Sistema complemento

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Sistema complemento 
Resposta imune inata e humoral, ativação, regulação e doença
 
A resposta imune é dividida em inata e adaptativa. A 
imunidade inata constitui a primeira linha de defesa do 
organismo e caracteriza-se pela rápida resposta à agressão, 
independentemente de estímulo prévio. Já a imunidade 
adaptativa compreende a linha de defesa específica que é 
adquirida após o contato com os patógenos, como através 
das vacinas, por exemplo. O sistema imunológico adaptativo é 
dividido em humoral e celular 
O Sistema de complemento é um dos principais 
mecanismo efetores da imunidade humoral e inata. É 
composto por mais de 30 proteínas plasmáticas produzidas 
pelo fígado, na ausência de infecção elas circulam de forma 
inativa. 
Jules Bordet descobriu em 1890 que se adicionar 
soro fresco contendo anticorpos antibacterianos em 
temperatura fisiológica, ocorria a lise bacteriana. No entanto, 
esse soro quando aquecido, a função lítica era perdida e as 
bactérias ficaram vivas mesmo os anticorpos tendo uma 
certa resistência a temperatura. Com isso ele descobriu que 
no soro contém alguns componentes termolábeis que 
complementam a função lítica dos anticorpos, e esse 
componente recebeu o nome de complemento, ou sistema 
de complemento 
Sistema de complemento 
O sistema complemento é composto por proteínas 
séricas que interagem umas com as outras de maneira 
regulada para gerar produtos que funcionam para eliminar 
microrganismos (C1, C2 até a C9) 
Essas proteínas foram numeradas na sequência que 
as proteínas foram descobertas, e não de acordo com a 
reação (C1, C2, C3 em diante) 
Essas proteínas são clivadas sempre 
em dois fragmentos. O Fragmento A 
está envolvido em um processo de 
inflamação e é menor. O Fragmento B 
está envolvido em um processo de 
opsonização e é maior. 
Para a C2 é diferente, exceção da 
regra, vai ser clivada, mas o maior 
fragmento é o C2A que é enzimaticamente mais ativo. 
 
 
 
Vias de ativação do sistema complemento 
Essas três vias de ativação do sistema de 
complemente, descritas abaixo, são diferentes até o meio e 
do meio para o final da são iguais, acionadas de forma igual. 
A diferença das 3 vias de ativação do sistema complemento 
ocorrem até a formação da C5 convertase 
Via Clássica 
A via clássica é sempre iniciada pela C1, ela se liga 
em anticorpos e apenas IgG ou IgM tem a capacidade de 
iniciar a via clássica. A C1 é dividida em três fragmentos. 
• C1q liga ao anticorpo 
• Ativa C1r 
• Com a C1r ativa, cliva a C1s 
• C1s clivada passa a ter sua atividade ativada como 
protease 
• C1s ativada cliva as próximas proteínas que vão 
chegar, a C4 e C2 
Segue o detalhamento do restante do processo 
 
C4 ao interagir com a C1 é clivada em dois 
fragmentos, o menor C4A está envolvido na inflamação e 
C4B maior está envolvido na opsonização 
A junção de C4b e C2a forma a C3 convertase da 
via clássica. Ela converte ou cliva a C3 em fragmentos, no 
fragmento a que vai fazer inflamação e b que vai fazer 
opsonização 
A junção de C4b, C2a e C3b vai formar a C5 
convertase que vai clivar a C5. Em dois fragmentos e inicia 
as últimas etapas da ativação do complemento 
 
Na ausência de IgM e IgG as Pentraxinas (longas e 
curtas) podem ativar a via clássica 
 
Via alternativa 
Ela recebeu esse nome porque justamente é uma 
via alternativa pra começar o sistema de complemento onde 
ainda não se tem anticorpos. 
Essa via começa pela clivagem espontânea de C3, 
que é uma das principais proteína do sistema de 
complemente que mais temos no nosso corpo, nesse 
momento estamos clivando C3 de forma espontânea, mas a 
nível basal. Na ausência do microrganismo essa C3b se liga a 
molécula de água e é desativado. Se tiver um microrganismo 
ele é opsonizados. 
• Clivagem espontânea de C3 
• Fator B se liga do lado do C3 
• Fator D cliva o fato B em fragmento A e B 
C3B e Bb forma a C3 convertase da via alternativa. Vai 
amplificar essa clivagem. A properdina chega e estabiliza esse 
complexo. A C3b se liga do lado do Bb e forma a C5 
convertase da via alternativa 
 
 
Via Lectina 
MBL-Lectina ligadora de Manose, que vai ligar em 
microrganismo que tem Manose. MASP 1 e MASP 2 tem 
atividade de Proteases 
 A MASP 1 se ativa a partir da ligação da MBL na 
Manose, assim que ela está ativada ela ativa MASP 2 se ativa 
e vai clivar C4 C2 
• Ligação da MBL na Manose, 
• A MASP 1 se ativa 
• MASP 2 se ativa 
• MASP 2 que vai clivar C4 e C2 
C4B e C2A forma a C3 convertase da via das Lectinas 
(Igual da via clássica). C3 é clivado. C3B se liga ao C4B e 
C2A e forma a C5 convertase 
 
 
Sem a MDL é consigo ativar a via da Lectina por 
meio da Ficolina que ativa o complemento de forma 
parecida. A MDL liga a Manose e a Ficolina se liga a parede 
de Gran positiva, a diferença é a proteína e no que ela liga. 
Etapas tardias da ativação do Sistema 
Complemento 
Formação da MAC 
Complexo de ataque da membrana. Tudo isso para 
que a C9 polimerize a superfície do organismo e forma o 
MAC, poro na superfície da membrana do organismo. Todas 
as outras formam um aparato de sustentação para que a C9 
faça esse MAC, um poro que vai levar a lise osmótica 
 
Regulação 
 É importante regular o sistema complemento pois 
sua ativação ocorre de maneira espontânea e a nível basal, 
se essa ativação prosseguir o resultado pode ser danoso e 
prejudicial a célula, além disso, mesmo tendo microrganismos 
e o sistema complemento ser ativado onde realmente é 
necessário ele precisa ser controlado pois os produtos da 
degradação pode difundir para as células adjacentes e ser 
prejudicial 
• Evitar ativação do complemento em células normais 
• Limitar a duração da ativação do sistema 
complemento 
 
 
Reguladores 
• C1- INH inibidor de C1 (C1r e C1s) 
• Inibidores de C3b e C4b 
o Membrana: MCP, CR1, DAF 
o Plasma: Fator H, C4BP 
• CD59 inibe a formação do MAC 
• Proteína S inibe a formação do MAC 
Essa regulação é feita por RCA (Reguladoras do sistema 
complemento), proteínas tanto circulando quanto de 
membrana celular 
A CI-1INH é um inibidor 
de C1, ela mimetiza os 
substratos de C1s e C1r. 
Quando a C1q se liga ao 
anticorpo inicia a ativação 
do sistema complemento, 
e na presença do 
regulador torna-se um alvo de C1 – INH. Com isso C1r e C1s 
se dissociam da C1q, isso resulta em um impedimento da 
ativação da via clássica 
Existe uma serie de reguladores chamados de C3b e 
C4b, como MCP, CR1, DAF que são de membrana. E C4BP 
e Fator H que são proteínas plasmáticas 
 
 
 
Se C3b ou C4b estiverem ligadas a superfície da célula 
normais do hospedeiro elas vão formar a C3 convertase, 
isso vai resultar na lise celular. Se eu tiver proteínas de 
membrana elas vão fazer a inibição da ativação do sistema 
complemento 
Fator I é outro regulador e degrada o C3b e o C4b. 
Esse regulador depende de outras proteínas, essas servem 
como cofator para o Fator 1 fazer a 
degradação. Os fagócitos e células B 
vão ter receptores do C3dg ligado a 
superfície da célula para que eu 
tenha a captação disso 
O CD59 Inibe a formação do MAC, está presente nas 
células, a incorporação desses CD59 ao MAC inibe a C9, 
presente nas nossas células que caso eu tenha a formação 
da ativação do sistema de complemento as células normais 
impedindo que o poro se forme 
A Proteína S é uma proteína plasmática que também 
inibe a formação do MAC, ela se liga aos complexos C5b, 
C6 e C7 
Função do sistema complemento 
• Opsonização e fagocitose 
• Estimulação das reações inflamatórias 
• Citólise mediada pelo complemento 
Opsonização e fagocitose 
As células fagocitarias como macrófago possui 
receptores como CR1 para fazer a fagocitose (se liga tanto a 
C4b quanto ao C3b. Ele sozinho é ineficaz na indução da 
fagocitose de microrganismos revestidos só com C3b, mas 
isso pode ser aumentado se ele tiver revestido e 
opsonizados com IgG. No fagocito tenho receptores da IgG 
que reconhece a região FC. Sem anticorpos (Como IgG) 
esse CRI. Pela presençade Interferon-gama pode ativar 
macrófagos e aumentar a fagocitose 
Além do CRI que propicia a fagocitose temos o CR3 
nas superfícies do macrófago que vão se ligar no Ic3b e vai 
fazer o processo de fagocitose. 
 
 Esses fragmentos A são responsáveis por 
despertar inflamação. Abaixo temos um vaso sanguíneo e 
um neutrófilo que vai fazer a diapedese para o tecido onde 
esta acontecendo a infecção, temos até um macrófago 
residente que libera TNF que são inflamatoriasIL-1 citocinas 
pro inflamatórias que agem no endotélio vascular que passa 
a expressar as Lectinas, moléculas de adesão, onde as 
células sanguíneas se ligam para que passem de dentro do 
vaso sanguíneo para fora para ajudar na remoção dos 
microrganismo. 
Estimulação das reações inflamatórias 
• C5a, C3a, C4a atuam nas células endoteliais e induz 
aumento das P-selectinas. 
• Ligam-se a mastócitos e induzem degranulação. 
• C5a em neutrófilos, reforça a adesão estável as 
células endoteliais 
As proteínas do sistema de complemento ajudam 
nesse processo, as C5a, C3a, C4a atuam 
nas células endoteliais e induz o aumento 
das lectinas P, moléculas de adesão. 
 
 
 
 
Esses fragmentos se ligam a mastócitos presentes 
na pele e mucosas, esses mastócitos tem grânulos com 
mediadores inflamatórios (Estamina, prostaglandinas, citocinas 
como TNF). Com isso o mastócito degranula causando 
vasodilatação e aumente a permeabilidade do vaso 
sanguíneo, aumentando a inflamação. 
O C5a faz com que integrina fiquem mais avidas a 
receptores de integrina fazendo com que eu tenha uma 
adesão mais estável do neutrófilo, passando de dentro do 
vaso para fora. 
Citólise mediada pelo complemento 
• Formação do Mac, leva a lise osmótica 
Sistema complemento na Doença 
• Deficiência de C2 e C4, 
50% desenvolvem Lúpus. Por motivos desconhecidos, 
podem ocorrer falhas na remoção de imunocomplexos 
circulantes. Acreditam que como vai ter dificuldade para 
eliminar os imunocomplexos circulantes eles podem se 
depositar nos epitélios e rins levando a lesões observadas 
nos lúpus. Essa deficiência não está associada a 
suscetibilidade aumentada pela infecção de microrganismo 
porque temos a via alternativa recrutada, na via clássica e da 
lectina que uso C2 e C4. 
• Deficiência de C34 
Levam a infecções bacterianas graves que podem ser fatais. 
• Deficiências nas outras proteínas (C5, C6, C7, C8 e 
C9) 
Interessantemente vemos que o único problema clinico é a 
propensão por infecção disseminadas por Neisseria, que 
causa Meningite e Gonorreia 
• Deficiência de C1- INH 
Temos doença hereditária chamada de angioedema 
hereditário, tendo degradação de C4 e C2 não controlada. T