Sistema Complemento

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Conferência – Eduarda Miranda e George Lucas 
Sistema Complemento 
• O sistema complemento é composto por muitas proteínas que são ativadas numa determinada 
sequência. 
• O complemento pode se ligar em receptores do complemento na superfície bacteriana, 
opsonizando para a fagocitose. 
• Algumas proteínas do complemento podem atuar como quimiocinas, recrutando fagócitos para o 
ponto de inflamação. 
• Componentes da via final de ativação do complemento podem danificar bactérias pela formação 
de poros na superfície. 
• Nomenclatura: os componentes do complemento são numerados de acordo com a ordem de sua 
descoberta (C1, C4, C2, C3, etc.). Os produtos de clivagem (fragmentos) das moléculas do 
complemento levam uma letra minúscula, ex. o C3 é clivado em C3a e C3b. 
• O sistema complemento é constituído por uma “cascata” enzimática que ajuda na defesa contra 
infecções. Muitas proteínas do sistema complemento ocorrem no soro como precursores enzimáticos 
inativos (zimógenos); outros são encontrados nas superfícies celulares. Esse sistema faz uma “ponte” 
entre a imunidade inata e a adquirida por. 
• Aumentar a resposta por anticorpos (Ac) e a memória imunológica 
• Lisar células estranhas 
• Remover imunocomplexos e células apoptóticas 
• As proteínas do sistema complemento possuem várias funções biológicas (p. ex., estimulam a 
quimiotaxia e a desgranulação dos mastócitos independente da IgE). 
• Existem três tipos de ativação do complemento: 
• Clássico: A via clássica é mais frequentemente desencadeada por anticorpos que se ligam 
aos microrganismos ou outros antígenos e é, portanto, um componente da via humoral da 
imunidade adaptativa. 
• Lectinas: É ativada quando uma proteína plasmática ligadora de carboidratos, a lectina 
ligadora de manose (MBL; do inglês, mannose-binding lectin), liga-se aos resíduos terminais 
de manose na superfície das glicoproteínas dos microrganismos. Essa lectina ativa as 
proteínas da via clássica, mas, uma vez iniciada por um produto microbiano na ausência de 
anticorpos, é considerada um componente da imunidade inata. 
• Alternativa: É desencadeada quando algumas proteínas do complemento estão ativadas 
nas superfícies microbianas e não podem ser controladas, porque as proteínas reguladoras 
do complemento não estão presentes nos microrganismos (mas estão presentes nas células 
hospedeiras). A via alternativa é um componente da imunidade inata. 
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• 
• Moléculas do sistema do complemento ligam-se aos receptores celulares. Os principais receptores 
de complemento são: 
• CR1: liga C3b e C4b (opsoninas); expresso nas APCs (fagocitose), polimorfonucleares, 
eritrócitos. 
• CR2: liga C3b, vírus Epstein-Barr (EBV, causa a mononucleose infecciosa); expresso em 
linfócitos B e células dendríticas. 
• C1qR: liga C1q; expresso em linfócitos B, macrófagos, plaquetas, e células endoteliais; 
• Opsonização: Processo de ligação das opsoninas, tais como IgG ou fragmentos do complemento. 
É o processo por meio do qual os anticorpos tornam os microrganismos mais facilmente ingeridos 
pelas células fagocitárias. Isso pode ocorrer por uma das seguintes reações: (1) a porção Fc da IgG 
interage com seu receptor na superfície de fagócitos, o que facilita sua ingestão, ou (2) IgG ou IgM 
ativam o complemento e a produção de C3b, que, por sua vez, interage com seu receptor na 
superfície dos fagócitos. A opsonização é provavelmente a função mais importante do 
complemento na defesa contra microrganismos. 
• Anafilotoxinas 
• Pequenos fragmentos do complemento podem atuar como anafilotoxinas, que possuem a 
função de: (a) recrutar fagócitos, (b) aumentar a permeabilidade local. 
• Anafilaxia sistêmica (choque anafilático) pode ser letal pois provoca um aumento da 
permeabilidade vascular disseminado, levando a perda de pressão sanguínea, constrição 
das vias respiratórias, e fechamento de epiglote que causa o sufocamento. Geralmente 
ocorre em indivíduos hipersensíveis a picada de insetos, alimentos ou ainda medicamentos 
(quando ocorre liberação exagerada de histamina). 
• Como o complemento lisa os patógenos: 
• A lise ocorre através das proteínas terminais (C5- C9) do sistema do complemento que se 
polimerizam, formando poros na membrana dos patógenos. O primeiro passo na formação 
do complexo de ataque à membrana (CAM/MAC) é a ativação de uma C5 convertase 
que cliva C5. 
• O CAM é semelhante aos poros da perforina que é produzida por células T citotóxicas 
(CD8+) e células NK. 
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• Regulação: como as células do hospedeiro se protegem dos efeitos colaterais mediados pelo 
sistema complemento: 
• As moléculas do complemento podem danificar qualquer célula do hospedeiro – pois estão 
livres no plasma quando ativadas. Como evitamos isso? 
• Células do hospedeiro são poupadas através da expressão de proteínas regulatórias do 
complemento na superfície celular. 
• Exemplos: 
• Inibidor do C1 (C1INH): Uma proteína reguladora chamada inibidor C1 (C1 INH) 
interrompe a ativação do complemento na fase inicial, na fase de ativação de C1. 
A deficiência de C1 INH é a causa de uma doença chamada angioedema 
hereditário, em que a ativação excessiva de C1 e a produção de proteínas 
vasoativas levam ao vazamento de líquidos (edema) na laringe e muitos outros 
tecidos. Sua importância pode ser vista em pacientes deficientes desta proteína 
inibidora (angioedema hereditário). Ativação crônica do complemento leva 
acumulação dos fragmentos C4 e C2 que se torna C2a e C2 cinina. Esta última 
causa edemas generalizados e inchamento da traqueia (levando a sufocação). 
• Fator H (H): liga-se ao C3b. Uma enzima plasmática chamada de fator I cliva C3b 
em fragmentos inativos, com a proteína cofator de membrana (MCP) e a proteína 
plasmática fator H como cofator neste processo enzimático. A deficiência das 
proteínas reguladoras fatores H e I resulta no aumento da ativação do 
complemento e níveis reduzidos de C3 por causa de seu consumo, causando 
aumento da suscetibilidade à infecção. As mutações do fator H que comprometem 
a sua ligação às células estão associadas a uma doença genética rara chamada 
síndrome hemolítico urêmico atípica, em que há anormalidades da coagulação, 
vasculares e renais. Certas variantes genéticas do fator H estão ligadas a uma 
doença ocular chamada degeneração macular relacionada com a idade. 
• DAF (fator de desaceleração): O fator de aceleração do decaimento (DAF; do 
inglês) é uma proteína glicolipídica da superfície celular que perturba a ligação de 
C3b a Bb e a ligação de C4b a C2a, bloqueando assim a formação da C3 
convertase e encerrando a ativação do complemento tanto pela via alternativa 
quanto pela clássica. Uma doença chamada hemoglobinúria paroxística noturna 
resulta da deficiência adquirida nas células-tronco hematopoiéticas de uma enzima 
que sintetiza a âncora de glicolípido para várias proteínas da superfície celular, 
incluindo as proteínas reguladoras do complemento DAF e CD59. Nesses pacientes, 
ocorre uma ativação não regulada do complemento em eritrócitos, levando a sua 
lise. 
• Protectina (CD59): evita a formação do CAM em células do hospedeiro. 
Amplamente expresso na membrana celular. 
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Em amarelo a via clássica: 
• Na segunda linha horizontal estão os pré-requisitos de cada via: 
• Para formar a via clássica imunocomplexo 
• A sequência das primeiras 3 proteínas da via clássica 
• O pré-requisito sendo formado, ou seja, os imunocomplexos sendo formados vai ativar a proteína 
C1 que é a primeira proteína da via clássica, que por consequência vai ativar C4 que vai ativar C2, 
seguindo sempre essa ordem sequencial 
 
Em vermelho a via lectina 
• Na segunda linha horizontal estão os pré-requisitos de cada via: 
• Pra ativar a via lectina tem quer manose na superfície do patógeno• Na via lectina a presença de manose na superfície do patógeno as primeiras proteínas são 
obviamente lectinas, proteínas que vão se ligar a esse açúcar MASP e MBL, na sequência elas vão 
ativar C4 que vão ativar C2, seguindo sempre essa ordem 
 
Em azul a via alternativa 
• Na segunda linha horizontal estão os pré-requisitos de cada via: 
• Sempre será ativada para a defesa do paciente, pois basta a infecção acontecer 
• E a superfície do patógeno sendo pé requisito da via alternativa 
• Na via alternativa a presença do patógeno vai ativar C3, como consequência B que irá ativar D 
 
• O autor da imagem convergiu todas para proteína C3 convertase, porque em algum momento na 
via clássica e na via lectina, vai haver a presença da C3 e a via alternativa sempre será ativada 
para a defesa do paciente. 
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• Então o autor representou as convertases todas na caixinha do meio, a C3 convertase vai agir no 
substrato C3 que é a proteína C3, gerando C3a e C3b 
 
Do lado esquerdo inferior na caixa lilás 
• O autor colocou todos os fragmentos ( A ) : C4a, C3a e C5a 
• Os fragmentos (A) do sistema complemento são chamados de anafilotoxinas, são proteínas do 
complemento inflamatórias 
• Que então ativa duas funções das anafilotoxinas que são: 
• Processos inflamatórios 
• Também aumenta a fagocitose 
 
No meio na parte inferior ele colocou o C3b 
• Na caixa do meio, independente, observa que não tem seta nenhuma ligando as anafilotoxinas a 
C3b independente, isso é função do C3b, o C3b é uma molécula tão importante que o autor da 
figura colocou ele no centro 
• Porque a partir do C3b lateralmente à direita a gente vai ver a formação das proteínas finais do 
complemento da C9 
• E da caixinha azul pra baixo tem ações que o C3b participa, como: 
• Liga aos receptores em fagócitos 
• Opsonização de patógenos 
• Remoção de imunocomplexos 
 
E do lado direito inferior 
• Uma seta saindo do C3b , saindo lateralmente pela direita , componentes terminais do 
complemento , C5b, C6 , C7, C8 e C9 
• Formação do Complexo de Ataque a Membrana (CAM) 
• REMOÇÃO DOS IMUNOCOMPLEXOS POR FAGÓCITOS NOS TECIDOS 
o O C3b circulando na corrente sanguínea ligado a hemácias, não tem problema , o problema é 
quando essa hemácia chega nos órgãos e se demorar muito temporadas C3b nos nossos 
tecidos , pode acontecer lise das nossas células e a forma como a evolução resolveu esse 
problema , sem esse mecanismo a cada infecção, células de vários órgãos iam sendo 
danificadas pela formação do poro. 
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Temos em vermelho o antígeno e em 
azul o anticorpo e já a proteína C1 aí, 
então a gente deduziu que se tem a 
proteína C1 é porque é a via clássica 
que está sendo explicada. 
 
Já temos outras proteínas do 
complemento atuando, inclusive a 
proteína C3b. 
 
Podemos ver uma hemácia com uma 
“caixinha” lilás que é o receptor para 
C3b , e o que vai acontecer é que o 
C3b que é a bolinha azul vai se 
desligar da célula , vai se desligar da 
hemácia e vai ligar no fagócito. 
 
A célula amarela é o fagócito que 
está fagocitando tudo isso, isso é uma 
função do complemento, precisa 
remover os imunocomplexos, quem 
faz essa remoção são os fagócitos 
daquele tecido para que não cause 
lesão/Dano celular a cada infecção. 
 
 
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• ATIVAÇÃO DE EVENTOS INFLAMATÓRIOS PELAS ANAFILATOXINAS 
 
• No quadrinho superior: o vaso sanguíneo, as células endoteliais em lilás e tudo que tem na corrente 
sanguínea, como os leucócitos, IGg, IGm, proteína do complemento o bastãozinho verde e em 
cima 3 bolinhas coloridas mostrando à anafilotoxinas atuando nesse vaso sanguíneo C3a, C4a e 
C5a, após a formação dessas anafilotoxinas, o que vai acontecer com essas células endoteliais, é 
um estímulo pró inflamatório e o que acontece é que as células endoteliais vão se afastar, o que 
está no vaso sanguíneo vai sair para o tecido, porque no tecido o terceiro quadrinho da direita é 
onde estão os patógenos, cada bolinha vermelha dessa é um patógeno, então para combater o 
patógeno tecidual , precisa haver o processo inflamatório, as anafilotoxinas estão aí para isso, 
estimular as células endoteliais a se afastarem e os leucócitos migram por diapedese pela célula 
endotelial entrando para o tecido para fagocitar, e então por fim destruir a infecção tecidual , é 
uma função importantíssima das anafilotoxinas do sistema complemento. 
 
• No primeiro quadrinho a linha cinza na horizontal é a superfície do patógeno, nós temos C5b, 
C6 e C7 , essas três proteínas elas já formam um complexo inicial e fixam na superfície do 
patógeno, logo em seguida em azul vem a proteína C8 ( azul mais claro ), a proteína C8 é a 
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que forma a âncora molecular na superfície do patógeno, ela é transmembrana, ou seja, 
ficadas na superfície do patógeno a proteína C9 que é a última já pode chegar, então ativam 
a proteína C9 e não chega uma proteína C9, chegam de 10 a 16 moléculas C9, chegam 
perfilando lado a lado, pra formar o diâmetro do poro, então a proteína verde a proteína C9 
chegam em 10 a 16 cópias dessa C9 e aí fecha o poro, em baixo nós temos imagens de 
microscopia eletrônica de varredura, onde a gente vê a superfície da célula, no primeiro 
quadrinho aí em baixo a célula está toda perfurada, o patógeno todo perfurado, no meio a 
gente tem duas bactérias um diplococo e a setinha mostra o primeiro poro que foi formado e 
as dimensões do poro em nanômetros, um sistema muito eficiente que forma poro na superfície 
do patógeno e obviamente com um poro o patógeno já morreria quanto mais uma 
perfuração desse nível.