Metabolismo dos Lipídios - Bioquímica - Super Material - SanarFlix

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Metabolismo 
dos Lipídios
SUMÁRIO
1. Introdução .........................................................................................................3
2. Síntese de ácido graxo e triacilglicerol ................................................................4
3. Bases da mobilização de triacilglicerol e oxidação de ácidos graxos ...................9
4. Final da mobilização de triacilglicerol e oxidação de ácidos graxos ...................12
5. Metabolismo dos lipídios: colesterol.................................................................15
6. Metabolismo dos lipídios: esteroides ................................................................24
Referências ..................................................................................................................... 28
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1. INTRODUÇÃO 
Os lipídios são grandes biomoléculas derivadas de óleos dos hidrocarbonetos, 
servem principalmente como componentes estruturais das membranas e como 
forma de armazenamento de alimentos ricos em energia. As moléculas lipídicas 
individuais são muito menores (750 a 1.500 u) e não são classificadas como macro-
moléculas por alguns autores. Entretanto, quando um elevado número de moléculas 
lipídicas se associa não covalentemente, resulta em estruturas muito grandes. As 
membranas celulares são construídas por enormes agregados que contém milhões 
de moléculas de lipídios. O termo metabolismo significa soma de todas as reações 
químicas quase sempre enzimas catalisadas que ocorrem nos organismos vivos. O 
metabolismo pode ser fracionado em catabolismo: é o processo degradativo do me-
tabolismo em que moléculas complexas são convertidas em produtos simples, para 
o aproveitamento dos seus componentes e/ou para geração de energia. Um exemplo 
é a via lipolítica (degradação dos lipídios). O anabolismo ou biossíntese: é o proces-
so no qual as biomoléculas são sintetizadas a partir de compostos mais simples. 
Todos os nutrientes fundamentais sofrem metabolismos por vias catabólicas e ana-
bólicas diferentes, mas que se comunicam em algumas etapas.
 Se liga! A numeração dos ácidos graxos é feita a partir do carbono 
do grupo carboxila, com numeração crescente até o grupo metil. Seus carbonos 
podem ser designados também por letras gregas, em que α é o segundo carbo-
no (ligada ao COOH) e o último carbono é chamado carbono ω (ômega).
 Se liga! Os ácidos graxos podem ser utilizados como fonte de 
energia, como componentes dos fosfolipídios e são armazenados na forma de 
triglicerídeos.
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2. SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO E 
TRIACILGLICEROL
A lipogênese é o processo de síntese endógena de ácidos graxos. Para sintetizar 
ácidos graxos a principal fonte a partir da qual o organismo sintetiza são os car-
boidratos, quando estão na forma de acetil-CoA. Todo excesso de glicose da dieta 
é convertido em glicogênio no fígado, quando na presença da insulina. Como esse 
armazenamento é limitado, a glicose entra para a via das pentoses-fosfato ou para 
a via glicolítica, quando na presença do glucagon. O piruvato, produto dessa via gli-
colítica, é convertido em acetil-CoA, por meio do complexo da piruvato desidroge-
nase (reação irreversível). Dessa forma, com uma ingestão elevada de carboidratos, 
o fígado passa a produzir grandes demandas de ATP via Ciclo de Krebs. Esse ATP, 
quando produzido em grandes quantidades, atua como modulador negativo do ciclo 
de Krebs, pois inibe a enzima isocitrato desidrogenase. Então, tem início um acú-
mulo de isocitrato na mitocôndria e, consequentemente, acúmulo de citrato, uma 
vez que a reação de citrato para isocitrato é reversível. Esse citrato acumulado sai 
da mitocôndria e, no citoplasma, sofre ação da enzima citrato liase e, com gasto 
de energia, forma o oxaloacetato e acetil-CoA, usando para isso uma CoA-SH. É a 
partir desse Acetil-CoA, no citoplasma, que o organismo sintetiza ácidos graxos e 
colesterol. A síntese de ácidos graxos e triacilgliceróis ocorre no citoplasma e sua 
oxidação ocorre na mitocôndria, mas seu precursor, acetil-CoA, é formado na matriz 
mitocondrial. A síntese de ácidos graxos começa na mitocôndria com a formação 
de citrato como um transportador de 2 carbonos no transporte de acetil-CoA para o 
citoplasma. Acetil-CoA carboxilase fornece malonil-CoA para ser usado pelo com-
plexo multienzimático, ácido graxo sintase. A regulação da síntese de ácidos graxos 
ocorre na acetil-CoA carboxilase e é controlada pelos hormônios insulina, glucagon 
e epinefrina (adrenalina). A síntese de ácidos graxos ocorre principalmente com a 
alimentação e é aumentada pela insulina. O palmitato, uma gordura saturada com 16 
carbonos, é o produto final da síntese de ácidos graxos. O NADPH é necessário para 
a síntese de palmitato e alongamento das cadeias carbônicas. Existem etapas que 
devem ser realizadas para a síntese desses ácidos graxos. Na primeira etapa a lan-
çadeira de citrato transporta acetil-CoA gerado na mitocôndria para o citosol, após 
essa reação o acetil-CoA não pode se mover através da membrana mitocondrial e 
deve ser convertido em citrato. O acetil-CoA e o oxaloacetato (OAA) sofrem uma con-
densação irreversível pelo citrato sintase para formar o citrato, que é transportado 
pela membrana mitocondrial para o citosol. O citrato remanescente na mitocôndria 
é usado no ciclo do ácido cítrico (Krebs). Na segunda etapa o citrato é reconvertido 
em acetil-CoA e OAA pelo citrato liase, uma enzima intensificada pela insulina, em 
uma reação que requer energia, o ATP. Seguindo para a Etapa três, onde a acetil-CoA 
é convertida em malonil-CoA, um importante intermediário na síntese de ácidos gra-
xos, pela acetil-CoA carboxilase em uma reação irreversível de limitação de taxa que 
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consome ATP e requer biotina como cofator. Outro ponto importante dessa etapa é 
que o Malonil-CoA inibe a carnitina aciltransferase I evitando o movimento de ácidos 
graxos recentemente sintetizados através da membrana mitocondrial interna para a 
matriz, onde os ácidos graxos sofrem β-oxidação. A Etapa quatro ocorre a ação do 
complexo enzimático ácido graxo sintase, multifuncional que inicia e alonga a cadeia 
do ácido graxo em uma sequência de reação cíclica. O palmitato, um ácido graxo sa-
turado com 16 carbonos, é o produto final da síntese de ácidos graxos. Uma glicose 
produz dois acetil-CoA e cada acetil-CoA contém dois carbonos, portanto, quatro mo-
léculas de glicose são necessárias para produzir os 16 carbonos do ácido palmítico. 
Na penúltima Etapa, número cinco a oxaloacetato da clivagem do citrato é converti-
da em malato. Por último, seguindo para Etapa seis, onde o malato é convertido em 
piruvato pela enzima málica, produzindo 1 NADPH. O NADPH é necessário para a 
síntese de palmitato e alongamento de ácidos graxos. O NADPH é produzido no cito-
sol pela enzima málica e pela via da pentose fosfato, que é a sua fonte primária. 
 Se liga! O metabolismo dos AG é assim chamada – β-oxidação – 
em razão da quebra sucessiva da ligação entre os carbonos α (segundo carbo-
no, ligado ao grupo carboxila) e β (terceiro carbono) da cadeia do AG.
Figura 1: Estrutura e formação dos triglicerídeos.
Fonte: BigBearCamera/shutterstock.com
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Figura 2: Ácidos graxos.
Fonte: Emir Kaan/shutterstock.com.
As fontes de ácidos graxos variam da síntese no fígado à hidrólise de quilomí-
crons derivados da dieta e da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) derivada 
do fígado. No fígado, o glicerol 3-fosfato é derivado da glicólise ou conversão do 
glicerol em glicerol 3-fosfato pelo glicerol quinase hepática. No tecido adiposo, o 
glicerol 3-fosfato é derivado apenas da glicólise. A Conversão de ácidos graxos em 
triacilgliceróis ocorre no fígado e tecido adiposo seguindo-se etapas nas reações. Na 
primeira, ocorrendo no estado alimentado, os ácidos graxos sintetizados no fígado 
ou liberados dos quilomícrons e VLDL pela lipase de lipoproteína capilar,são usa-
dos para sintetizar triacilglicerol no fígado e tecido adiposo. Subsequentemente, na 
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etapa seguinte, o glicerol 3-fosfato é derivado do DHAP (fosfato de dihidroxiacetona) 
durante a glicólise ou da conversão do glicerol em glicerol 3-fosfato pelo glicerol 
quinase hepática. O Glicerol 3-fosfato é o intermediário de carboidrato usado para 
sintetizar o triacilglicerol. O pinto final nessa etapa é que para diminuir a ingestão 
de carboidratos é a forma mais eficaz de diminuir a concentração sérica de triacil-
glicerol. Na Etapa três, os ácidos graxos recentemente sintetizados ou derivados da 
hidrólise de quilomícrons e VLDL são convertidos em acil-CoAs graxos pela acil-CoA 
graxo sintetase. Na próxima reação, Etapa de número quatro a adição de 3 acil-CoAs 
graxos ao glicerol 3-fosfato produz triacilglicerol (TG) no fígado. Os triacilgliceróis 
hepáticos são empacotados em VLDL (lipoproteína de muito baixa densidade) , que 
é armazenado no fígado e transporta os lipídios recém-sintetizados pela corrente 
sanguínea para os tecidos periféricos na Etapa cinco. Posteriormente a essa reação, 
na Etapa seis a síntese e o armazenamento de triacilglicerol no tecido adiposo reque-
rem captação de glicose mediada por insulina, levando à glicólise e produção de gli-
cerol 3-fosfato, que é convertido em triacilglicerol pela adição de 3 acil-CoAs graxos. 
A insulina inibe a lipase sensível ao hormônio, o que permite que as células adiposas 
acumulem triacilglicerol para armazenamento durante o estado de alimentação. A 
epinefrina e o hormônio do crescimento ativam a lipase sensível ao hormônio duran-
te o jejum.
Algumas etapas dessas reações na síntese de ácido graxo e triacilglicerol são 
devidamente reguladas. Uma delas é na formação de malonil-CoA a partir de ace-
til-CoA, a etapa irreversível regulada na síntese de ácidos graxos, é controlada por 
dois mecanismos. A regulação alostérica da acetil-CoA carboxilase, a estimulação 
por citrato garante que a síntese de ácidos graxos prossiga no estado alimentado. A 
inibição do produto final por palmitato regula negativamente a síntese quando há um 
excesso de ácidos graxos livres. O processo de ciclagem entre as formas ativas e 
inativas de acetil-CoA carboxilase, o alto nível de AMP (carga de baixa energia) inibe 
a síntese de ácidos graxos por fosforilação da acetil-CoA carboxilase, que inativa a 
enzima, o glucagon e a epinefrina (estado de jejum) inibem a acetil-CoA carboxilase 
por fosforilação (por proteína quinase); a insulina, no estado alimentado, ativa a en-
zima por desfosforilação (por fosfatase). Em um segundo momento, a inibição da 
acetil-CoA carboxilase aumenta a oxidação dos ácidos graxos, porque a malonil-CoA 
não está mais presente para inibir a carnitina aciltransferase I.
A síntese de ácidos graxos e triacilglicerol possui características únicas. Entre 
elas temos: a síntese de ácidos graxos de cadeia mais longa e ácidos graxos insatu-
rados. Os sistemas de alongamento de cadeia no retículo endoplasmático e na mi-
tocôndria convertem o palmitato (16 carbonos) em estearato (18 carbonos) e outros 
ácidos graxos saturados mais longos. Uma segunda característica, é que a compar-
timentação evita a competição entre a síntese de gordura e a oxidação de gordura. A 
síntese no citosol garante a disponibilidade de NADPH da via da pentose fosfato. O 
produto, palmitato, não pode sofrer oxidação imediata sem transporte de volta para 
a matriz. Por fim, o tecido adiposo não contém glicerol quinase, portanto, a estrutura 
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do glicerol dos triacilgliceróis deve ser proveniente da glicólise. Nesse mesmo sen-
tido, além de possuir particularidades a síntese de ácidos graxos possui interfaces 
com outras vias. Nesse sentido, a dessaturação de ácidos graxos para produzir áci-
dos graxos insaturados ocorre no retículo endoplasmático em um processo comple-
xo que requer oxigênio e tampouco NADH ou NADPH. Podemos destacar também 
que os ácidos graxos insaturados são armazenados em triglicerídeos, na posição 
carbono 2. Os ácidos graxos insaturados são usados na produção de fosfoglicerí-
deos para as membranas celulares. A síntese de ácido graxo e triacilglicerol possui 
uma relevância clínica que devemos ter em mente. O ácido graxo dessaturase intro-
duz ligações duplas na posição 9 do carbono. Assim, a dessaturase não pode criar 
ligações duplas além do carbono 9, impedindo a síntese de ácido linoleico e linolêni-
co, os ácidos graxos essenciais da dieta. 
 Saiba mais! A deficiência de ácidos graxos essenciais produz 
dermatite e má cicatrização de feridas. 
 Saiba mais! Quando um excesso de ácidos graxos no fígado su-
pera a capacidade de oxidação por exemplo, alcoólicos crônicos, há ressíntese 
de triacilglicerol e armazenamento em gotículas de gordura, o que produz um 
fígado gordo (esteatose). 
 Saiba mais! Muitos fosfolipídios são derivados de ácidos graxos 
dessaturados, muitos dos quais são sintetizados pelo corpo.
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Figura 3: Diagrama da estrutura e tipo de ácido graxo.
Fonte:  BigBearCamera/shutterstock.com
 3. BASES DA MOBILIZAÇÃO DE 
TRIACILGLICEROL E OXIDAÇÃO DE 
ÁCIDOS GRAXOS
Os ácidos graxos são mobilizados em jejum pela ativação da lipase sensível ao 
hormônio. Os ácidos graxos de cadeia longa são transportados para a matriz mito-
condrial pela formação de ésteres de acilcarnitina e são catalisados pela carnitina 
aciltransferase. A β-Oxidação de ácidos graxos consiste em uma sequência repetida 
de quatro enzimas para produzir acetil-CoA. A oxidação de gordura no fígado não é 
regulada, porém, o único ponto de regulação da oxidação da gordura é a lipase sensí-
vel ao hormônio na célula de gordura. 
A mobilização de triacilglicerol e oxidação de ácidos graxos seguem etapas de 
reação em suas vias. De forma geral, estamos falando aqui na lipólise e oxidação de 
ácidos graxos de cadeia longa, tendo em mente que existem os de cadeia médias e 
curtas. Como já sabemos a lipólise ocorre predominantemente em jejum. A enzima 
carnitina aciltransferase I é a reação limitante da taxa e é inibida pela malonil-CoA 
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durante o estado de alimentação. Nesse sentido, no estado alimentado a liberação 
dessa enzima inibe a carnitina aciltransferase I. A oxidação dos ácidos graxos pro-
duz a maior quantidade de energia de todos os nutrientes, quando isoladamente 
analisada. As etapas consistem, em um primeiro momento, na Etapa 1 em uma 
mobilização de ácidos graxos armazenados do tecido adiposo, a chamada lipólise, 
em um segundo momento as lipases sensíveis a hormônios no tecido adiposo hidro-
lisam ácidos graxos livres e glicerol dos triacilgliceróis armazenados no tecido adi-
poso. O glicerol liberado durante a lipólise é transportado para o fígado, fosforilado 
em glicerol 3-fosfato pela glicerol quinase e usado como substrato para a gliconeo-
gênese. Na segunda etapa, os ácidos graxos livres liberados do tecido adiposo são 
transportados pela corrente sanguínea ligados à albumina, esses ácidos graxos po-
deriam causar trombos por não serem hidrofílicos. Na Etapa 3, os ácidos graxos são 
entregues a todos os tecidos, por exemplo, fígado, músculo esquelético, coração, 
rim, exceto para o cérebro e os glóbulos vermelhos. Os ácidos graxos se dissociam 
da albumina e são transportados para as células, onde são acetilados (estabilizados) 
pela acil-CoA sintetase graxa no citosol, formando acil-CoAs graxos. Na Etapa 4, em 
um primeiro momento a lançadeira da carnitina transporta ácidos graxos acetilados 
de cadeia longa, maior ou igual a 14 carbonos, através da membrana mitocondrial 
interna, depois a carnitina aciltransferase I (reação de limitação de velocidade) está 
presente na superfície externa da membrana mitocondrial interna remove o grupo 
acil graxo do acil-CoA graxo e o transfere para a carnitina (acoplamento) para formar 
a acil graxo carnitina. A carnitina aciltransferase II na superfície interna da membra-na mitocondrial interna restaura o acil-CoA graxo tão rápido quanto é consumido. 
Os ácidos graxos de cadeia média são consumidos diretamente pelas mitocôndrias 
porque não dependem da lançadeira de carnitina. Os triglicerídeos de cadeia média 
são um tratamento dietético eficaz para crianças com deficiência de carnitina. Os 
triglicerídeos de cadeia média poupam glicose para o cérebro e os glóbulos verme-
lhos e servem como combustível para todos os outros tecidos. Na Etapa 5, o sistema 
de oxidação consiste em quatro enzimas que agem sequencialmente para produzir 
um acil-CoA graxo que é dois carbonos mais curto que o original; e acetil-CoA, NADH 
e FADH2.
A repetição dessas quatro reações, eventualmente, degrada as cadeias de carbo-
no de números pares inteiramente em acetil-CoA. O acetil-CoA entra no ciclo do áci-
do cítrico, que também está na matriz mitocondrial.
Mobilização de triacilglicerol e oxidação de ácidos graxos possuem etapas que 
são devidamente reguladas. Nelas a lipase sensível aos hormônios é o único ponto 
na oxidação da gordura que é regulado por hormônios. A epinefrina e a norepinefri-
na, presentes no jejum, estados de exercício físico, ativam a lipólise ao converter a 
lipase sensível ao hormônio em uma forma fosforilada ativa pela ativação da pro-
teína quinase. A perilipina reveste as gotículas de lipídios nas células adiposas no 
estado não estimulado. A fosforilação da perilipina a remove da gotícula lipídica, de 
modo que a lipase sensível ao hormônio ativada pode atuar para mobilizar os ácidos 
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graxos livres. A insulina, no estado alimentado, ativa a proteína fosfatase que inibe 
a lipólise ao converter a lipase sensível ao hormônio em uma forma desfosforilada 
inativa. Os glicocorticoides, o hormônio do crescimento e o hormônio tireoidiano 
induzem a síntese de lipase sensível ao hormônio, que fornece mais enzimas dispo-
níveis para ativação, ou seja, a ativação por esses hormônios é indireta. A carnitina 
aciltransferase I é inibida alostericamente pela malonil-CoA para prevenir a oxidação 
não intencional do palmitato recentemente sintetizado. O Malonil-CoA é o precursor 
usado na síntese de gordura, e sua concentração reflete a síntese ativa de palmitato. 
Ele está ausente no estado de jejum quando os ácidos graxos estão sendo ativamen-
te oxidados. Essa regulação é recíproca da oxidação e síntese de ácidos graxos.
Figura 4: Conversão da acetil-CoAem malonil-CoA. (A) Reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase. 
A enzima se liga covalentemente à biotina, que é carboxilada utilizando uma molécula de ATP. (B) A 
acetil-CoA carboxilase requer a presença de citrato que estimula a polimerização para a sua forma 
ativa. (C) A atividade da acetil-CoA carboxilase é regulada por um mecanismo de fosforilação/desfos-
forilação. Esse, por sua vez, é controlado por hormônios que regulam o metabolismo do combustível: 
insulina, glucagon e adrenalina. 
Fonte: Autoria própria.
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4. FINAL DA MOBILIZAÇÃO DE 
TRIACILGLICEROL E OXIDAÇÃO DE 
ÁCIDOS GRAXOS
Os ácidos graxos de cadeia ímpar sofrem β-oxidação normal até que o propionil-
-CoA seja produzido. O propionil-CoA é convertido por β-oxidação normal em metil-
malonil-CoA e depois em succinil-CoA. Os ácidos graxos insaturados entram na via 
normal de β-oxidação na etapa que envolve a molécula trans-enoil. As deficiências 
na oxidação de ácidos graxos frequentemente produzem hipoglicemia não cetótica. 
Nesse momento, devemos nos questionar: quais são as características únicas da 
mobilização de triacilglicerol e oxidação de ácidos graxos? Em princípio, a síntese 
de corpos cetônicos serve como uma via de transbordamento durante o suprimen-
to excessivo de ácido graxo geralmente de mobilização acelerada. Esta é a rota da 
Síntese dos corpos cetônicos. A síntese de corpos cetônicos ocorre, principalmente, 
no fígado a partir de restos de acetil-CoA. Os corpos principais corpos cetônicos 
são acetona, acetoacetato e β-hidroxibutirato e são usados como combustível pelos 
músculos, no estado de jejum, cérebro, no estado de fome e rins. Analise essa rota 
com calma e tranquilidade. 
Podemos destacar como características únicas que da β-oxidação a síntese de 
corpos cetônicos ocorre na matriz mitocondrial durante o estado de jejum, quando 
a β-oxidação excessiva dos ácidos graxos resulta em quantidades excessivas de 
acetil-CoA. Os corpos cetônicos (acetona, acetoacetato e β-hidroxibutirato) são usa-
dos como combustível pelos músculos, principalmente esqueléticos e cardíacos, 
pelo cérebro e pelos rins. Os corpos cetônicos poupam glicose no sangue para uso 
pelo cérebro e pelos glóbulos vermelhos. Outra característica única envolve a 3-hi-
droxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA), a sequência de reações bioquímicas 
que levam à (HMG CoA) é semelhante àquelas na síntese do colesterol. No entanto, 
na síntese de corpos cetônicos, a HMG CoA liase, em vez da HMG CoA redutase é 
usada. As condições associadas a um excesso de produção de corpos cetônicos 
incluem cetoacidose diabética, sensação de fome e gravidez. Um aumento no nível 
de acetoacetato ou β-hidroxibutirato produz um aumento no anion-gap na acidose 
metabólica. O anion-gap ou hiato aniônio ou intervalo aniônico é a diferença entre os 
cátions presentes no sangue (sódio) e os ânions (bicarbonato e cloro). O teste usual 
para medir corpos cetônicos no soro ou na urina é a reação do nitroprussiato, essa 
análise detecta apenas acetoacetato e acetona, um produto de decomposição es-
pontânea do acetoacetato. Nesse teste, em razão do aumento da produção de NADH 
no metabolismo do álcool, o cetoácido primário que se desenvolve em alcoólatras é 
o β-hidroxibutirato, o NADH força a reação na direção do β-hidroxibutirato, que não é 
detectado por testes laboratoriais padrão. Outro ponto importante a destacar é que 
a acetona é uma cetona com odor frutado que pode ser detectada em um paciente 
submetido a um exame físico, hálito cetônico, por exemplo. 
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A degradação dos corpos cetônicos no tecido periférico requer a conversão do 
acetoacetato em acetil-CoA, que entra no ciclo do ácido cítrico. Os corpos cetônicos 
são ácidos graxos de cadeia curta que não requerem um sistema de transporte espe-
cial para entrar na célula e na mitocôndria. A conversão de β-hidroxibutirato de volta 
em acetoacetato gera NADH, que entra na cadeia de transporte de elétrons. 
 Saiba mais! O fígado não pode usar cetonas como combustível, 
porque falta a enzima succinil-CoA: acetoacetato-CoA transferase, que é neces-
sária para converter acetoacetato em acetil-CoA. 
 Se liga! A vitamina B12 é um cofator no metabolismo dos áci-
dos graxos de cadeia ímpar, e a succinil-CoA é usada como substrato para a 
gliconeogênese. 
Analisando a rota anterior, salientamos, em princípio, que os ácidos graxos de 
números ímpares sofrem oxidação pela mesma via que os ácidos graxos saturados, 
exceto que o propionil-CoA (3 carbonos) permanece após o ciclo final. Esmiuçando 
este raciocício, o propionil-CoA é convertido primeiro em metilmalonil-CoA e depois 
em succinil-CoA, um intermediário do ciclo do ácido cítrico que entra na via gliconeo-
gênica. A vitamina B12 é um cofator para uma das enzimas (metilmalonil-CoA muta-
se) nesta via. A principal diferença entre o metabolismo dos ácidos graxos de cadeia 
ímpar e o metabolismo dos ácidos graxos de cadeia par é que a succinil-CoA é usa-
da como substrato para a gliconeogênese, e a acetil-CoA não. É importante frisar que 
o catabolismo de metionina, isoleucina e valina também produz propionil-CoA. Os 
ácidos graxos insaturados também são degradados entrando na β-oxidação no inter-
mediário trans-insaturado, com redução ou rearranjo da ligação insaturada, conforme 
necessário. A oxidação peroxissômica de ácidos graxos de cadeia muito longa (20 a 
26 carbonos) é semelhante à oxidação mitocondrial, mas não gera ATP. 
 Saiba mais! A α-oxidação de ácidos graxos de cadeiaramificada 
de plantas ocorre com liberação de carboxila terminal como CO2. 
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A relevância clínica dessas reações envolve a deficiência de carnitina ou deficiên-
cia de carnitina aciltransferase prejudica o uso de ácidos graxos de cadeia longa por 
meio da lançadeira de carnitina visando a produção de energia. Os achados clínicos 
incluem dores musculares e fadiga após exercícios, aumento dos ácidos graxos li-
vres no sangue e redução da produção de cetonas no fígado durante o jejum. Há hi-
poglicemia não cetótica, o acetil-CoA da β-oxidação é necessário para a produção de 
cetonas. Nestes casos, a hipoglicemia ocorre porque todos os tecidos estão compe-
tindo pela glicose por energia. Outra patologia que podemos destacar é a deficiência 
de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD), a primeira enzima na sequên-
cia de oxidação, é um distúrbio autossômico recessivo. Os achados clínicos incluem 
episódios recorrentes de hipoglicemia, porque todos os tecidos competem pela 
glicose, vômitos, letargia e produção mínima de cetona no fígado. Também podemos 
destacar a adrenoleucodistrofia, que é um distúrbio recessivo ligado ao X associa-
do à oxidação peroxissômica defeituosa de ácidos graxos de cadeia muito longa. 
Os achados clínicos incluem insuficiência adrenocortical e anormalidades difusas 
na substância branca cerebral, levando a distúrbios neurológicos, como deteriora-
ção mental progressiva e paralisia espástica. Também temos a doença de Refsum, 
que é uma doença autossômica recessiva caracterizada por uma incapacidade de 
degradar o ácido fitânico que envolve a deficiência de α-oxidação, um ácido graxo 
de cadeia ramificada derivado de planta que está presente em produtos lácteos. Os 
achados clínicos incluem retinite pigmentosa; pele seca e escamosa; polineurite 
crônica; ataxia cerebelar; e proteína elevada no líquido cefalorraquidiano. Podemos 
observar, o vômito jamaicano que é causado pela ingestão de frutas verdes da árvore 
akee que contém uma toxina, a hipoglicina. Esta toxina inibe as acil-CoA desidroge-
nases de cadeia média e curta, levando à hipoglicemia não cetótica. Já a síndrome 
de Zellweger resulta da ausência de peroxissomos no fígado e nos rins. Isso resulta 
no acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa, especialmente no cérebro.
 Saiba mais! Alguns pacientes podem estar em cetoacidose e ter 
uma glicemia normal caso tenham usado insulina pouco tempo antes de virem 
para a Unidade de Emergência. Outros podem ter glicemia > 250 mg/dl e não 
estarem em cetoacidose caso não preencham os demais requisitos para o seu 
diagnóstico.
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Figura 5: Visão geral da beta-oxidação hepática de ácidos graxos.
Fonte: Sharon Janssens/shutterstock.com.
5. METABOLISMO DOS LIPÍDIOS: 
COLESTEROL
O colesterol é um álcool integrante da fórmula de alguns lipídios, encontrado nas 
membranas celulares de todos os tecidos do corpo humano, que é transportado 
no plasma sanguíneo de todos os animais. Pequenas quantidades de colesterol 
também são encontradas nas membranas celulares das plantas. Consiste em um 
reagente necessários a biossíntese de vários hormônios, da vitamina D e da secre-
ção biliar. Embora quase todos os tecidos sintetizem colesterol, o fígado, a mucosa 
intestinal, o córtex adrenal, os testículos e os ovários são os principais contribuintes 
para o pool de colesterol do corpo.
Entre as principais funções do colesterol temos a constituição da membrana 
celular, síntese de bile e a síntese de hormônios esteroides. Os passos iniciais que 
levam à formação de colesterol dependem da estimulação pela insulina. O HMG CoA 
redutase, uma enzima limitadora da taxa na síntese do colesterol, essa enzima é blo-
queada por estatinas e pelo próprio colesterol por feedback. As estatinas diminuem 
a síntese da coenzima Q, que pode ser responsável por problemas relacionados aos 
músculos que ocorrem ao tomar a droga. O isopreno, um intermediário na síntese do 
Metabolismo dos Lipídios   16
colesterol, também desempenha outras funções na coenzima Q e na ancoragem de 
proteínas na membrana. Os cálculos biliares se formam a partir da concentração ex-
cessiva de colesterol e da concentração reduzida de ácidos biliares e fosfolipídios na 
bile. O tratamento da hipercolesterolemia consiste na diminuição da ingestão de co-
lesterol, bem como sua síntese, e buscar o aumento da excreção do mesmo. Cerca 
de 70% a 80% do colesterol é convertido em ácidos biliares. Sais biliares primários 
provêm do fígado e sais biliares secundários de bactérias intestinais. O colesterol, o 
esteroide mais abundante no tecido humano, é importante componente das mem-
branas celulares e é o precursor dos sais biliares e de todos os hormônios esteroi-
des, incluindo a vitamina D, que é sintetizada na pele a partir do 7-deidrocolesterol. 
A síntese de colesterol ocorre no fígado e sua taxa de síntese é determinada pela 
atividade da enzima limitadora de taxa HMG CoA redutase. Os ácidos biliares são o 
principal produto da síntese do colesterol e são convertidos em formas secundárias 
pelas bactérias intestinais. Tudo começa com o Acetil-CoA. A hidroxi-3-metilglutaril 
coenzima A (HMG CoA) redutase é a enzima limitadora da taxa. O glucagon favorece 
a forma inativa da enzima. Já a insulina favorece a forma ativa.
Em seguida, o mevalonato sofre várias transformações até chegar ao colesterol. 
O colesterol está presente nas membranas celulares, nos ácidos biliares, participa 
da formação da Vitamina D e Esteroides. As etapas propriamente ditas da síntese do 
colesterol consistem em: Etapa 1, onde o HMG CoA é formado pela condensação de 
três moléculas de acetil-CoA. No fígado, o HMG CoA também é produzido na matriz 
mitocondrial, onde atua como um intermediário na síntese de corpos cetônicos. Na 
Etapa 2 acontece a conversão de HMG CoA em mevalonato pela HMG CoA redutase 
é a etapa limitante da taxa na síntese do colesterol. Outro ponto importante é que o 
colesterol é um inibidor alostérico da HMG CoA redutase e também inibe a expres-
são do gene da HMG CoA redutase, dando um duplo controle. As drogas estatinas, 
como atorvastatina, sinvastatina e pravastatina, atuam como inibidores competi-
tivos com o mevalonato para a ligação à HMG CoA redutase. Também podemos 
destacar que: os hormônios controlam o ciclo entre as formas inativa e ativa da 
HMG CoA redutase por fosforilação e desfosforilação, respectivamente. O glucagon 
favorece a forma inativa e leva à diminuição da síntese de colesterol. Já a insulina 
favorece a forma ativa e leva ao aumento da síntese de colesterol. A diminuição da 
expressão de HMG CoA redutase mediada por esterol fornece uma regulação de 
longo prazo. Ou seja, a entrega de colesterol ao fígado e outros tecidos por lipopro-
teínas plasmáticas, como lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) e lipoproteínas de 
alta densidade (HDLs), leva a uma redução na síntese de novo de colesterol e uma di-
minuição na síntese de receptores de LDL. O próximo passo, a Etapa 3 consiste em: 
isopentenil (farnesil) pirofosfato (IPP) é formado em várias reações do mevalonato 
e é o intermediário isoprenóide de cinco carbonos-chave na síntese do colesterol. O 
Pirofosfato de isopentenila (contendo isopreno) também é um precursor na síntese 
de outras moléculas celulares: A cadeia lateral da coenzima Q (ubiquinona). O doli-
col, que atua na síntese de N-oligossacarídeos ligados em glicoproteínas. A cadeia 
Metabolismo dos Lipídios   17
lateral de heme, grupos geranilgeranil e farnesil que servem como âncoras de mem-
brana altamente hidrofóbicas para algumas proteínas membranares. Prosseguindo, 
na Etapa 4 o esqualeno, uma molécula de 30 carbonos, é formado por várias reações 
de condensação envolvendo isopentenil pirofosfato. A Etapa 5 traz a conversão de 
esqualeno em colesterol requer várias reações e requer NADPH. Por fim, na Etapa 
6 o colesterol é excretado na bile ou usado para sintetizar ácidos e sais biliares. A 
baixa solubilidade do colesterolcria uma tendência para formar cálculos biliares. As 
condições na bile que favorecem os cálculos biliares são: excesso de colesterol na 
bile, baixo teor de sais biliares, baixo teor de lecitina (um fosfolipídio emulsificante). 
Neste momento, é apropriado comentarmos sobre o tratamento da hipercoleste-
rolemia. Uma estratégia seria a redução da ingestão de colesterol: entretanto, uma 
redução de 50% na ingestão apenas reduz o colesterol sérico em cerca de 5%. Outra 
estratégia seria a diminuição da síntese de colesterol ao inibir a HMG CoA redutase 
com estatinas, que é muito mais eficaz. Também poderíamos aumentar a excreção 
de colesterol com drogas de ligação de ácidos biliares (por exemplo, colestiramina): 
entretanto, este tipo de abordagem pode levar à deficiência de ácido e sais biliares e 
subsequente regulação positiva da síntese do receptor de LDL em hepatócitos para 
a síntese de sais biliares e ácidos usando colesterol. Os sais biliares e ácidos bilia-
res são usados, principalmente, para emulsificar ácidos graxos e monoacilglicerol, 
e empacotá-los em micelas, junto com vitaminas solúveis em gordura, fosfolipídios 
e ésteres de colesterila, para reabsorção pelas vilosidades no intestino delgado. Os 
ácidos biliares primários (por exemplo, ácido cólico e ácido quenodesoxicólico) são 
sintetizados no fígado a partir do colesterol. Os mesmos são conjugados antes da 
secreção na bile com taurina (ácido tauroquenodesoxicólico) ou glicina (ácido glico-
cólico). Essa síntese é inibida por feedback pelos ácidos biliares e estimulada pelo 
colesterol a nível de transcrição do gene; os níveis de 7 α-hidroxilase podem oscilar 
para mais ou para menos e isso pode afetar a via. As bactérias intestinais alteram os 
ácidos biliares no intestino delgado produzindo ácidos biliares secundários. Os áci-
dos biliares são convertidos em ácido desoxicólico e litocólico (a glicina e a taurina 
são removidas). A circulação entero-hepática no íleo terminal recicla cerca de 95% 
dos ácidos biliares de volta para o fígado. A secreção de ácidos biliares reabsorvidos 
é precedida pela conjugação com taurina e glicina. A deficiência de sais biliares leva 
à má absorção de gordura e vitaminas lipossolúveis. Má absorção é um termo geral 
que se refere ao aumento da excreção fecal de gordura, chamado esteatorreia, com 
deficiências simultâneas de vitaminas (particularmente vitaminas solúveis em gordu-
ra), minerais, carboidratos e proteínas. A fisiopatologia da má absorção é classifica-
da como insuficiência pancreática, deficiência de sais biliares e doença do intestino 
delgado.
Metabolismo dos Lipídios   18
 Saiba mais! O nome se origina do grego chole- (bile) e stereos 
(sólido), e o sufixo químico -ol para um álcool, já que os pesquisadores identifi-
caram o colesterol pela primeira vez na sua forma sólida em pedras de vesícula 
biliar, em 1784.
 Saiba mais! Componente essencial das membranas celulares: O 
colesterol é necessário para construir e manter as membranas celulares; regula 
a fluidez da membrana em diversas faixas de temperatura.
 Saiba mais! Mulheres são mais propensas de desenvolverem 
cardiopatias no período da menopausa em virtude do excesso de colesterol 
presente em seu sangue que não é mais convertido em hormônios.
 Saiba mais! Quando há uma redução de colesterol oriundo da 
dieta, o organismo tenta uma maneira de compensar essa carência aumentan-
do a biossíntese. Esse é um dos motivos da dificuldade existente em reduzir as 
taxas sanguíneas de colesterol apenas com regime.
 Saiba mais! Excesso de colesterol no sangue, em longo prazo, 
causa a formação de placas ateromatosas, resultando em aumento da pressão 
sanguínea (estreitamento das artérias, reduzindo a habilidade de dilatação do 
vaso) e formação de coágulos (infarto do miocárdio e derrame).
Metabolismo dos Lipídios   19
Figura 6: Síntese de colesterol e vias relacionadas. A via de síntese de colesterol é também fonte de 
origem de compostos que participam de variadas funções celulares. Estas estão evidenciadas nas 
caixas laranja. Síntese de colesterol. 
Fonte: Autoria própria
Metabolismo dos Lipídios   20
Figura 7: Biossíntese do ácido mevalônico. Síntese de colesterol. 
Fonte: Autoria própria
Metabolismo dos Lipídios   21
Figura 8: Biossíntese do farnesil pirofosfato. O farnesil pirofosfato é composto por três unidades iso-
preno. Note que as unidades isopreno podem ser derivadas para o desvio trans-metilglutaconato, que 
“recupera” o HMG-CoA (ver texto para mais detalhes). ADP, adenosina difosfato. Síntese de colesterol. 
Fonte: Autoria própria
Metabolismo dos Lipídios   22
Figura 9: Biossíntese de esqualeno. O esqualeno, uma molécula ainda linear, resulta da condensação 
de duas moléculas de farnesil pirofosfato. As seis ligações duplas permitem que a estrutura se dobre 
em um anel idêntico ao núcleo esteroide . Síntese de colesterol. 
Fonte: Autoria própria
Metabolismo dos Lipídios   23
Figura 10: Estágios finais da biossíntese do colesterol. Estas reações ocorrem enquanto ligadas às 
proteínas de ligação do esqualeno e esteróis. FAD, flavina adenina dinucleotídio; NADH, nicotinamida 
adenina dinucleotídio reduzida. 
Fonte: Autoria própria
Metabolismo dos Lipídios   24
 6.METABOLISMO DOS LIPÍDIOS: 
ESTEROIDES
O colesterol consiste no esteroide mais abundante no tecido humano, é impor-
tante nas membranas celulares e é o precursor dos ácidos biliares e de todos os 
hormônios esteroides, incluindo a vitamina D, que é sintetizada na pele a partir do 
7-deidrocolesterol. Os hormônios esteroides são sintetizados a partir do coleste-
rol depois que ele é convertido em pregnenolona. As deficiências nas enzimas que 
convertem a progesterona em outros hormônios esteroides produzem a síndrome 
adrenogenital (hiperplasia adrenal congênita) em virtude da interrupção do feedback 
hipotálamo-hipofisário normal. A da síntese de hormônios esteroides a partir do co-
lesterol ocorre no córtex adrenal. A camada externa do córtex, a zona glomerulosa, 
sintetiza mineralocorticoides, por exemplo, aldosterona; a zona fasciculada média 
sintetiza glicocorticoides, por exemplo, cortisol; e a zona reticular interna sinteti-
za hormônios sexuais (por exemplo, androstenediona, testosterona). A síntese de 
hormônios esteroides começa com a clivagem da cadeia lateral do colesterol para 
produzir pregnenolona, o precursor C21 de todos os hormônios esteroides. O ACTH 
estimula a conversão do colesterol em pregnenolona no córtex adrenal. As hidroxi-
lases do citocromo P450 (oxidases de função mista) catalisam a adição de grupos 
hidroxila em reações que usam O2 e NADPH.
 Se liga! Outras hidroxilases do citocromo P450 também atuam na 
desintoxicação de muitas drogas no fígado.
Os hormônios esteroides no córtex adrenal contêm 21 (C21), 19 (C19) ou 18 (C18) 
átomos de carbono. A progesterona (C21) é sintetizada a partir da pregnenolona. A 
progesterona estimula o desenvolvimento das mamas, ajuda a manter a gravidez e 
ajuda a regular o ciclo menstrual. Os glicocorticoides (C21) são sintetizados na zona 
fasciculada. O cortisol promove a glicogenólise e a gliconeogênese em jejum e tem 
uma relação de retroalimentação negativa com o ACTH. Já os mineralocorticoides 
(C21) são sintetizados na zona glomerulosa. A aldosterona atua nos túbulos distais 
e coletores dos rins promovendo a reabsorção de sódio e a excreção de potássio e 
prótons. A angiotensina II estimula a conversão da corticosterona em aldosterona. 
É importante ressaltar que a 11-desoxicorticosterona e corticosterona são minera-
locorticoides fracos d. Os andrógenos (C19) são sintetizados na zona reticular. Os 
17-cetosteroides, dehidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, são andróge-
nos fracos. A testosterona é responsável pelo desenvolvimento das características 
Metabolismo dos Lipídios   25
sexuais secundárias nos homens. A mesma é convertida em dihidrotestosterona pe-
la 5 α-redutase e em estradiol pela aromatase nos tecidos periféricos (por exemplo,próstata). Os estrogênios (C18) são sintetizados na zona reticular. O estradiol é res-
ponsável pelo desenvolvimento das características sexuais secundárias femininas e 
pela fase proliferativa do ciclo menstrual. São derivados da conversão de testostero-
na em estradiol pela aromatase nas células da granulosa do folículo em desenvolvi-
mento. Por fim, os ovários e testículos contêm apenas a enzima 17 α-hidroxilase, que 
favorece a conversão da progesterona em 17-cetosteróides, testosterona, 17-hidro-
xiprogesterona e estrogênio (por meio de aromatização). A síndrome adrenogenital 
(hiperplasia adrenal congênita), é um grupo de distúrbios autossômicos recessivos 
associados a deficiências de enzimas envolvidas na síntese de hormônios esteroi-
des adrenais a partir do colesterol. A diminuição da produção de cortisol em todos 
os tipos de síndromes adrenogenitais causa um aumento compensatório na secre-
ção de ACTH e subsequente hiperplasia adrenal bilateral. As deficiências enzimá-
ticas resultam em um aumento nos compostos próximos ao bloqueio enzimático; 
os compostos distais ao bloco são diminuídos. A deficiência de 21 α-hidroxilase, o 
tipo mais comum de síndrome adrenogenital, exibe características clínicas variáveis 
dependendo da extensão da deficiência enzimática. Casos menos graves são mar-
cados apenas por masculinização em razão do aumento da produção de andróge-
nos (ou seja, 17-cetosteroides e testosterona). Os casos mais graves também estão 
associados à deficiência de mineralocorticoides, levando à perda de sódio e, se não 
tratada, depleção de volume com risco de vida e choque. Os 17-hidroxiesteróides 
também estão diminuídos. A deficiência de 11 β-hidroxilase é marcada pela retenção 
de sal (aumento de 11-desoxicorticosterona), levando à hipertensão, masculinização 
(aumento de 17-cetosteroides e testosterona) e aumento de 11-desoxicortisol, um 
17-hidroxicorticóide. A deficiência de 17 α-hidroxilase é marcada pelo aumento da 
produção de mineralocorticoides (hipertensão) e diminuição da produção de 17-ce-
tosteróides e 17-hidroxicorticóides. 
Em resumo, todos os esteroides derivam de pregnenolona; e a pregnenolona é 
derivada do colesterol. A zona fasciculata é responsável pela síntese de glicocor-
ticoides (por exemplo, cortisol). Já a zona glomerulosa pela síntese de mineralo-
corticoides (por exemplo, aldosterona). É importante destacar que a Angiotensina 
II estimula a conversão de corticosterona em aldosterona. Por fim, a zona reticula 
realiza a síntese de hormônios sexuais (por exemplo, androstenediona, testostero-
na, estrogênio). O estradiol provém da conversão de testosterona em estradiol pela 
aromatase nas células da granulosa do folículo em desenvolvimento. A síndrome 
adrenogenital exibe acúmulo de esteroides intermediários antes do bloqueio; pode-
mos também observar a deficiência de intermediários após o bloqueio. A deficiência 
de 21 α-hidroxilase promove perda de sal. É a causa mais comum de síndrome adre-
nogenital. A deficiência de 11 β-hidroxilase também há retenção de sal e pode levar 
à hipertensão arterial. Na deficiência de 17-hidroxilase também podemos visualizar 
Metabolismo dos Lipídios   26
retenção de sal, que leva à hipertensão, e diminuição de 17-hidroxicorticóides e 
cetosteroides.
Figura 11: Via biossintética de esteroides. Note como a via se ramifica a partir do colesterol, levando, 
eventualmente, à síntese de mineralocorticoides (por exemplo, aldosterona), glicocorticoides (corti-
sol), androgênios (testosterona) e estrogênios (estradiol). DHEA, dehidroepiandrosterona. 
Fonte: Autoria própria
Metabolismo dos Lipídios   27
MAPA: RESUMO METABOLISMO DOS LIPÍDEOS
METABOLISMO 
DOS LIPÍDEOSLipídeos Esteroides
Triacilglicerol
Ácidos graxos
Relevância clinica
Má 
cicatrização 
de feridas
Dermatite
Ácidos 
graxos
Glicerol
Síntese no 
citoplasma
β-Oxidação na 
mitocôndria
7 Etapas
Mobilizados
Etapa 3 regulada
Lipólise
Lipase sensível a 
hormônio
Jejum
Epinefrina
Insulina
Norepinefrina
Glicorticoides
Estimula
ColesterolHMG CoA redutase
Estatinas
Diminuem
Síntese da 
coenzima Q
Problemas
Músculos
Colesterol
Colesterol
Limitadora
Pregne-
nolona
Todos 
derivam
Suprarrenal
Zona reticular
Zona 
glomerulosa
Zona 
fasciculada
Hormônios 
sexuais
Mineralo-
corticoides
Glicocorticoides
Aldosterona Corticosterona
Angiotensina II
Cortisol
Insaturados
Excessivo
Cadeia 
impar 
Cadeia 
impar
β-oxidação
Metilmalonil CoA
Succinil CoA
Propionil CoA
Corpos cetônicos
pPoupam 
glicose 
Fígado
Acetoacetato
Acetona
Hidroxibutirato
Cérebro
Acetil-CoA
Combustíveis 
Deficiência 
de carnitina
Fígado 
gordo 
Acil-CoA 
desidrogenase
Impossibilidade Todos Ácidos graxos
 Cadeia longa
Adrenoleucodistrofia
 Hipoglicemia
Músculo 
Esquelético
Cardíaco
Metabolismo dos Lipídios   28
REFERÊNCIAS 
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