulam a contagem total de hemácias e plaquetas na circulação e, em geral, a contagem desses elementos permanece constante. A abundância de diferentes tipos de leucócitos, no entanto, varia em resposta aos desafios impostos pelos patógenos invasores e por outros antígenos estranhos. O processo pelo qual os elementos figurados do sangue se desenvolvem é chamado de hemopoese, eritropoese ou hematopoese. Antes do nascimento, a hemopoese ocorre primeiramente no saco vitelino do embrião e, depois, no fígado, no baço, no timo e nos linfonodos do feto. A medula óssea vermelha se torna o principal local de hemopoese nos últimos 3 meses da gravidez e continua sendo a fonte de células sanguíneas depois do nascimento e ao longo da vida. 
A medula óssea vermelha é um tecido conjuntivo extremamente vascularizado localizado nos espaços microscópicos entre as trabéculas do tecido ósseo esponjoso. É encontrada principalmente nos ossos do esqueleto axial, nos cíngulos dos membros superiores e inferiores e nas epífises proximais do úmero e fêmur. De 0,05 a 0,1% das células da medula óssea vermelha são chamadas de célulastronco pluripotentes ou hemocitoblastos, que são derivadas do mesênquima (tecido a partir do qual a maioria dos tecidos conjuntivos evolui). Essas células são capazes de se desenvolver em muitos tipos de células diferentes (Figura 19.3). Nos recémnascidos, toda a medula óssea é vermelha e, portanto, ativa na produção de células sanguíneas. Com o envelhecimento do indivíduo, a velocidade de formação de células sanguíneas diminui; a medula óssea vermelha na cavidade medular dos ossos longos se torna inativa e é substituída por medula óssea amarela, formada principalmente por células gordurosas. Em determinadas condições, como sangramentos graves, a medula óssea amarela pode voltar a ser medula óssea vermelha; isso ocorre porque célulastronco formadoras de sangue da medula óssea vermelha vão para medula óssea amarela, que é repovoada por célulastronco pluripotentes
A partir de que células do tecido conjuntivo evoluem as célulastronco pluripotentes? 
As célulastronco na medula óssea vermelha se reproduzem, proliferam e se diferenciam em células que dão origem a células sanguíneas, macrófagos, células reticulares, mastócitos e adipócitos. Algumas células tronco podem também formar osteoblastos, condroblastos e células musculares, que podem ser usadas como fonte de tecido ósseo, cartilaginoso e muscular com finalidade de reposição orgânica e tecidual. As células reticulares produzem fibras reticulares, que formam o estroma que dá suporte às células da medula óssea vermelha. Sangue das artérias nutrícias e metafisárias (ver Figura 6.4) penetra no osso e passa para capilares dilatados e permeáveis, chamados seios, que circundam as fibras e as células da medula óssea vermelha. Depois da formação das células sanguíneas, elas entram nos seios e em outros vasos sanguíneos e deixam o osso pelas veias nutrícias e periosteais (ver Figura 6.4). Com exceção dos linfócitos, os elementos figurados não se dividem depois que deixam a medula óssea vermelha.
A fim de formar células sanguíneas, as célulastronco pluripotentes na medula óssea vermelha produzem mais dois tipos de célulastronco, que possuem a capacidade de se desenvolver em vários tipos celulares. Essas célulastronco são chamadas de célulastronco mieloides e célulastronco linfoides. As célulastronco mieloides começam o seu desenvolvimento na medula óssea vermelha e dão origem a hemácias, plaquetas, monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos. As célulastronco linfoides, que dão origem aos linfócitos, começam o seu desenvolvimento na medula óssea vermelha, porém o completam nos tecidos linfáticos. As célulastronco linfoides também originam as células natural killer (NK). Embora as diversas célulastronco apresentem diferentes marcadores de identidade celular nas suas membranas plasmáticas, elas não podem ser distinguidas histologicamente e se assemelham aos linfócitos. 
Durante a hemopoese, algumas das célulastronco mieloides se diferenciam em células progenitoras. Outras célulastronco mieloides e as célulastronco linfoides se desenvolvem diretamente nas células precursoras (descritas a seguir). As células progenitoras não são mais capazes de se reproduzir e estãocomprometidas a dar origem a elementos mais específicos do sangue. Algumas células progenitoras são conhecidas como unidades formadoras de colônia (UFC). Depois da designação UFC vem a abreviação que indica os elementos maduros no sangue que vão produzir: UFCE produz eritrócitos (hemácias); UFCMeg produz megacariócitos, a fonte das plaquetas; e UFCGM produz granulócitos (sobretudo neutrófilos) e monócitos (ver Figura 19.3). Células progenitoras, como as célulastronco, lembram linfócitos e não podem ser diferenciadas apenas por sua aparência microscópica. 
Na geração seguinte, as células são chamadas de células precursoras, também conhecidas como blastos. Depois de várias divisões, elas se desenvolvem nos elementos figurados do sangue propriamente ditos. Por exemplo, os monoblastos se tornam monócitos, os mieloblastos eosinofílicos se tornam eosinófilos e assim por diante. As células precursoras apresentam aparências microscópicas reconhecíveis. 
Vários hormônios chamados de fatores de crescimento hematopoéticos regulam a diferenciação e a proliferação de células progenitoras específicas. A eritropoetina (EPO) aumenta o número de células precursoras de hemácias. A EPO é produzida principalmente por células que se encontram entre os túbulos renais (células intersticiais peritubulares). Em caso de insuficiência renal, a liberação de EPO fica mais lenta e a produção de hemácias inadequada, o que leva à diminuição do hematócrito e da capacidade de levar oxigênio aos tecidos corporais. A trombopoetina (TPO) é um hormônio produzido pelo fígado que estimula a formação de plaquetas a partir dos megacariócitos. Várias citocinas diferentes regulam o desenvolvimento de tipos distintos de células sanguíneas. Citocinas são pequenas glicoproteínas tipicamente produzidas por células como as da medula óssea vermelha, leucócitos, macrófagos, fibroblastos e células endoteliais. Em geral, atuam como hormônios locais (autócrinos ou parácrinos; ver Capítulo 18). As citocinas estimulam a proliferação de células progenitoras na medula óssea vermelha e regulam as atividades de células envolvidas nas defesas inespecíficas (como fagócitos) e respostas imunes (como células B e T). Os fatores estimuladores de colônia (FEC) e as interleucinas (IL) são duas importantes famílias de citocinas que estimulam a formação de leucócitos
Hemácias (eritrócitos)
As hemácias ou eritrócitos contêm a proteína carreadora de oxigênio hemoglobina, que consiste em um pigmento que confere ao sangue sua cor vermelha. Um adulto saudável do sexo masculino possui cerca de 5,4 milhões de hemácias por microlitro (μℓ) de sangue* e uma mulher adulta saudável possui cerca de 4,8 milhões. (Uma gota de sangue contém cerca de 50 μ ℓ .) Para manter a contagem normal de hemácias, novas células maduras precisam entrar na circulação na impressionante velocidade de, pelo menos, 2 milhões por segundo, um ritmo que contrabalanceia a taxa igualmente alta de destruição das hemácias. 
Anatomia das hemácias 
As hemácias são discos bicôncavos, com 7 a 8 μm de diâmetro (Figura 19.4A). (Lembrese de que 1 μm = 1/10.000 de 1 cm ou 1/1.000 de 1 mm.) As hemácias maduras apresentam uma estrutura simples. Sua membrana plasmática é, ao mesmo tempo, resistente e flexível, o que possibilita a deformação eritrocitária sem ruptura quando as hemácias atravessam capilares sanguíneos estreitos. De acordo com o que será abordado posteriormente, certos glicolipídios na membrana plasmática das hemácias são antígenos responsáveis pelos vários grupos sanguíneos como ABO e Rh. As hemácias não possuem núcleo e outras organelas e não podem se reproduzir nem realizar atividades metabólicas intensas. O citosol das hemácias contém moléculas de hemoglobina; essas importantes moléculas são sintetizadas antes da perda do núcleo durante a fase de produção da hemácia e constituem cerca de 33% do peso da célula. 
Falar dos tipos de hemoglobina
Fisiologia das hemácias
 As hemácias são muito especializadas na sua função de transportar oxigênio. Visto que hemácias maduras não possuem núcleo, todo seu espaço interno fica disponível para o transporte de oxigênio. Uma vez que não possuem mitocôndrias e geram ATP de forma anaeróbica (sem oxigênio), elas não utilizam o oxigênio que transportam. Até mesmo o formato da hemácia facilita sua função. O disco bicôncavo possui uma área de superfície muito maior para a difusão de moléculas de gás para dentro e para fora da hemácia do que uma esfera ou um cubo. 
Cada hemácia contém cerca de 280 milhões de moléculas de hemoglobina. Uma molécula de hemoglobina consiste em uma proteína chamada globina, composta por quatro cadeias polipeptídicas (duas cadeias alfa e duas beta), e um pigmento não proteico anular chamado heme (Figura 19.4B), que está ligado a cada uma das quatro cadeias. No centro de cada anel de heme, encontrase um íon ferro (Fe 2+ ) que pode se combinar reversivamente com uma molécula de oxigênio (Figura 19.4C), possibilitando que cada molécula de hemoglobina se ligue a 4 moléculas de oxigênio. Cada molécula de oxigênio captada dos pulmões ligase a um íon ferro. À medida que o sangue flui pelos capilares teciduais, a reação ferrooxigênio se inverte. A hemoglobina libera oxigênio, que se difunde primeiro para o líquido intersticial e, depois, para as células. 
A hemoglobina também transporta cerca de 23% do dióxido de carbono total, um subproduto do metabolismo. (O dióxido de carbono remanescente é dissolvido no plasma ou carreado na forma de íons bicarbonato.) O sangue que flui pelos capilares sanguíneos capta dióxido de carbono e parte dele se combina com aminoácidos na parte globina da hemoglobina. Conforme o sangue flui pelos pulmões, o dióxido de carbono é liberado da hemoglobina e, depois disso, é exalado.
Além da função chave no transporte de oxigênio e dióxido de carbono, a hemoglobina também participa na regulação do fluxo sanguíneo e da pressão arterial. O hormônio gasoso óxido nítrico (NO), produzido pelas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos, se liga à hemoglobina. Sob algumas circunstâncias, a hemoglobina libera NO. O NO liberado causa vasodilatação, um aumento do diâmetro do vaso sanguíneo que ocorre quando o músculo liso na parede dos vasos relaxa. A vasodilatação melhora o fluxo de sangue e aumenta o fornecimento de oxigênio para as células próximas do local de liberação do NO. 
As hemácias também contêm a enzima anidrase carbônica (CA), que catalisa a conversão de dióxido de carbono e água em ácido carbônico, que, por sua vez, se dissocia em H + e HCO3 – . Toda a reação é reversível e resumida da seguinte maneira: Essa reação é importante por dois motivos: (1) permite que cerca de 70% do CO2 seja transportado no plasma sanguíneo das células teciduais para os pulmões na forma de HCO3 – (ver Capítulo 23) e (2) também serve como um importante tampão no líquido extracelular
Ciclo de vida das hemácias 
As hemácias vivem aproximadamente 120 dias devido ao desgaste que suas membranas plasmáticas sofrem ao atravessar os capilares sanguíneos. Como não têm núcleo e outras organelas, as hemácias não conseguem sintetizar novos componentes para repor os danificados. A membrana plasmática fica mais frágil com o avanço da idade e as hemácias mais propensas a se romper, especialmente à medida que são comprimidas pelos canais estreitos no baço. As hemácias rompidas são removidas da circulação e destruídas por macrófagos fagocíticos presentes no baço e no fígado e os produtos da sua degradação são reciclados e usados em vários processos metabólicos, inclusive formação de novas hemácias. A reciclagem ocorre da seguinte maneira.
Qual é a função da transferrina?
1. Os macrófagos no baço, no fígado ou na medula óssea vermelha fagocitam hemácias rompidas ou gastas. 
2. As porções globina e heme da hemoglobina são separadas. 
3. A globina é degradada em aminoácidos, que podem ser reutilizados na síntese de outras proteínas. 
4. O ferro é removido da porção heme na forma de Fe 3+ , que se associa à proteína plasmática transferrina, um transportadorde Fe 3+ na corrente sanguínea. 
5. Nas fibras musculares, nos hepatócitos e nos macrófagos do baço e do fígado, o Fe 3+ se desliga da transferrina e se fixa a uma proteína que armazena ferro chamada ferritina. 
6. Ao ser liberado de um local de reserva ou absorvido do sistema digestório, o Fe 3+ se fixa novamente à transferrina.
7. O complexo Fe 3+ transferrina é levado para a medula óssea vermelha, onde as células precursoras de hemácias os captam por meio de endocitose mediada por receptores (ver Figura 3.12) para uso na síntese de hemoglobina. O ferro é necessário para a porção heme da molécula de hemoglobina e os aminoácidos para a porção globina. A vitamina B12 também é essencial para a síntese de hemoglobina. 
8. A eritropoese na medula óssea vermelha resulta na produção de hemácias, que entram na circulação. 
9. Quando o ferro é removido da heme, a porção sem ferro da heme é convertida em biliverdina, um pigmento verde e, em seguida, em bilirrubina, um pigmento amareloalaranjado. 
10. A bilirrubina entra no sangue e é transportada para o fígado. 
11. No fígado, a bilirrubina é liberada pelos hepatócitos na bile, passa para o intestino delgado e, depois, para o intestino grosso.
12. No intestino grosso, bactérias convertem bilirrubina em urobilinogênio. 
13. Parte do urobilinogênio é absorvida de volta ao sangue, convertida em um pigmento amarelo chamado urobilina e excretado na urina. 
14. A maior parte do urobilinogênio é eliminada nas fezes na forma de um pigmento marrom chamado de estercobilina, que confere às fezes sua cor característica
Eritropoese | Produção de hemácias
 A eritropoese, que consiste na produção de hemácias, começa na medula óssea vermelha com uma célula precursora chamada proeritroblasto. O proeritroblasto se divide várias vezes, produzindo células que começam a sintetizar hemoglobina. Por fim, perto do final da sequência de desenvolvimento o núcleo é ejetado e se torna um reticulócito. A perda do núcleo faz com que o centro da célula sofra uma endentação, produzindo o formato bicôncavo diferencial das hemácias. Os reticulócitos retêm algumas mitocôndrias, ribossomos e retículo endoplasmático. Os reticulócitos passam da medula óssea vermelha para a corrente sanguínea se espremendo entre as células endoteliais dos capilares sanguíneos. Os reticulócitos se tornam hemácias maduras no período de 1 a 2 dias depois da sua liberação da medula óssea vermelha.
Tipos de leucócitos 
Diferentemente das hemácias, os leucócitos possuem núcleos e um complemento total de outras organelas, porém não contêm hemoglobina. Os leucócitos são classificados como granulócitos ou agranulares agranulócitos, dependendo se contêm notáveis grânulos citoplasmáticos cheios de substâncias químicas (vesículas) que se tornam visíveis com coloração quando visualizados pelo microscópio óptico. Os leucócitos granulócitos englobam os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos; os leucócitos agranulócitos abarcam os linfócitos e os monócitos. Conforme mostrado na Figura 19.3, os monócitos e os leucócitos granulócitos se desenvolvem a partir de célulastronco mieloides. Em contrapartida, os linfócitos evoluem a partir de célulastronco linfoides. 
Leucócitos granulócitos 
Depois da coloração, cada um dos três tipos de leucócitos granulócitos demonstra grânulos, com colorações distintas, que podem ser reconhecidos no microscópio óptico. Os leucócitos granulócitos podem ser diferenciados da seguinte maneira: 
Neutrófilos. 
Os grânulos do neutrófilo são menores que os dos outros leucócitos granulócitos, são distribuídos de • • • • maneira uniforme e apresentam cor lilásclara (Figura 19.7A). Uma vez que os grânulos não atraem fortemente nem o corante ácido (vermelho) nem o básico (azul), esses leucócitos são neutrofílicos (= neutros). O núcleo apresenta dois a cinco lobos conectados por filamentos muito finos de material nuclear. Conforme o leucócito envelhece, o número de lobos nucleares aumenta. Como os neutrófilos mais velhos apresentam lobos nucleares de vários formatos diferentes, muitas vezes, são chamados de leucócitos polimorfonucleares (PMN) 
Eosinófilos.
 	Os grânulos grandes e de tamanho uniforme dentro de um eosinófilo são eosinofílicos (atraídos pela eosina) – eles se coram de vermelhoalaranjado com corantes ácidos (Figura 19.7B). Em geral, os grânulos não cobrem ou obscurecem o núcleo, que, na maioria das vezes, possui dois lobos conectados por um filamento fino ou um filamento espesso de material nuclear
 Basófilos. 
Os grânulos redondos e de tamanho variado de um basófilo são basofílicos (atraídos pela base) eles se coram de azularroxeado com corantes básicos (Figura 19.7C). Os grânulos comumente obscurecem o núcleo, que apresenta dois lobos. 
Leucócitos agranulócitos
 Embora os chamados leucócitos agranulócitos possuam grânulos citoplasmáticos, eles não são visíveis ao microscópio óptico devido ao seu pequeno tamanho e baixa afinidade pelos corantes. 
Linfócitos.
 O núcleo de um linfócito possui uma coloração escura e é redondo ou discretamente endentado (Figura 19.7D). O citoplasma se cora de azulceleste e forma uma margem ao redor do núcleo. Quanto maior a célula, mais visível o citoplasma. Os linfócitos são classificados de acordo com o diâmetro celular como linfócitos grandes (10 a 14 μm) ou pequenos (6 a 9 μm). Embora a importância funcional da diferença de tamanho entre os linfócitos pequenos e grandes não seja conhecida, a distinção é útil do ponto de vista clínico porque a elevação da contagem de linfócitos grandes tem importância diagnóstica nas infecções virais agudas e em algumas doenças causadas por imunodeficiência
 Monócitos.
 O núcleo de um monócito normalmente tem forma de rim ou de ferradura e o citoplasma é azulacinzentado e possui uma aparência espumosa (Figura 19.7E). A cor e a aparência do citoplasma são decorrentes de grânulos azurofílicos muito finos, que são os lisossomos. O sangue é meramente um conduto para os monócitos, que migram do sangue para os tecidos, onde crescem e se diferenciam em macrófagos. Alguns se tornam macrófagos fixos (tecido), o que quer dizer que residem em um tecido particular; os macrófagos alveolares nos pulmões ou macrófagos no baço são alguns exemplos. Outros se tornam macrófagos nômades, que vagam pelos tecidos e se reúnem em locais de infecção ou inflamação
Funções dos leucócitos 
Em um corpo saudável, alguns leucócitos, sobretudo os linfócitos, podem viver vários meses ou anos, porém a maioria sobrevive apenas alguns dias. Durante um período de infecção, leucócitos fagocitários podem durar apenas algumas horas. Os leucócitos são muito menos numerosos do que hemácias, cerca de 5.000 a 10.000 células por microlitro de sangue; a quantidade de hemácias excede a de leucócitos em uma proporção aproximada de 700:1. A leucocitose, que consiste no aumento da quantidade de leucócitos acima de 10.000/μℓ, é uma resposta de proteção normal a estresses como organismos invasores, exercício vigoroso, anestesia e cirurgia. O nível anormalmente baixo de leucócitos (abaixo de 5.000/μ ℓ ) é chamado leucopenia. Nunca é benéfico e pode ser causado por radiação, choque e certos agentes quimioterápicos.
 A pele e as túnicas mucosas do corpo são continuamente expostas a micróbios e suas toxinas. Alguns desses organismos podem invadir tecidos mais profundos e causar doenças. Quando patógenos entram no corpo, a função geral dos leucócitos é combatêlos por fagocitose ou respostas imunes. Para realizar essas tarefas, muitos leucócitos deixam a corrente sanguínea e se reúnem em locais de invasão patogênica ou inflamação. Uma vez que os leucócitos granulócitos e os monócitos deixam a corrente sanguínea para combater alguma lesão ou infecção, eles nunca retornam. Os linfócitos, por outro lado, voltam a circular de maneira contínua – do sangue para os espaços intersticiais dos tecidos, para o líquido linfático e de volta ao sangue. Apenas 2% da população total de linfócitos encontramse circulando no sangue em um determinado momento; o restante se encontra no líquidolinfático e em órgãos como pele, pulmões, linfonodos e baço. 
As hemácias ficam contidas na corrente sanguínea, porém os leucócitos deixam a corrente sanguínea por meio de um processo chamado emigração, também chamado de diapedese, no qual se movimentam ao longo do endotélio, se fixam nele e, em seguida, se comprimem entre as células endoteliais (Figura 19.8). Os sinais precisos que estimulam a emigração por um vaso sanguíneo em particular variam para os diferentes tipos de leucócitos. Moléculas conhecidas como moléculas de adesão ajudam os leucócitos a se fixarem ao endotélio. Por exemplo, células endoteliais demonstram moléculas de adesão chamadas selectinas em resposta a lesão e inflamação próxima. As selectinas se fixam a carboidratos na superfície dos neutrófilos, fazendo com que fiquem mais lentos e se movimentem ao longo da superfície endotelial. Na superfície dos neutrófilos, há outras moléculas de adesão chamadas integrinas, que fixam os neutrófilos ao endotélio e ajudam o seu movimento pela parede do vaso sanguíneo e no líquido intersticial do tecido lesionado. 
Neutrófilos e macrófagos são ativos na fagocitose; são capazes de ingerir bactérias e destruir matéria morta (ver Figura 3.13). Várias substâncias químicas diferentes liberadas por micróbios e tecidos inflamados atraem os fagócitos, um fenômeno chamado de quimiotaxia. As substâncias que estimulam a quimiotaxia incluem as toxinas produzidas por micróbios; as cininas, que são produtos especializados de tecidos danificados; e alguns dos fatores estimuladores de colônia (FEC). Os FEC também intensificam a atividade fagocitária dos neutrófilos e macrófagos. 
Entre os leucócitos, os neutrófilos respondem mais rapidamente à destruição tecidual causada pelas bactérias. Depois de engolfar um patógeno durante a fagocitose, o neutrófilo libera várias substâncias químicas que destroem este patógeno. Essas substâncias químicas incluem a enzima lisozima, que destrói determinadas bactérias, e fortes oxidantes, como o ânion superóxido (O2 – ), peróxido de hidrogênio (H2O2) e o ânion hipocloreto (OCl – ), que é similar ao alvejante doméstico. Os neutrófilos também contêm defensinas, proteínas que exibem uma ampla variedade de atividade antibiótica contra fungos e bactérias. No neutrófilo, vesículas contendo defensinas emergem com fagossomos contendo micróbios. As defensinas formam “lanças” peptídicas que perfuram as membranas microbianas; a perda resultante dos conteúdos celulares mata o invasor.
De que maneira o “padrão de trânsito” dos linfócitos no corpo é diferente dos outros leucócitos? 
Os eosinófilos deixam os capilares e entram no líquido tecidual. Acreditase que liberem enzimas, como a histaminase, que combatem os efeitos da histamina e outras substâncias envolvidas na inflamação durante reações alérgicas. Os eosinófilos também fagocitam complexos antígeno–anticorpo e são efetivos contra alguns parasitas. Muitas vezes, uma contagem de eosinófilos elevada indica uma condição alérgica ou uma parasitose. 
Nos locais de inflamação, os basófilos deixam os capilares, entram nos tecidos e liberam grânulos que contêm heparina, histamina e serotonina. Essas substâncias intensificam a reação inflamatória e estão envolvidas em reações de hipersensibilidade (alérgicas). Os basófilos demonstram função similar aos mastócitos, células de tecido conjuntivo que se originam das célulastronco pluripotentes na medula óssea vermelha. Assim como os basófilos, os mastócitos liberam substâncias envolvidas na inflamação, inclusive heparina, histamina e proteases. Os mastócitos estão amplamente dispersos no corpo, sobretudo nos tecidos conjuntivos da pele e nas túnicas mucosas dos sistemas respiratório e digestório. 
Os linfócitos são os principais soldados nas batalhas do sistema linfático (descrição em detalhes no Capítulo 22). A maioria dos linfócitos se movimenta continuamente entre os tecidos linfoides, linfa e sangue, passando apenas algumas horas no sangue por vez. Dessa forma, apenas uma pequena proporção dos linfócitos totais é encontrada no sangue a cada momento. Os linfócitos B e T e as células NK são os três tipos principais de linfócitos. Os linfócitos B são efetivos sobretudo na destruição de bactérias e na inativação de suas toxinas. As células T atacam vírus, fungos, células transplantadas, células cancerígenas e algumas bactérias e são responsáveis pelas reações transfusionais, alergias e rejeição de órgãos transplantados. As respostas imunes realizadas pelos linfócitos B e T ajudam a combater infecção e fornecem proteção contra algumas doenças. As células NK atacam inúmeros microrganismos infecciosos e determinadas células tumorais que surgem de maneira espontânea. 
Os monócitos levam mais tempo para alcançar o local de infecção que os neutrófilos, porém chegam em número maior e destroem mais invasores. Na chegada, os monócitos crescem e se diferenciam em macrófagos migratórios que removem os resíduos celulares e microbianos por fagocitose depois de uma infecção. Conforme podemos concluir, a elevação da contagem de leucócitos circulantes geralmente indica inflamação ou • infecção. O médico pode solicitar uma contagem diferencial de leucócitos, que consiste na contagem de cada um dos cinco tipos de leucócitos para detectar infecção ou inflamação, determinar os efeitos de possível intoxicação por substâncias químicas ou drogas, monitorar distúrbios sanguíneos (p. ex., leucemia) e efeitos da quimioterapia ou constatar reações alérgicas e parasitoses. Uma vez que cada tipo de leucócito desempenha uma função diferente, determinar o percentual sanguíneo de cada tipo de leucócito ajuda no diagnóstico da condição. 
Plaquetas 
Além dos tipos de células imaturas que se desenvolvem em eritrócitos e leucócitos, as célulastronco hematopoéticas também se diferenciam em células produtoras de plaquetas. Sob a influência do hormônio trombopoetina, as célulastronco mieloides se tornam células formadoras de colônia de megacariócitos que, por sua vez, evoluem para células precursoras chamadas megacarioblastos (ver Figura 19.3). Os megacarioblastos se transformam em megacariócitos, células grandes que se quebram em 2.000 a 3.000 fragmentos. Cada fragmento, envolvido por um pedaço de membrana plasmática, é uma plaqueta. As plaquetas se originam dos megacariócitos na medula óssea vermelha e, depois disso, entram na circulação sanguínea. Em cada microlitro de sangue há 150.000 a 400.000 plaquetas. Cada uma tem a forma de um disco irregular, 2 a 4 μm de diâmetro e muitas vesículas, porém sem núcleo.
Seus grânulos contêm substâncias químicas que, uma vez liberadas, promovem a coagulação do sangue. As plaquetas ajudam a cessar a perda de sangue de vasos sanguíneos danificados formando o tampão plaquetário. As plaquetas apresentam vida curta, variando, em geral, de apenas 5 a 9 dias. As plaquetas mortas e velhas são removidas por macrófagos fixos no baço e no fígado..
Hemostasia