Tolerância imunológica

Prévia do material em texto

Tolerância imunológica 
Patógenos intracelular, extracelulares e intolerância imunológica 
 Estamos expostos a antígenos o tempo todo e não 
respondermos a todos eles, ou seja, temos uma tolerância 
no primeiro contato, no segundo contato e outros. Isso é 
importante pois comemos, temos nossa microbiota e não 
responder a esses antígenos é uma forma de tolerância 
 Tolerância é quando nosso corpo recebe algum 
antígeno e não reage, se refere a não reatividade especifica 
a um antígeno resultante de uma exposição previa ao 
mesmo antígeno. A forma mais importante de tolerância é a 
não reatividade de antígenos próprios e é possível induzir 
tolerância a antígenos não próprios 
 Os linfócitos sofre a maturação no timo, onde 
ocorre a seleção positiva (capaz de reconhecer nosso MGC 
próprio para atuar na periferia) e negativa (não pode 
reconhecer o peptídeo próprio, onde temos vários 
antígenos apresentados para deletar células T reativas).. Essa 
seleção precisa ser regulada 
 Quando um indivíduo saudável vai ser tolerantes a 
antígenos próprio, e essa tolerância é diferente de 
imunossupressão, um indivíduo com imunossupressão as 
células não estão produzindo citocinas inflamatória pela alta 
produção de anti-inflamatórias, na tolerância não temos uma 
resposta. 
 O nosso sistema imune primeira precisa conhecer o 
MHC próprio para montar uma resposta contra um antígeno 
estranho. O Linfócito reconhece o que é estranho por meio 
do conhecimento do que é normal para o organismo, e 
aquilo que não for igual ele monta uma resposta imune. 
Quando eu tenho a quebra da auto tolerância eu tenho a 
geração de doenças autoimunes, como artrite reumatoide 
 A tolerância pode ser induzida contra antígenos não 
próprios como na alimentação. Algumas bactérias e vírus 
descobriram maneiras de induzir tolerância de modo que o 
hospedeiro não monta uma resposta imune contra o 
patógeno 
Tolerância central 
 A tolerância central da célula T vai ocorrer no 
Timo, e pela seleção negativa se ela reconhecer o próprio 
vai ser deletada, sofre apoptose. No timo, ela pode não 
sofrer apoptose e se transformar em célula T reguladora, 
muito importantes para dar um sinal negativa e para a 
resposta dos linfócitos T efetores 
Tolerância periférica 
 Outro tipo é a tolerância periférica., algumas células 
T escapam da seleção clonal e negativa. Quando a célula T 
é gerada, ela possui o TCR que sofre rearranjo, alterações 
genéticas para reconhecer diferentes antígenos aumentando 
nosso repertorio, mas algumas escapam da seleção e 
acabam reconhecendo antígenos próprios 
Tolerância de Células T 
 No timo temos muito antígenos próprios, mas nem 
todos como antígenos do olho e do cérebro, não temos 
antígenos dessas regiões chamadas sítios imunologicamente 
privilegiados o tempo todo. Existe um fato de transcrição 
chamado de AIRE (Alte imune reguletor), as células do timo 
têm esse fator de transcrição vai para núcleo das células do 
timo e começa a dar sinal para a célula produzir antígenos 
que são restritos a esses tecidos para fazer a seleção e 
eliminar clones auto - reativo. Pessoas deficientes desse fator 
desenvolvem vários tipos de doenças autoimune. 
Anergia 
• Ausência de cofatores. 
• Presença de molecular inibitórias 
 
 Uma célula T virgem precisa no mínimo de dois 
sinais, um é enviado quando o TCR especifico para o 
peptídeo está associado ao MHC de uma célula dendrítica 
por exemplo. O segundo é emitido pela mesma APC via B7 
- CD28. Resultando em uma proliferação e na diferenciação 
em T efetora Uma forma de levar uma célula a Anergia, 
estado não responsivo, é por exemplo, a ausência da 
molécula Co estimularia, ou seja, eu tenho a dendrítica 
apresentando o peptídeo via MGC mas não tem a molécula 
co-estimulatórios e essa célula vai sofrer anergia e se torna 
uma célula que não é capaz de responder. O B7 que liga no 
CD28, ele pode ligar em um receptor inibitório como o 
CTLA4, só que agora o sinal não é para estimular e sim 
para inibir se tornando anérgica 
Células T reguladoras (Treg) 
• Supressão da resposta imune 
• Manutenção da tolerância 
 No timo temos a produção de T regulatória quando 
passam pela tolerância central (Treg natural), e também 
temos T regulatória na periferia (Treg indutivo ou adaptativa). 
 Essas T regulatórias adaptativa na periferia são 
geradas pois temos clones com fatores de transcrição 
COSP3 ela vai se transformar em T reg. Essa geração e a 
sobrevida é dependente de IL-12 e TGF-Beta (leva o 
aumento de FoxP3). 
 A T reg precisa de TGF-Beta e também produz, 
ela responde a esse fator e começa a produzir em grande 
quantidade pois é uma proteína importante que pode atuar 
em diferentes células, pode atuar na célula B reduzindo sua 
proliferação e promovendo apoptose de células B, reduzindo 
a quantidade de anticorpo produzido. O TGF-Beta também 
pode ajudar na sinalização para a produção de IgA., temos 
muitas delas no intestino. Nos macrófagos ele aumenta a 
fagocitose, reduz a produção ROS. 
➢ Geração e sobrevida de T reg depende de IL-12 
➢ TGF-BETA1 estimula a expressão de FOXP3 
➢ Isso resulta em sobrevida e diferenciação 
o Expressão de STAT5 
o Aumenta da expressão de FoxP3 
 Alguns microrganismos tentam manipular a resposta 
imune para se favorecer. Alguns aumentam o CTAL4 que 
inibidor. Outros microrganismos tentam não eliminar 
completamente a resposta e aumentam outra. Se tiramos 
completamente Treg vamos ter muito TH1, se eu tenho 
muitas Treg vai começar a destruir as células, a matar o 
organismo e o patógeno morre. 
Deleção de células T por Apoptose 
 A apoptose pode ser induzida de duas formas. 
Temos a apoptose pela via mitocondrial, intrínseca, e a 
apoptose dada por meio do receptor de morte que é 
extrínseca. Se temos um auto - antígeno no microrganismo, 
esse auto antígeno vai dar um sinal para a célula, essa célula 
tem proteínas pro mitóticas, e é importantes ativa-las pois 
elas vão e inserem na membrana da mitocôndria e formam 
como se fosse um poro, aumenta a permeabilidade e sai da 
mitocôndria o citocromo C, e o o Citocromo C (que não era 
para esta ali) vai ativar uma sinalização imensa principalmente 
uma cascata de caspases resultando na ativação de uma 
endonucleases que vai levar a fragmentação do DNA da 
célula e a célula sofre apoptose e vai formando corpos 
apoptóticos que vão ser removidos pelo macrófago. A 
necrose ativa mais o sistema imune pois libera DAMPs pois 
lisa as células, no apoptose ta tudo abrigado em vesículas. 
 
 A extrínseca e a intrínseca. Na extrínseca temos 
um envolvimento de receptores presentes na superfície das 
células, onde a célula recebe um sinal de Faz ligante ativando 
caspases levando a apoptose 
 TNF (Fato de transcrição tumoral), recebeu esse 
nome porque também pode induzir a necrose, a morte 
celular. Ele tem outras funções, mas foi batizado pela 
primeira descoberta. Temos em tecido adiposos uma 
produção grande de TNF que são fundamentais para a 
homeostase 
Na célula B 
 A célula é produzida na medula, possui o BCL e se 
ele reconhecer o peptídeo próprio ele sofre apoptose (O 
TCR não faz isso). Se ele reconhece o próprio vai acontecer 
um rearranjo para tentar mudar a especificidade para ver se 
ele para de responder o próprio, se der certo ele vai para a 
periferia e se não der certo ele vai ser testado e sofrer 
deleção. 
 Pode sofrer anergia por meio do CD22.. Liga o auto 
antígeno, tem toda uma cascata de sinalização, expressa 
muito CD22 e sinaliza para a célula ficar anérgica. O que vai 
direcionar a anergia ou o rearranjo é a afinidade que liga o 
antígeno, a avidez. 
Algumas pessoas vão ter 
problemas genéticos que 
vão indicar uma 
suscetibilidade ou não em 
relação a geração de 
linfócitos auto reativos. 
Fatores ambientais 
também são importantes. 
 
Autoimunidade 
• Ocorre quando não ocorre deleção ou inativação 
de linfócitos específicos contra antígenos próprios 
• Ocorre se as APCs são ativadas:Ativação de 
linfocitos 
• Mutação no gene Fas pode levar o 
desenvolvimento de resposta autoimunes 
 Quando temos uma infecção, a célula dendríticas 
está presente e aumenta molécula co-estimuladoras, 
aumenta B7 e também aumenta MGC11. Agora se eu tenho 
uma bactéria infectando a célula e causando um dano grande 
eu tenho também a presença de auto - antígeno e o 
microrganismo ali presentes. Na superfície da célula não 
temos um MHC e a célula apresentadora tem vários MGC e 
não vai apresentar só o antígeno do microrganismo, o 
problema é que essa célula B vai estar apresentando com 
muito co-estimulo um auto antígeno e temos a ativação da 
célula T auto reativa especifica e ali presente 
 Um outro problema é que as vezes temos isso 
acontecendo em microrganismos. A miosina do 
cardiomiócitos tem uma sequência de aminoácido muito 
parecida com a sequência de aminoácidos do T. cruzi. Então 
estamos ativando clones que reagem ao T. cruzi depois 
temos células de memórias que podem reconhecer, e se eu 
tenho um dano do cardiomiócitos e o antígeno estiver 
presente ele vai destruir essa célula pois reconhecer aquilo 
na qual ele é especifico. Por isso temos infecções como 
febre reumática e do T. cruzi 
Doenças autoimune 
 3% das populações tem um quadro de 
autoimunidade. Mutações podem estar no gene do Faz e 
muitas pessoas possuem esse gene alterado podendo 
desencadear em doenças autoimunes 
 Um exemplo de autoimunidade é o tireoide. 
Algumas pessoas produzem anticorpo contra o receptor do 
hormônio da tireoide. Esse anticorpo vai ser produzido, vai 
reconhece o receptor e vai ligar e começar a estimular a 
célula para a produzir mais hormônios da tireoide onde 
temos o hipertireoidismo. 
 Algumas doenças autoimunes são associadas pelo 
aplotipo que a pessoa está expressando. Quando temos 
MHC que são HLA e podemos expressar do pai e da mãe, 
aumentando a expressão de HLA, aumentado a 
probabilidade de apresentar peptídeos, mas é uma tragédia 
quando precisamos de um transplante. O MGC tem a fenda 
que é polimórfico, alguns desse HLA tem uma tendência 
maior a ligar auto antígeno