Introdução à função endócrina

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Introdução à função endócrina
MEDFOA – TURMA LXXVI
03/10/22
Nosso corpo precisa se manter em homeostase, em valores adequados de vários elementos, como substâncias químicas, eletrólitos. Isso ajuda ao corpo para saber o que ele vai usar em um determinado momento, qual caminho metabólico vai reajustar
· Regulação das funções corporais:
1. Neural liberação de substâncias químicas (neurotransmissores) nas fendas sinápticas que atuam localmente para controlar a função celular. Tem um sistema de neurônios que vão ser regulados através de reflexos, atividades organizadas a nível de sistema nervoso central que libera neurotransmissores (substâncias químicas), que alteram a função celular em diferentes locais. O sistema neural libera o neurotransmissor na fenda sináptica diretamente ligado ao órgão alvo ou tecido alvo estabelecendo efeitos e controles
2. Endócrino liberação de substâncias químicas (hormônios) por glândulas ou células especializadas (célula endócrina) na corrente sanguínea que influenciam a função das células distantes. São substâncias químicas que vão ser depositadas na corrente sanguínea e com isso pode chegar a todos os tecidos corporais, atingindo qualquer órgão. Porém a ação do hormônio não se dá a toda célula do corpo, porque depende da célula que tenha receptor para aquele hormônio, então o que dá especificidade para determinado hormônio agir é a célula ter ou não o receptor, porque só na corrente sanguínea ele conseguiria ir para todo corpo, mas não consegue ir a todos locais por conta da especificidade do receptor 
Com a regulação das funções corporais o corpo quer ajustar a função da homeostase corporal, ajustar o funcionamento corporal ao que o corpo precisa para aquele momento
SISTEMA ENDÓCRINO
É um integrador de órgãos e sistemas que tem 4 principais módulos de interferência:
1. Crescimento e desenvolvimento são hormônios que a deficiência pode interferir em problemas de progressão e desenvolvimento de uma criança, por exemplo. Cabe citar: hormônio de crescimento, hormônio tireoidiano, insulina, glicocorticoide, estrogênio, testosterona, hormônio de paratireoide 
2. Reprodução e diferenciação sexual isso influencia nas questões hormonais, tanto que se uma mulher toma hormônio masculino ela acaba tendo características masculinizadas e vice-versa. Pode citar: estrogênio, testosterona, progesterona, hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante, leptina, hormônio do crescimento, prolactina
3. Manutenção do meio interno manutenção da homeostase, do equilibro eletrolítico, metabólico, de substâncias químicas dependem de vários hormônios para que o equilíbrio seja atingido. A exemplo: hormônio antidiurético, aldosterona, hormônio da paratireoide, hormônio do crescimento, insulina, hormônio tireoidiano
4. Regulação do metabolismo energético temos hormônios que quando alimentamos vão ajudar na produção de energia, no metabolismo energético e como fonte de base para formação do tecido de sustentação em aspecto ligado à saciedade, fome. Como: insulina, glucagon, hormônio tireoidiano, leptina, catecolaminas, hormônio do crescimento, glicocorticoide, estrogênio 
*Existe uma série de doenças originadas por erros de metabolismo hormonal, por redução da produção de hormônios, por excesso de produção hormonal, por outros processos que envolvem receptores. E a diversidade das funções hormonais pode dificultar a identificação das doenças ligadas aos distúrbios hormonais 
*Alguns hormônios são bastantes solúveis na corrente sanguínea, outros são mais solúveis em partes lipídicas, como hormônios gordurosos, então muitas vezes para ter uma carga de hormônio vai precisar de proteínas carregadoras, e a deficiência dessas proteínas pode impactar na capacidade final do hormônio, já que serão essas proteínas carregadoras formam um estoque sanguíneo para o hormônio 
*Os hormônios têm processo de ativação e degradação porque não são liberados constantemente, pois pode gerar desgastes desnecessários, por isso precisam atuar quando o corpo realmente precisa, isso é importante para determinar o tempo de atuação do hormônio. E para o hormônio atuar precisa encontrar a presença do receptor, que é uma macromolécula proteica que tem um sítio em que o hormônio se encaixa para produzir um processo de modificação nesse receptor, que é a ativação deste receptor, isso gera a modificação a nível celular. Para alguns hormônios esses receptores estão presentes na membrana da célula, isso é clássico para hormônio que não conseguem penetrar dentro da célula, e tem outros hormônios que entram na célula, são permeáveis a membrana, que encontram hormônios intracelulares no citoplasma ou núcleo. Então o que dá especificidade do hormônio é se a célula tem ou não o receptor para aquele hormônio, isso que faz o hormônio atuar em alguns tecidos e outros não, já que ele alcança todos os órgãos através da corrente sanguínea 
*A quantidade de hormônio disponível em relação fisiológica é relativamente pequena e os efeitos podem ser gigantescos, a alteração funcional celular é enorme. E uns dos motivos disso é que quando temos a conexão do hormônio com o receptor não causa um efeito pontual, mas gera cascatas de mudanças (alterações bioquímicas) dentro da célula que vão amplificando a resposta funcional do hormônio, então mesmo em quantidades pequenas a ligação aos órgãos alvos é capaz de desenvolver respostas completamente dramáticas no organismo
NATUREZA QUÍMICA DOS HORMÔNIOS 
1. Proteínas (longa cadeia de aminoácidos) e peptídeos (pequena cadeia de aminoácidos) são hormônios formados por cadeias de aminoácidos. Como: hormônios hipofisários, pancreáticos, entre outros 
2. Esteroides tem como base a molécula de colesterol, são basicamente hormônios produzidos pelo córtex da glândula suprarrenal e hormônios gonadais. O colesterol é convertido em pregnenolona que sofre algumas reações químicas para virar vários esteroides. Como cortisol, aldosterona, estrogênio, progesterona, testosterona 
3. Derivados do aminoácido tirosina molécula de tirosina ligada a outra molécula de radical que geram hormônios extremamente importantes. Como: tiroxina, triiodotironina, epinefrina
SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS PEPTÍDICOS 
Os hormônios proteicos vão ser produzidos por células que tenham DNA onde acontece a transcrição e o RNAm vai para o citoplasma fazendo transdução. Aí os RER fazem a leitura do RNAm e disso sai moléculas proteicas, essas proteínas são empacotadas pelo complexo de Golgi e armazenam elas em vesículas secretoras. E a importância do armazenamento dos hormônios em vesículas já pré-formadas é porque vai ter uma resposta mais rápida quando houver necessidade, aí os estímulos vão poder atuar em cima dessas vesículas e fazer a regulação para exocitose liberando o hormônio 
TRANSPORTE HORMONAL
Esteroides e hormônios tireóideos são pouco solúveis em meio aquoso e grande parte circulam complexados às proteínas carregadoras específicas. Essas moléculas proteicas acabam fazendo estoque desses hormônios porque ter um estoque sanguíneo facilita a manutenção de níveis adequados de determinados hormônios
*Em certas doenças pode ter aumento ou diminuição dessas proteínas, e mudando a concentração dessas proteínas muda a concentração total do hormônio 
O aumento ou diminuição da concentração sérica de proteínas ligadoras influenciam diretamente na concentração total do hormônio 
Hormônios proteicos e peptídicos bem como fatores de crescimento também podem circular ligados às proteínas
MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS 
A ativação dos receptores tem como consequência da alteração da permeabilidade da membrana a um ou mais íons como, por exemplo, sódio, cloreto, potássio e cálcio, nisso tem ativação do sistema do AMPc e ativação de outros segundos mensageiros intracelulares, logo há ativação dos genes da célula. Mas para isso ocorrer a nível celular precisamos de um receptor proteico que reconhece a molécula sinalizadora e gera um novo sinal intracelular como resposta, isso pode estar localizado na membrana celular ou dentro dacélula. Em sequência tem a transdução de sinal em que há a conversão do sinal extracelular em um sinal intracelular, assim temos a resposta biológica ao hormônio em que a concentração do hormônio precisa ser adequada as demandas do corpo para desempenhar sua função e estabelecer a homeostase, e para que isso aconteça depende da disponibilidade dos receptores 
*A falta de receptores ou segundos mensageiros pode prejudicar a ação hormonal porque eles são específicos e necessitam dos receptores para conseguir atuar no meio intracelular
A sinalização intracelular necessita de 3 estágios: recepção (pelo receptor que recebe o sinal químico), transdução e resposta (ativação de diferentes respostas celulares
Classes de receptores:
De acordo com seu funcionamento
1. Acoplados à proteína G são especialmente complexos e sofisticados e tem uma série de etapas para sua ativação
A fase receptiva está para o meio extracelular e quando uma molécula hormonal se liga ao receptor, isso atrai a proteína G (que são proteínas regulatórias de atividades enzimáticas), e quando a proteína G se torna ativada pelo ligamento do hormônio ao receptor ela sai ativando enzimas de membrana. E essas enzimas vai catalisar e produzir algo dentro da célula que vai mudar o funcionamento dentro da célula 
*Ainda existe o tipo de proteína G inibitória, que é quando o hormônio se liga e ativa a proteína G, ela sai inibindo as enzimas e isso também é caráter regulatório 
2. Associados à enzima (tirosina e serina/treonina cinase) não vai ter intermediação da proteína G e a atividade catalítica vai estar presente na própria estrutura receptiva. Normalmente são receptores simétricos que o hormônio se liga a duas estruturas e ativa domínios catalíticos, o mais conhecido é resíduo da tirosina cinase que vai catalisar reações de fosforilação 
3. Acoplados a canal iônico molécula receptiva fechada (ocluída) e quando a molécula sinalizadora se liga ao ligador de proteína receptora muda a estrutura proteína e consegue ter a permeabilidade para determinado íon (podendo entrar ou sair), essa comporta tem certo grau de seletividade 
4. Citosólico/nuclear expressão genica. Hormônios penetram a célula (permeabilidade celular) se ligam a receptores dentro da célula, aí o complexo hormônio-receptor migram para o núcleo e vai fazer o aumento da transcrição de certos seguimentos de DNA para RNAm, além de reprimir a produção de outras proteínas mudando a expressão gênica da célula 
*O ligamento do hormônio a um receptor desencadeia diversas outras funções, isso é o exemplo que acontece quando uma insulina se liga e produz várias moléculas intermediarias e uma muda a posição do transportador de insulina, outra muda a síntese proteica, outra regula a atividade enzimática, então a ligação do hormônio vai abrindo outras atividades intracelulares e aumentando e potencializando os resultados finais 
*No sistema de segundo mensageiro o hormônio vai ativar o receptor, isso faz com que a proteína G seja ativada onde atua na adenase ciclase que libera energia liberando o AMPc (principal segundo mensageiro).
 *Hormônio se liga a um receptor e ativa a proteína G, essa proteína g quebra fosfolipídio de membrana originando a fosfolipase C que vai quebrar resíduos de fosfolipídios produzindo diacilglicerol (tem potencial de ativar proteínas quinases que vão fazer reações de fosforilação) e Inositol trifosfato (tem a propriedade de liberar cálcio do reticulo endoplasmático aumentando o conteúdo de cálcio no citoplasma)
*Aos receptores ligados a enzimas tirosina quinase existem resíduos conhecidos como JAK2 e STAT3 que fazem reações intracelulares. A JAK2 teve um papel em determinadas células ligadas a tempestades inflamatórias de citosinas da covid 19, em que a covid 19 tinha ligação com ativação da JAK2 em determinados tipos celulares 
REGULAÇÃO HORMONAL 
O principal mecanismo de controle é o feedback negativo 
1. Feedback negativo:
Tem um hormônio sendo produzido e esse hormônio tem uma concentração sanguínea, e quando a concentração sanguínea desse hormônio começa ficar maior vai inibir a produção de novas moléculas desse hormônio reduzindo seu ritmo de produção. Com essa redução de produção o nível do hormônio começa a cair e quando cai, reduz a inibição e começa a produzir novamente o hormônio, isso mantem uma dinâmica de equilíbrio constante em que esse feedback negativo vai ajustando o ritmo de produção do hormônio para manter os níveis normais. Por isso que a utilização de hormônio a mais é sempre um problema, em pessoas que não tem doenças, porque o hormônio sem necessidade aumenta sua concentração, aumenta o feedback negativo e os processos internos de produção e secreção daqueles hormônios podem trazer consequências
O feedback negativo ainda pode estar ligado ao efeito, não a concentração, que o hormônio produz. O hormônio vai ter um determinado efeito X, e quando isso é satisfatório continua sua liberação e ação, mas quando está ultrapassando tem mecanismos para parar de liberar hormônio, e quando tem uma necessidade maior daquele efeito torna um processo de liberação do hormônio 
Exemplo: o hormônio tireoidiano é estimulado pelo TSH (que vem da hipófise), esse TSH é regulado pelo TRH (que vem do hipotálamo). Logo, o hipotálamo libera o TRH que manda estímulo para hipófise liberar o TSH e assim fazer o hormônio tireoidiano funcionar. E quando o T3 e T4 ficarem a níveis adequados e começarem a subir vai determinar feedback negativo para atuar na hipófise e reduzir a liberação desses hormônios 
2. Feedback positivo é quando o incremento da função hormonal em determinado local estimula o aumento adicional desse processo para que alguma coisa aconteça especificamente naquele local
*Mecanismo de alça longa TSH aumentado pode reduzir o TRH, porque a hipófise está muito colada ao hipotálamo. E quando o TSH muito aumentado reduz a produção do TRH chamamos de mecanismo de alça curta
O feedback ainda pode acontecer por efeito da liberação do hormônio. Nisso pode citar o exemplo da insulina e do glucagon, porque o aumento ou diminuição do efeito que eles provocam é que ocasiona a diminuição da sua síntese 
PROVA: Feedback via mecanismos empurra-puxa (push: pull) é um duplo controle que permite regulação mais precisa: feedback negativo. É quando você tem no processo regulatório um sistema que estimula um determinado caminho e ele retira as atividades inibitórias sobre aquele processo, então tira o efeito inibitório e aumenta o efeito estimulante simultaneamente. No caso do fígado, por exemplo, produz e libera glicose em que o glucagon faz glicogenólise para liberar glicose e a insulina recolhe a glicose para formar glicogênio, e se precisar de glicose mais rapidamente o corpo vai inibir a insulina e ativar o glucagon, logo, ativa o que leva a degradação de glicogênio e inibe o que leva a síntese de glicogênio faz com que ao mesmo tempo produza o estímulo e retira o estímulo que faz o oposto. Isso torna o efeito final mais impactante, acelerar processos regulatórios 
O estímulo adrenérgico (catecolaminas) quando atuam no fígado ativam a produção de AMPc que ativam proteínas cinases que fosforilam as enzimas: glicogênio sintetase e glicogênio fosforilase. Só que a glicogênio sintetase fosforilada é inativa, e a glicogênio fosforilase fosforilada é ativa, então a catecolamina vai inibir a enzima que faz síntese de glicogênio e ativar a enzima que degrada o glicogênio. Isso também caracteriza o mecanismo empurra-puxa (push: pull)
 EIXO HIPOTÁLAMO – HIPOFISÁRIO 
Hipotálamo substância cinzenta que se agrupa em núcleos funcionais de difícil individualização. Apresenta diversas conexões: sistema límbico (comportamento emocional), área pré-frontal (comportamento emocional), viscerais (formação reticular – sistema nervoso autônomo), hipófise (infundíbulo), conexões sensoriais (mamilos, órgãos genitais, córtex olfatório e retina) e tálamo e formação reticular ativadora
As funções do hipotálamo são numerosas e importantes e quase todas relacionadas com a homeostase (manutençãodo meio interno dentro de limites compatíveis com o funcionamento adequado dos órgãos)
Hipotálamo e hipófise em relação a parte hormonal são produtores de moléculas hormonais de natureza proteica e peptídica e regulam atividades de outras glândulas 
A conexão do hipotálamo com a adeno-hipófise não envolve a passagem direta de axônio através da haste neural. Há um sistema venoso hipotálamo à adenohipofise 
Hipófise localizada na sela turca e dividida em adeno-hipófise (anterior e vascularizada, com mistura de células glandulares produtoras de hormônios) e neuro-hipófise (posterior, tecido neural com uma continuação direta de núcleos hipotalâmicos, células neurais com função secretora) 
Sistema porta-hipotálamo-hipofisário vaso sanguíneo que se capilariza no hipotálamo, e se recanaliza e capilariza novamente na hipófise anterior. Quando se capilariza no hipotálamo as moléculas regulatórias hipotalâmicas entram para o sangue que passa por ali, e quando chega a hipófise anterior essas moléculas podem sair dos capilares e interagir com as células da hipófise anterior, como se fizesse uma comunicação vascular direta do hipotálamo com hipófise anterior. Esse sistema é crítico na regulação da função da hipófise anterior 
Na hipófise anterior (adeno-hipofisários) tem células cromófobas (não tem tendencia a se corar) e cromófilas (algumas células acidófilas e outras basófilas 
Os neurônios do hipotálamo liberam hormônios intermediários que caem no sistema porta-hipotálamo-hipofisário vão atuar na adenohipófise que responde produzindo os hormônios 
Acredita-se que o hipotálamo produza um estimulante inibidor para todos, mas fundamentalmente o predomínio são dos hormônios estimulantes da liberação do hormônio da adenohipófise, então o que vem do hipotálamo é para aumentar a produção hormonal da adenohipófise com uma exceção que é no processo ligado a prolactina em que predomina uma atividade inibitória (hipotálamo sobre a prolactina é a uma ação de inibição)
*Fator inibidor da prolactina é a dopamina que está presente em muitos medicamentos, por exemplo, o que pode gerar uma lactação em processo fora da gravidez ou no sexo masculino 
Alca longa hormônio da glândula alvo inibindo a produção da hipófise e hipotálamo 
Alça curta que é a hipófise anterior inibindo a liberação do hormônio hipotalâmico 
Capitulo 75