Medicina Baseada em Evidências

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Medicina Baseada em Evidências
Professora Ana Luiza Cabrera
INTRODUÇÃO À MBE
A medicina baseada em evidências
estabelece um forte elo entre a pesquisa
científica de qualidade e a prática clínica. David
Sackett: “Uso consciencioso, explícito e sensato
da melhor evidência disponível na tomada de
decisão sobre o cuidado a pacientes, acrescida da
experiência do profissional e das preferências dos
pacientes.”
Antigamente, epidemiologia e prática
clínica eram vistas separadamente. Nos anos 70,
as duas vertentes se uniram, criando a
epidemiologia clínica. A epidemiologia clínica, por
sua vez, originou a medicina baseada em
evidências nos anos 90. A partir dos anos 2000, a
MBE se expandiu, de forma que atualmente
temos a Saúde Baseada em Evidências.
Pilares da MBE
A integração entre as melhores evidências
científicas de pesquisa com a habilidade clínica
individual e a preferência (valores e expectativas)
do paciente geram os melhores resultados, sendo
esses os três pilares da medicina baseada em
evidências.
Sem as melhores evidências, a prática
clínica corre o risco de se tornar rapidamente
desatualizada e ainda causar “prejuízos” aos
pacientes.
Modelo Tradicional MBE
- Intuição
- Experiência clínica
não sistematizada
- Conhecimentos
adequados de
fisiopatologia e bom
senso são suficientes
para a prática clínica
- Experiência clínica é
crucial e necessária,
mas deve ser somada
às evidências
científicas
- Conhecimentos de
fisiopatologia são
necessários, mas
- Opiniões de
especialistas são
suficientes para gerar
protocolos clínicos
insuficientes para a
prática clínica
- Para busca de
evidências na
literatura, o médico
deve ser capaz de
avaliar os trabalhos
científicos
Por que a MBE é necessária?
A MBE é necessária para que as
recomendações sempre sejam baseadas em
evidências de qualidade. A pergunta central de
toda intervenção clínica deve ser: A intervenção
trará mais benefícios do que malefícios para o
paciente?
Alguns tratamentos ficam em uso por
longos períodos antes que se perceba que eles
podem trazer mais malefícios do que benefícios.
Efeitos esperados podem não ocorrer.
Exemplo
Baby and child care, Dr. Benjamin Spock:
mais de 50 milhões de cópias (2° livro mais
vendido no mundo), tradução em 42 idiomas.
Conselhos para profissionais e pais:
“Desvantagens para um bebê dormindo
de costas. Se ele vomita, é mais provável que ele
se engasgue com o vômito”.
→ Síndrome da Morte Súbita Infantil
(SMSI): risco 4 vezes maior. De barriga para baixo
os bebês morriam por asfixia. As recomendações
sobre a posição de dormir dos bebês mudaram ao
longo do tempo → campanhas para bebês
dormirem de barriga para cima.
Princípios da MBE
1. Não necessariamente a lógica (fisiológica) se
aplica na prática.
2. Não necessariamente o que é feito na prática é
embasado no melhor conhecimento científico.
Raciocínio clínico baseado em evidências
“A medicina é a arte da probabilidade, e a
ciência da incerteza.” - William Osler (pai da
medicina interna).
Probabilidade= quantificação da incerteza.
O raciocínio clínico baseado em
evidências, a partir do pensamento probabilístico,
deve levar às decisões terapêuticas e
prognósticas.
Exemplo: Risco para infarto
● Alto risco= probabilidade de 20% em 10
anos (a probabilidade de não ter o
evento é maior do que a de ter)
Geovana Sanches - TXXIV
● Baixo risco= < 10% (não é um risco
inexistente)
Ao assumir e incorporar a incerteza ao
raciocínio clínico temos uma resposta clínica sob
a forma de probabilidade.
Decisão clínica ou “Dilemas” clínicos
Avaliação da probabilidade, desempenho
e utilidade → aproxima o médico das evidências
científicas.
Probabilidade
Vem de um estudo científico
observacional (de incidência, prevalência...).
Exemplo: Qual a probabilidade de
Angelina Jolie desenvolver CA de mama?
● Marcador genético é positivo
● Qual é a incidência de CA ao longo da
vida?
● Estudos mostram probabilidade em
torno de 80 a 90%
● Questão/ dilema prognóstico.
Desempenho do tratamento
Desenho de estudo ideal – Estudo clínico
randomizado (ECR).
● Qual é o desempenho do tratamento?
● Ao retirar as mamar, óbvio que a
redução relativa do risco (RRR) será
próxima a zero.
Utilidade
Estudos que avaliaram desfechos como a
qualidade de vida e a perspectiva do paciente.
● O tratamento será útil para esta pessoa?
● Do ponto de vista psicológico, o que
esta intervenção representa?
● Pode se tornar uma pessoa infeliz com o
resultado estético?
● Reduz a qualidade de vida?
● Ou existe a possibilidade de uma
cirurgia plástica de reconstrução e ela
ficaria satisfeita?
Risk-reducing mastectomy for the prevention of
primary breast cancer (Review)
● 61 estudos observacionais com
limitações metodológicas (nenhum ERC)
● Dados de 15.077 mulheres com fator de
risco elevado para CA de mama,
submetidas à mastectomia bilateral.
● Conclusões: não há evidência suficiente
para comprovar o real benefício da
intervenção (necessidade de estudos de
melhor qualidade). O médico e paciente
precisam compreender o risco real de
cada paciente. Considerar outras opções
de tratamento, como quimioprevenção.
Pirâmide dos níveis de evidência
Estudos com alto nível de evidência são
aqueles que tem metodologia rigorosa, visando
minimizar possíveis vieses. O número 1 são as
revisões sistemáticas: estudo que avalia os
demais estudos. Com exceção da revisão
sistemática, o nível de evidência tem início nos
ensaios clínicos randomizados.
Cochrane: reúne revisões sistemáticas de
altíssimo rigor metodológico, sendo considerado
o mais alto padrão.
Vale ressaltar que “ausência de evidência”
não é o mesmo que “evidência de ausência” do
efeito, ou seja, quando dizemos que algo não
possui evidência científica, não significa que ele
não funcione, apenas que não há estudos que
comprovem essa eficácia → ainda faltam estudos
que respondam adequadamente aquela
pergunta.
COMO PRATICAR MBE
1. Formular uma pergunta clínica:
● Caracterização do tipo de pergunta
clínica;
● Identificação de componentes da
pergunta clínica para construção da
pergunta estruturada (incluindo o uso
de acrônimos);
● Identificação do desenho de estudo
mais adequado para responder à
pergunta clínica.
Quão frequente é o
problema?
Prevalência e
Incidência
O teste diagnóstico
é preciso?
Diagnóstico
Quais os fatores de
risco e o que ocorre
se nenhuma
Etiologia e Prognóstico
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intervenção for
oferecida?
A intervenção
funciona?
Tratamento (métodos
preventivos ou
terapêuticos)
Quais são os
malefícios da
intervenção?
Riscos associados a
tratamentos (eventos
adversos)
Fonte: Centre of evidence-based medicine,
Oxford
2. Conduzir uma busca eficiente na literatura, a
fim de encontrar as melhores evidências:
busca na literatura por estudos com desenho
adequado. Principais bases de dado: PubMed,
LILACS, Google scholar, Cochrane Library,
Embase, Elsevier scopus, Cinahl.
3. Avaliar criticamente as evidências
disponíveis: utilizar as ferramentas de
avaliação para analisar o risco de viés.
● Viés: erro sistemático, ou desvio da
verdade, que podem influenciar os
resultados e conclusões de um estudo.
● Risco de viés: grau de possibilidade de
presença de viés nos resultados de um
estudo.
● Avaliação: desenho de estudo
adequado, tamanho da amostra,
critérios de inclusão e exclusão, seleção
dos participantes, randomização, etc.
Nem todos os artigos publicados
possuem metodologia adequada, de
forma que as conclusões podem não ter
validade.
● Existem ferramentas para avaliação do
risco de viés dos diferentes desenhos de
estudo, mas alguns tipos ainda não têm
ferramentas disponíveis.
● Outras questões a serem consideradas
ao avaliar o risco de viés: fonte de
financiamento, viés de publicação e viés
de relato.
4. Aplicabilidade nos diferentes cenários da
prática clínica:
● Os resultados se aplicam ao meu
paciente?
● Isso mudará a maneira como eu trato
esse paciente?
● É uma intervenção/exame disponível?
● É culturalmente aceito?
● Os efeitos positivos são maiores que os
colaterais?
● O custo é aceitável?
A MBE se tratade um processo e não
apenas de se guiar por “evidências”. É importante
pensar em como lidar com as questões clínicas e
dúvidas na prática do dia-a-dia.
A tomada de decisão clínica deve ser
embasada pelas 5 etapas da MBE, pois a prática
não baseada em evidências pode prejudicar o
paciente. O uso dos métodos da MBE não garante
os resultados, mas reduz a incerteza e aumenta a
probabilidade de acerto.
Conforme a questão clínica, existe um
desenho de estudo mais adequado:
1. Diagnóstico → estudos de acurácia
2. Tratamento → ensaio clínico randomizado
3. Prognóstico → estudo de coorte
4. Prevenção → ensaio clínico randomizado
PERGUNTA CLÍNICA ESTRUTURADA E TIPOS DE
ESTUDOS
Há um desenho de estudo adequado para
responder cada tipo de pergunta clínica.
Tipos de estudos
Estudos primários
Quando o autor produz seus dados. Eles
podem ser divididos entre:
● Experimentais: o pesquisador controla a
exposição à determinada intervenção e
analisa o resultado
o Ensaio clínico (EC)
o Ensaio clínico randomizado
(ECR): maior nível de evidência;
a randomização diminui vieses
● Observacionais: o pesquisador observa
o curso natural dos eventos.
o Coorte
o Caso-controle
o Transversal analítico
Estudo secundários
Utilizam dados provenientes dos estudos
primários e sintetizam as evidências disponíveis
sobre determinada questão clínica.
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● Revisão narrativa ou bibliográfica ou
integrativa: resultados descritivos
● Revisão sistemática (com ou sem
metanálise): análise dos resultados;
maior nível de evidência científica para
tomada de decisão
Construção da pergunta clínica
PICO
População
● Quais são os indivíduos do estudo?
● Qual o sexo, faixa etária, aspectos da
doença (gravidade, subtipo)?
Intervenção
● Qual é o esquema de tratamento (dose,
duração, frequência...)?
Controle ou Comparador
● Há um grupo controle?
● Placebo, controle ativo, nenhuma
intervenção?
Outcomes ou Desfechos
● São as variáveis avaliadas para se chegar
ao resultado. Como os desfechos serão
mensurados? Por quem? Em que
momento?
● Podem ser divididos entre desfechos
primários (clinicamente relevantes) e
secundários (avalia demais variáveis).
● Cuidado: os resultados do estudo não
entram aqui, tendo em vista que o PICO
é um acrônimo apenas para construção
da pergunta clínica.
PECO
População
● Quais são os indivíduos do estudo?
● Qual o sexo, faixa etária, aspectos da
doença (gravidade, subtipo)?
Exposição
● Qual é o fator de risco ou tratamento
exposto?
Controle ou Comparador
● Há um grupo controle?
● Placebo, controle ativo, nenhuma
intervenção?
Outcomes ou Desfechos
● Como os desfechos serão mensurados?
Por quem? Em que momento?
PIRD
População
● Quais são os indivíduos do estudo?
● Qual o sexo, faixa etária, aspectos da
doença (gravidade, subtipo)?
Teste Index
● Qual é o exame/teste a ser analisado?
Teste de Referência
● Qual é o teste de referência
(padrão-ouro)? Exame frequentemente
utilizado e consagrado.
Diagnóstico de interesse
● Qual é o resultado diagnóstico de
interesse?
BASES DE DADOS
Bases de dados são coleções de
publicações (principalmente artigos) indexadas e
disponibilizadas online.
Os artigos científicos são publicados em
periódicos (revistas científicas) e “arquivados” em
diferentes bases de dados.
Há divulgação e acessibilidade.
Fontes de evidências em saúde
Fontes primárias: bases de dados
bibliográficos eletrônicas na área da saúde que
armazenam estudos novos e originais. As duas
principais são a MEDLINE (PUBMED) e a LILACS.
Fontes secundárias: bases de dados com
resumos de evidências filtrados por qualidade e
relevância. A principal é a Cochrane Library.
MEDLINE (via PUBMED)
É uma base de dados americana,
considerada a maior fonte de informação em
saúde. São mais de 23 milhões de citações (>
5.000 periódicos), presente em mais de 80 países.
Possui artigos com título em inglês e texto
completo no idioma original de publicação.
Estratégia de busca
Mecanismo planejado para identificar
todos os estudos relevantes para responder a
uma pergunta específica.
Não localizar estudos sobre determinado
assunto não significa que tais estudos não
existam.
Como os estudos são armazenados?
Todos os artigos são “armazenados”
(indexados) utilizando “tags” (descritores)
específicos para cada “arquivo” (base de dados).
Devemos, portanto, identificar os
descritores através do DeCS ou do MeSH
(PUBMED).
Operadores booleanos
Uma vez identificados
os descritores (critérios para
armazenar estudos), devemos
unir os termos por meio dos
operadores booleanos: AND ou OR.
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● Para identificar termos compostos,
delimitar com “aspas”.
● Para isolar diferentes sentenças, utilizar
os (parênteses).
ENSAIO CLÍNICO
Ensaio clínico é um desenho de estudo no
qual duas ou mais intervenções são comparadas
de modo controlado.
A partir de uma população, retira-se uma
amostra de pessoas, que se adequem aos
critérios de inclusão e exclusão do estudo.
Normalmente, dividem-se 2 grupos: experimental
(intervenção) e controle (placebo, nada, outro
medicamento). O estudo depende de tempo, pois
é necessário avaliar ambos os grupos para chegar
a conclusões plausíveis.
Para esse desenho de estudo, temos o
PICO, sendo que o desfecho será o que foi
avaliado no estudo.
Histórico
1º ensaio clínico controlado: James Lind,
1753 → tratamento de escorbuto (seis
marinheiros alocados em cada grupo) → 2 do
grupo intervenção apresentaram melhora.
1º ensaio clínico randomizado duplo-cego:
estreptomicina para tuberculose, 1948.
● População: pacientes com tuberculose
● Intervenção: estreptomicina
● Controle: placebo
● Desfecho: melhora radiográfica e clínica (2
radiologistas + 1 clínico)
Duplo-cego diz respeito a falta de
conhecimento pela equipe e pelo participante se
ele está no grupo controle ou intervenção. O
responsável pela avaliação dos resultados
também não está ciente a qual grupo o
participante pertence.
Em contrapartida, no simples-cego apenas
o participante não sabe a qual grupo pertence. A
equipe pode saber ou não; o pesquisador sabe.
Definição e seleção dos pacientes
Amostra: deve ser representativa da
população (validade externa).
Amostra homogênea: indivíduos com
características semelhantes. Devem-se evitar
fatores de confusão como: idade, sexo, uso e
medicamentos...
Cálculo do tamanho amostral: para cada
estudo é necessário um número mínimo de
participantes, tendo em vista que se a amostra
for muito reduzida, podem ocorrer resultados ao
acaso → o tamanho da amostra deve condizer ao
número mínimo necessário para detectar
possíveis diferenças entre as intervenções.
P= significância estatística; < 0,01 significa
que há diferenças estatísticas.
Randomização
A randomização é o processo de
distribuição aleatório dos participantes dentro
dos grupos, tornando impossível prever em qual
grupo o próximo paciente será alocado. Todos os
pacientes têm a mesma chance de alocação em
qualquer um dos grupos.
Assegura que a diferença encontrada no
resultado seja atribuída somente ao efeito da
intervenção e não, por exemplo, a viés de
seleção. Evita que a diferença encontrada no
resultado possa ser atribuída a uma característica
presente em apenas um dos grupos.
A forma mais correta de se fazer a
randomização é a partir de indivíduo que não está
ciente do objetivo do estudo ou um site que
distribua de forma aleatória.
Etapas: lista de randomização →
pesquisador pode modificar os grupos. Sendo
assim, antes da lista chegar na mão do
pesquisador, alguém pega os números e os coloca
em envelopes fechados e opacos; existem
programas de computador que fazem isso
atualmente, resultando em uma tabela de
números randômicos.
A ausência de randomização adequada
pode aumentar em 30% o risco de viés nos
resultados do ensaio clínico.
Classificação
● Estudo clínico randomizado
● Estudo clínico não randomizado
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● Estudo quasi-randomizado: tem alocação
previsível pois ocorre a partir de uma
regra de alocação, como por exemplo:
ordem de chegada, número do prontuário
etc. Alto riscode viés para seleção dos
participantes.
Mascaramento
Para avaliar o mascaramento do estudo,
os seguintes questionamentos podem ser
realizados: O paciente sabe o que está
recebendo? O responsável por aplicar a
intervenção sabe o que está fazendo? Quem vai
avaliar os desfechos sabe para qual grupo o
paciente foi designado?
Ensaio clínico duplo-cego: pacientes,
pesquisadores e responsáveis pela intervenção e
pela avaliação dos desfechos não sabem a
alocação do paciente.
Pode ocorrer dificuldade de
mascaramento devido à natureza da intervenção,
como por exemplo: procedimentos cirúrgicos,
fisioterapêuticos, psicoterápicos, etc.
Open label: é um estudo que não é nem
duplo cego e nem simples. Ambos sabem o que
em que grupo o paciente está alocado, tanto o
paciente, como o pesquisador. Não possui
mascaramento, podendo apresentar um sério
viés → o paciente pode achar que se sente
melhor ao tomar o medicamento e pior ao tomar
o placebo; o pesquisador pode induzir respostas.
Para avaliação da qualidade do estudo, as
variáveis têm que ser diferenciadas. Para avaliar
dor e morte, por exemplo, não é tão
problemático que o estudo seja um open label.
No caso de variáveis mais subjetivas, o
mascaramento muda tudo e pode alterar muito o
resultado final.
Perdas
Entre as perdas, são incluídas tanto as
perdas de dados (missing data), quanto de
pacientes (withdraw) após a randomização.
As perdas são universalmente aceitas até
no máximo 20%. A partir disso, o tamanho da
amostra é desestruturado e o estudo perde poder
estatístico.
Deve-se avaliar o equilíbrio entre os
grupos quanto a % de perdas, razões para perdas
e uso de análise adequadas para lidar com as
perdas. Exemplo: detectar pessoas com efeitos
colaterais e que tiveram que interromper o
estudo devido a esses sintomas → é uma perda,
mas deve ser tratada como um evento adverso no
estudo, não podendo ser excluído.
Ensaio clínico randomizado crossover
No ensaio com crossover, quem utiliza
inicialmente a droga, usará placebo
posteriormente e vice-versa. É utilizado quando o
indivíduo não pode ficar sem o tratamento.
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
Vantagens: principal estudo primário para
avaliar eficácia/efetividade de uma intervenção.
Desvantagens: pela sua duração curta,
acaba não permitindo avaliar a segurança da
intervenção adequadamente.
Eficácia da intervenção
Avaliar a eficácia de uma intervenção
consiste em avaliar se a intervenção funciona sob
condições ideais, ou seja, em um cenário no qual
o paciente segue corretamente a prescrição sem
imprevistos como efeitos colaterais ou falta de
recurso para comprar a medicação.
Análise “per protocol”: exclui pacientes
que não adotaram o protocolo. As perdas são
excluídas de forma que não sabemos se o
paciente teve efeitos colaterais ou simplesmente
mudou de endereço → não sabemos a segurança
da intervenção.
Efetividade da intervenção
Avaliar a efetividade de uma intervenção
consiste em avaliar se a intervenção funciona sob
condições reais, ou seja, em um cenário no qual o
paciente recebe a prescrição, mas seu uso
adequado está sujeito a efeitos colaterais ou falta
de recurso para compra-la.
Análise “por intenção de tratar”: analisa o
paciente de acordo com o seu grupo original.
Garante homogeneidade da randomização.
Considera uma realidade prática. Nesse caso, as
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perdas por efeitos colaterais são consideradas
separadamente.
Eficiência da intervenção
Avaliar a eficiência da intervenção consiste
em avaliar se a intervenção funciona no mundo
real (é efetiva), é de fácil implementação e
economicamente viável. Um tratamento é
eficiente quando é efetivo e economicamente
viável.
Segurança da intervenção
Avaliação dos efeitos adversos associados
à intervenção. Alguns efeitos potencialmente
graves podem não ser detectados no ensaio
clínico randomizado devido ao tamanho
insuficiente da amostra e tempo de seguimento
usualmente mais curto.
CONSORT
Publicado em 1996, é um conjunto de
diretrizes (checklist) que devem ser seguidas para
realização de um ensaio clínico: regras de
planejamento, desenvolvimento e publicação dos
ensaios.
É aceito mundialmente e seu objetivo é
monitorar a qualidade das publicações de ensaios
clínicos.
Registro de ensaios clínicos
O registro de ensaios clínicos começou em
2004, de forma que cada ECR deve ter seu projeto
de pesquisa registrado antes de conduzido. Isso é
eticamente adequado e facilita a identificação de
estudos que não foram publicados.
Clinicaltrials.gov apresenta ensaios
clínicos que estão sendo realizados ou que irão
começar, com todo o protocolo. Todos os
protocolos publicados nessa plataforma possuem
a identificação NCT.
LITERATURA CIENTÍFICA: CENÁRIO ATUAL
Há uma grande quantidade de
informação, com mais de 1 milhão de artigos
publicados ao ano. Na área da saúde, são cerca
de 80 artigos/dia.
Estudos pré-print: não passaram pelo
crivo de uma revista científica, mas estão
disponíveis em uma base de dados.
Archibald Cochrane: "É certamente uma
grande crítica para nossa profissão que não
tenhamos organizado um sumário crítico, por
especialidade e subespecialidade, atualizado
periodicamente, de todos ensaios clínicos
aleatórios".
REVISÃO SISTEMÁTICA
A revisão sistemática é um estudo do tipo
secundário, que utiliza métodos claros, rigorosos
e explícitos para identificar, selecionar, sintetizar e
avaliar todas as evidências disponíveis sobre uma
pergunta clínica. Faz uma síntese de informações
adequadas (soma pelo menos 2 estudos),
agrupando evidências para validar intervenções
diárias.
É um método científico eficiente, mais
barato e mais rápido que a realização de novas
pesquisas.
PRINCIPAIS OBJETIVOS
● Grandes quantidades de informação
necessitam ser reduzidas.
● Quando os estudos são pequenos, é útil
para detectar diferenças.
● Resultados dos trabalhos existentes
contraditórios
● Profissionais, pesquisadores e os que
determinam as políticas públicas de saúde
necessitam conhecer os resultados de
uma determinada pergunta clínica
rapidamente.
REVISÃO SISTEMÁTICA X REVISÃO NARRATIVA
A revisão narrativa ou bibliográfica é uma
revisão simples da literatura, semelhante a um
capítulo de livro. Não possui um método claro,
podendo ser incompleta. Podem chegar a
conclusões equivocadas.
Revisões narrativas podem não ser
científicas o suficiente e/ou podem ter viés no
modo como são feitas, avaliadas e resumidas. Na
pirâmide dos graus de evidência, a revisão
narrativa é equivalente a opinião de experts.
Revisões sistemáticas buscam reduzir este
viés em todas as etapas, para fornecer base
confiável para as tomadas de decisão. Tem como
objetivo não excluir nenhum ensaio clínico
randomizado, seja por data ou idioma.
REVISÃO SISTEMÁTICA X METANÁLISE
A revisão sistemática visa coletar, analisar
e manter atualizados resultados de pesquisas
com metodologia clara e reprodutível.
Geovana Sanches - TXXIV
A metanálise, por sua vez, é um método
estatístico para agrupar os resultados dos estudos
encontrados na revisão, quando possível. Não é
um desenho de estudo. Aumenta a precisão e
validade quando comparado a ECRs isolados, já
que aumenta o tamanho da amostra e reduz o
intervalo de confiança (ambos são inversamente
proporcionais).
É possível realizar uma revisão sistemática
sem metanálise. Por outro lado, não é adequado
realizar uma metanálise sem fazer uma revisão
sistemática inicialmente.
COMO REALIZAR UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
Há uma metodologia padronizada:
● Manual Cochrane para revisões
sistemáticas
● PRISMA: checklist → principais itens para
relatar revisões sistemáticas e
metanálises.
ETAPAS DE UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
Antes de iniciar uma revisão sistemática, é
necessário registrá-la no Registro do Protocolo da
RS prospectivamente.
1. Definição da pergunta clínica estruturada
(PICO)
● Identificação dos componentes para
construção da pergunta estruturada;
● Identificação do desenho de estudo
adequado para responder à pergunta
clínica.
2. Busca na literatura
● Ampla busca em diferentes bases de
dados (gerais e específicas);
●PubMed, Embase, LILACS e Cochrane
Librabry sempre são bases de dados
pesquisadas, além de outras mais
específicas.
3. Seleção dos estudos e extração dos dados
● Leitura dos títulos e resumos recuperados
por 2 revisores independentes;
● Plataforma Rayyan;
● Leitura dos artigos completos
selecionados;
● Caso haja discordâncias, há um terceiro
revisor.
4. Avaliação do risco de viés dos estudos
incluídos
A avaliação da qualidade metodológica
avalia o risco de viés dos estudos incluídos, sendo
viés um erro sistemático, ou desvio da verdade,
que pode influenciar os resultados e conclusões
de um estudo.
Ferramenta Cochrane (Rob)
É realizado por dois autores diferentes e,
em caso de discordância, há um terceiro autor. Se
necessário, pode ocorrer contato com os autores
dos estudos incluídos, solucionando todas as
incertezas.
A ferramenta Cochrane (Rob) é composta
por 7 domínios, os quais devem ser avaliados:
● Geração da sequência de randomização:
impede viés de seleção.
● Sigilo de alocação: impede viés de seleção.
● Mascaramento dos participantes e da
equipe
● Mascaramento dos avaliadores dos
desfechos
● Dados faltantes/incompletos: perdas.
● Relato seletivo: o autor do estudo clínico
planeja como será o estudo e os
desfechos, os quais devem constar no
planejamento do projeto. Quando o autor
planeja avaliar uma variável, mas não a
considera nos resultados, temos um relato
seletivo. O autor da revisão sistemática
deve comparar se todos os desfechos
realmente foram avaliados ou se houve
algum relato seletivo.
● Outras fontes de viés: domínio aberto
para incluir outros vieses considerados
importantes pelo autor da revisão
sistemática. Dependendo do PICO, alguns
domínios serão mais relevantes do que
outros.
É avaliada de acordo com 3 julgamentos
para cada domínio: alto risco de viés, risco incerto
de viés ou baixo risco de viés.
Geovana Sanches - TXXIV
5. Resultados quantitativos (se possível,
metanálise)
Nem todas as revisões sistemáticas
possuem uma metanálise, pois as vezes os
resultados apresentados pelos ensaios clínicos
não podem ser unidos para realizá-la.
Para a confecção da metanálise, os EC
incluídos devem ser homogêneos e com dados
disponíveis (devem ter o mesmo PICO), a fim de
somar os efeitos encontrados, criando um único
efeito. Uma revisão pode ter diversas
metanálises, de acordo com a quantidade de
variáveis avaliadas; nem todos os estudos da
revisão precisam ser incluídos na metanálise.
Quando a variável é um desfecho
dicotômico, ou seja, apresenta apenas duas
respostas opostas, utilizamos o Risco Relativo
(RR) para avaliar, o qual é uma comparação do
risco entre dois grupos. Um exemplo com
desfecho dicotômico é a mortalidade.
● RR=1 → não há diferença entre os grupos
● RR > 1 → a intervenção é melhor que o
grupo controle
● RR < 1 → o controle se mostrou melhor
que a intervenção
Em cada risco pontual há o intervalo de
confiança, o qual é apresentado entre parênteses.
Por exemplo: RR= 0,88 (0,79 a 0,99)→ o intervalo
de confiança é estreito e isso será refletido no
tamanho do diamante.
O diamante é referente a soma dos
estudos e quando ele passa pelo 1, temos que o
risco entre os dois grupos é o mesmo.
Quanto mais estreito é o intervalo de
confiança, mais preciso é o resultado. Sendo
assim, o tamanho do intervalo deve ser o mais
estreito possível e isso se relaciona com o
tamanho da amostra: uma amostra pequena
normalmente apresenta um intervalo de
confiança muito grande.
Quando a variável é contínua, como a dor,
o desfecho é contínuo e, ao invés do RR, é
utilizada a diferença entre as médias (DM).
Interpretação da metanálise
● Intervalo de confiança: intervalo de
valores que contém o ponto de efeito
estimado.
● A amostra precisa ser representativa da
população.
● Quanto menor a barra do intervalo de
confiança, maior a confiabilidade do
estudo.
● Os pontos sobre cada barra do IC
representam medidas (odds ratio, risco
relativo, etc) de cada estudo, sendo o
tamanho proporcional ao peso do estudo.
Exemplo 1
Exemplo 2
Geovana Sanches - TXXIV
Entre a intervenção e o controle, não
houve diferença na melhora da dor, tendo em
vista que o diamante passa pelo 0.
Exemplo 3
I²: se passar de 50% indica que há
heterogeneidade significativa entre os desfechos
analisados. E, caso isso ocorra, o autor da revisão
precisa justificar-se.
→ Heterogeneidade
● Qualquer tipo de variabilidade entre os
estudos incluídos em uma revisão
sistemática.
● A soma (metanálise) de estudos muito
diferentes entre si pode induzir a erro,
invalidando as conclusões decorrentes.
● Heterogeneidade entre os estudos
incluídos na metanálise sempre vai existir
● Problema: quando é substancial, pode
comprometer os resultados da
metanálise.
Na primeira imagem não há
heterogeneidade significativa e na segunda
imagem, há maior heterogeneidade (o segundo
estudo pode ser um outlier) → análise de
sensibilidade, o autor pode tirar esse outlier
desde que justificado.
6. Avaliação do conjunto de evidências
(GRADE)
Grades of Recommendation, Assessment,
Development and Evaluation criado nos anos
2000 pelo GRADE Working Group.
Gradua a certeza no conjunto das
evidências mapeadas sobre uma questão clínica,
sendo que a certeza da evidência reflete a
confiança de que o efeito estimado é adequado
para apoiar uma recomendação clínica. Nem
sempre uma síntese rápida terá as informações
necessárias.
Apresenta 5 domínios e a classificação da
evidência é feita em quatro níveis:
● Alta: há confiança de que o efeito
estimado esteja próximo ao verdadeiro
efeito da intervenção. É improvável que
estudos futuros alterem a confiança na
estimativa do efeito.
● Moderada: há confiança moderada no
efeito estimado. É provável que novos
estudos possam impactar a confiança na
estimativa do efeito e talvez modificá-la.
● Baixa: a confiança no efeito estimado é
limitada, É provável que estudos futuros
tenham um impacto importante na
estimativa do efeito e provavelmente
modificá-la.
● Muito baixa: há importante grau de
incerteza na estimativa do efeito
7. Interpretação dos resultados
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
Existem três tipos de estudos
observacionais: Coorte, Caso-controle e
Transversal. Diferentemente dos estudos
experimentais nos quais o pesquisador controla a
exposição alocando os participantes ao grupo
intervenção, os estudos observacionais têm várias
funções:
Geovana Sanches - TXXIV
● O pesquisador mede a exposição a um
fator de risco ou tratamento dos grupos
● Incluem grupos de participantes
correspondentes (pareados)
● Avaliam associações entre exposições e
desfechos
Não há como responder perguntas de
intervenção com estudos observacionais.
Os estudos observacionais podem ser
divididos em dois grupos, sendo eles com ou sem
grupo comparação. Caso não haja comparação,
estamos diante de um estudo descritivo (relatos
de casos e séries de casos), no qual se encontra a
perspectiva do que está acontecendo na
população, prevalência ou experiência de um
grupos.
Por outro lado, caso haja um grupo
comparação, temos os estudos analíticos, nos
quais há relação entre dois efeitos: efeito de uma
intervenção/exposição em um desfecho. Os
estudos analíticos podem ser subdivididos em
três desenhos, sendo a principal diferença entre
eles a direção do evento:
1. Coorte: exposição ao fator de risco ou
tratamento → desfecho (da causa ao
efeito).
2. Caso-controle: é retrospectivo, ou seja,
parte do desfecho e busca resposta no
passado, a fim de identificar algum fator
de risco.
3. Transversal: são estudos de frequência,
em que a exposição e o desfecho ocorrem
no mesmo momento.
Ao nos referirmos a esses desenhos de
estudo, esqueceremos o PICO e entraremos no
PECO, o qual não possui espaço para intervenção:
ESTUDO COORTE
É um estudo longitudinal, ou seja, inicia
com a exposição e segue em um período de
tempo para obter o desfecho.
Os dados são obtidos de grupos que
foram expostos ou não ao fator de risco. Faz-se
análise posterior da incidência de doenças e
utiliza como medida o cálculo do RR (risco
relativo). É ideal paraanálise da etiologia,
prognóstico e fator de risco.
Estudo coorte prospectivo
O estudo começa antes da ocorrência do
desfecho, ou seja, a exposição precede o efeito.
Avalia-se o risco relativo de um grupo sobre o
outro.
Risco relativo (RR)
Compara o risco entre dois grupos e
determina o risco de apresentar uma condição
em relação à presença ou ausência de um fator
de exposição (risco ou proteção).
Exemplo
3355 fumantes e 2810 não fumantes
participando de um estudo coorte cujo objetivo é
analisar o risco de desenvolver Ca de pulmão
após um período de tempo em contato com o
tabagismo. Os pesquisadores acompanham esses
participantes durante 20 anos. Observou-se que
255 fumantes e 110 não fumantes apresentaram
a doença.
Geovana Sanches - TXXIV
1. Qual é o risco (absoluto) de fumantes
desenvolverem Ca de pulmão?
255/3355= 0,07= 7%
2. Qual é o risco (absoluto) de não fumantes
desenvolverem Ca de pulmão?
110/2310= 0,04= 4%
3. Qual é o risco (relativo) de Ca de pulmão
entre fumantes e não fumantes?
0,07/0,04= 1,75 (Maior risco)
Vantagens
● Ideal para incidência, etiologia e fator de
risco.
● Prospectivo → aumenta a precisão do
resultado
● O investigador tem a possibilidade de
avaliar diretamente a exposição (minimiza
viés)
● Diversos desfechos podem ser
mensurados ao mesmo tempo
Desvantagens
● Pode ser muito demorado e com alto
custo
● Perdas durante o seguimento
● Expostos e não expostos podem ser
diferentes (controle dos fatores de
confusão → outros fatores que podem
influenciar os resultados).
Estudo de coorte retrospectivo ou histórico
Exposição e condição já ocorreram (em
momentos históricos diferentes). Os dados são
coletados por registros/ prontuários.
Vantagens
● Útil para doenças com longo período de
latência
● Menos recursos financeiros e menor
tempo necessários
Desvantagens
● Controle limitado na obtenção da amostra
e mensuração das variáveis (registros
históricos: sujeito a confusão)
● Depende da disponibilidade de registro→
dados incompletos.
CASO-CONTROLE
Estudos retrospectivos, ou seja, partem do
desfecho (presença ou ausência de doença), para
investigar exposição a fatores de risco ou fatores
de proteção no passado.
É muito útil para doenças raras ou com
longos períodos de latência e também para
investigação de fatores de risco ou de proteção.
Odds Ratio (OR)
Em Caso controle, avalia-se a força da
associação entre um fator de exposição e uma
condição através do Odds Ratio.
O OR se refere a chance dos casos terem
sido expostos ao fator de risco/proteção dividida
pela chance dos controles terem sido expostos ao
mesmo fator de risco/proteção.
Diferença entre chance e risco
RR: risco de apresentar uma condição em
relação à presença ou ausência de um fator de
exposição (risco ou proteção).
OR: chance de, ao apresentar uma
condição clínica, o indivíduo ter ou não sido
exposto ao fator de risco ou proteção.
ESTUDO TRANSVERSAL
Os estudos transversais se referem ao
estudo de um grupo de pessoas em um ponto no
tempo. São mensurações em um único momento,
ou seja, exposição e desfecho são mensurados
concomitantemente; não há seguimento.
Geovana Sanches - TXXIV
É útil para descrever características de
uma população e descrever associações entre
variáveis.
Prevalência: medida por meio do
levantamento de uma população definida: quem
tem e quem não tem a condição/desfecho de
interesse?
Não utilizamos os termos retrospectivo ou
prospectivo para esse desenho de estudo. O que
pode ter essa denominação é a coleta de dados
para sua realização.
Vantagens
● Mais fácil e barato de ser realizado
● Gerador de hipóteses de associação
Desvantagens
● Não testa hipóteses, pois as variáveis são
medidas simultaneamente.
ESTUDOS DE ACURÁCIA DIAGNÓSTICA
"Estabelecer um diagnóstico é um
processo imperfeito, resultante mais da
probabilidade do que da certeza". (Fletcher)
Os testes diagnósticos envolvem uma
questão complexa, sendo o objetivo reduzir as
incertezas sobre o estado de saúde de uma
pessoa. Múltiplos testes podem ser realizados, a
partir de diferentes processos.
Os testes diagnósticos se apresentam
como estudo de acurácia diagnóstica e estudo de
intervenção, os quais diferentes → overdiagnosis.
São estudos que auxiliam os médicos na
tomada de decisão entre pedir ou não
determinados exames.
CONCEITOS BÁSICOS
Acurácia: capacidade do teste em acertar
o diagnóstico corretamente, seja para presença
ou ausência de doença. Se aplicarmos um teste
em N indivíduos, qual a probabilidade do teste
"acertar" os indivíduos que têm e os indivíduos
que não têm a doença?
Padrão Ouro / Padrão de Referência:
teste que oferece maior grau de acurácia. Quando
surgem exames novos, é necessário que se faça a
comparação com o padrão ouro.
Teste Index: teste sob avaliação. Quando
nos referimos aos estudos de acurácia, a pergunta
clínica é guiada pelo PIRD, sendo " I " o index.
População-alvo: pessoas com a suspeita
da doença / desfecho de interesse.
PIRD
População
● Quem são os indivíduos do estudo?
● Qual o sexo, faixa etária, aspectos da
doença (gravidade, subtipo)?
I - teste index
● Qual é o exame/ teste a ser analisado?
R - teste de referência
● Qual é o teste referência (padrão ouro)?
Exame frequentemente utilizado e
consagrado.
Diagnóstico de interesse
● Qual é o resultado diagnóstico de
interesse? (Sim ou não)
Amostra
A amostra do teste consiste em pacientes
consecutivos do serviço ou instituição onde o
teste será utilizado. Todos devem ser submetidos
ao padrão outro (de referência) e ao novo teste,
sendo que a avaliação de ambos deve ocorrer ao
mesmo tempo, mascarada e independente.
Deve-se fazer a associação entre os resultados e o
estado de saúde dos indivíduos.
Os estudos de acurácia diagnóstica não
são encontrados na pirâmide, mas são
essencialmente estudos transversais (também
podem ser comparativos).
Verdadeiro-positivo: indivíduo com a
doença e com teste positivo.
Falso-positivo: indivíduo sem a doença e
com teste positivo.
Verdadeiro negativo: indivíduo sem a
doença e com teste negativo.
Falso negativo: indivíduo com a doença e
teste negativo.
Geovana Sanches - TXXIV
Os verdadeiros positivos e verdadeiros
negativos correspondem a situações favoráveis,
pois o teste mostra os indivíduos que realmente
possuem a doença ou que realmente não
possuem a doença.
Sensibilidade: probabilidade do teste ser
positivo quando a doença está presente
(verdadeiro positivo). Se aplicarmos o teste em N
indivíduos com a doença, quantos terão o teste
positivo?
Especificidade: probabilidade do teste ser
negativo quando a doença está ausente
(verdadeiro negativo). Se aplicarmos o teste em
N indivíduos sem a doença, quantos terão o teste
negativo?
Exemplo: TVP
● Padrão-outro: US com compressão
● Teste D-dímero: rápido, barato e fácil
acesso
Acurácia
Trata-se da relação entre sensibilidade e
especificidade, ou seja, da capacidade de
identificar doentes e excluir não doentes.
Testes sensíveis são aqueles que reduzem
positivos, enquanto testes específicos,
falsos-negativos.
Importante!
● Sensibilidade e especificidade devem ser
analisados juntos para determinar a
acurácia de um teste.
● São características próprias do teste e não
variam com a prevalência da doença.
● Podem mudar de acordo com os
diferentes cenários.
● Não podem ser utilizados para detectar a
probabilidade de um indivíduo ter ou não
a doença.
Valor preditivo
Valor preditivo positivo: probabilidade de
uma pessoa estar realmente doente, diante de
um resultado positivo (entre todos os testes
positivos). Caminha com a sensibilidade.
Valor preditivo negativo: probabilidade de
uma pessoa realmente não estar doente, diante
de um resultado negativo (entre todos os testes
negativos). Caminha com a especificidade.
O valor preditivo de um teste depende,
portanto, da prevalência da doença.
Exemplo: se o teste de HIV é aplicado em
um usuário de droga injetável, o VPP é maior do
que quando o teste é positivo em um indivíduo
escolhido ao acaso na população geral.
Para melhorar o valor preditivo de um
teste para doenças,pode-se selecionar grupos de
risco. Exemplo: medir colesterol em crianças
obesas e com antecedentes familiares (maior
VPP).
Ponto de corte (cutt of)
Limite superior da normalidade, acima do
qual o teste será considerado positivo.
Ponto de corte baixo
Se quisermos detectar todos os indivíduos
da população com uma doença, sem "deixar
escapar" nenhum, precisamos de um teste muito
sensível, ou seja, com alta sensibilidade. Para isso,
é necessário diminuir o limite da normalidade ou
o ponto de corte.
QUAL O PAPEL DO NOVO TESTE?
Comparar apenas com o padrão ouro
pode ser insuficiente. Deve-se verificar se o teste
é utilizado em triagem; substitui os exames
existentes ou será adicionado aos exames
existentes.
Geovana Sanches - TXXIV
Triagem
Exemplo: dor abdominal com suspeita de
apendicite.
Substituição
Exemplo: Mielografia é um teste existente,
mas invasivo. A ressonância magnética é menos
invasiva.
Adição de novo exame
AVALIAÇÃO DOS ESTUDOS DE ACURÁCIA
DIAGNÓSTICA
Reprodutibilidade
Variação depende de quando, como e por
quem é realizado o exame. Deve estar descrito na
metodologia.
● Variação intra-observador: falta de
reprodutibilidade quando um mesmo
observador ou laboratório realiza o teste
repetidas vezes.
● Variação interobservador: falta de
reprodutibilidade entre dois ou mais
observadores
● Testes com baixa reprodutibilidade intra e
interobservador tem pouca utilidade
clínica.
Kappa: grau de concordância além do esperado
pelo acaso
● Mais próximo de 0 = sem concordância
● Mais próximo de 1 = ótima concordância
→ Os resultados alteram a decisão clínica?
Checklist STARD: itens que devem constar
nos estudos de acurácia diagnóstica → qualidade
do relato
→ Os pacientes do estudo eram representativos?
● Incluir pacientes com suspeita da doença,
para quem o teste será utilizado.
● O ideal é que seja um estudo transversal.
→ Foi utilizado um padrão ouro/ referência?
● Padrão referência adequado
● Aplicado de maneira “cega” e de forma
semelhante nos dois grupos
→ Quais os resultados?
● Sensibilidade
● Especificidade
● Valor preditivo positivo
● Valor preditivo negativo
→ Posso aplicar nos meus pacientes?
● Reprodutibilidade
● Disponibilidade
● O teste pode alterar minha prática clínica?
● O paciente pode ser beneficiado com o
resultado?
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