Glomerulopatias Secundárias

Prévia do material em texto

1 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EPIDEMIOLOGIA 
Representa a principal causa de DRC terminal em países 
industrializados. 
Nos Estados Unidos, o DM é a causa responsável por mais de 30% 
dos pacientes submetidos à diálise ou ao transplante renal e por 
40% dos novos casos (incidentes) da doença. 
Quase a totalidade das nefropatias diabéticas são secundárias à 
DM2 (80-90%) e uma menor parte ao DM1. 
Maior prevalência em mulheres de descendência africana, 
hispânica, indígena, asiática e nativo-americana, principalmente 
entre 50-70 anos 
Incidência aumentando pela epidemia global de obesidade nos 
países desenvolvidos. 
Apesar de não haver estudos epidemiológicos sistemáticos, o DM é 
responsável por, aproximadamente, 18% dos pacientes em diálise 
no Brasil (ANVISA 2003), perdendo em frequência para as 
glomerulonefrites e a hipertensão arterial. Entretanto, é possível que 
esteja ocorrendo um aumento na prevalência de DRC terminal 
secundária à nefropatia diabética nas últimas duas décadas. 
 
FISIOPATOLOGIA 
HIPERGLICEMIA 
Distúrbios secundários à hiperglicemia são o fator etiológico mais 
importante no desenvolvimento da nefropatia diabética. 
Controle agressivo da glicemia diminui o desenvolvimento da 
nefropatia, além de outras complicações microvasculares no 
diabetes tipo 1. 
Biópsias renais repetidas documentaram que as lesões renais de 
nefropatia diabética podem se reverter após transplante de 
pâncreas bem-sucedido em longo prazo (dez anos). 
Hiperglicemia → aumento de ERO, depleção da forma reduzida da 
nicotinamida dinucleotídeo (fosfato), ativação da via do poliol (maior 
atividade da proteína quinase C), alteração nas vias da hexosamina 
e à glicosilação proteica não enzimática → desenvolvimento de 
nefropatia diabética e outras vasculopatias diabéticas. 
HEMODINÂMICA 
Pacientes com DM (principalmente 1) apresentam TFG aumentada 
(hiperfiltração) devido à vasodilatação preferencialmente da aa. 
aferente em relação à eferente. Essa hiperfiltração eleva o fluxo 
sanguíneo glomerular e aumenta a pressão capilar glomerular. 
Com DM descompensado, pacientes desenvolvem hipertrofia 
glomerular com aumento na área de superfície capilar glomerular. 
Essas alterações contribuem para o início/evolução da lesão renal 
diabética. 
Devido a esse aumento, faz sentido o uso de IECA (promovem 
vasodilatação da eferente) para diminuir a progressão da nefropatia 
diabética. 
 
 
 
 
 
 
HORMÔNIOS E CITOCINAS 
Estudos mostram que as citocinas, hormônios e vias de sinalização 
intracelular desempenham papel no desenvolvimento/progressão da 
nefropatia diabética, principalmente o fator de crescimento 
transformante β (TGF-β), do CTGF (fator de crescimento tecidual 
conectivo), da angiotensina II, do VEGF (fator de crescimento 
endotelial vascular), da endotelina, das prostaglandinas e do óxido 
nítrico (ON). Por estarem associados a diversas doenças renais não 
diabéticas, é provável que não sejam específicos da nefropatia 
diabética, mas agentes IECA são muito eficientes em desacelerar a 
progressão da nefropatia diabética. 
GENÉTICA 
É impossível prever em quem a nefropatia diabética irá se 
desenvolver, embora algumas condições contribuam para o 
desenvolvimento (HAS e hiperglicemia). Também parece ter uma 
predisposição hereditária, já que indivíduos portadores de DM do 
tipo 1 que possuem irmãos acometidos pela nefropatia diabética 
apresentam um risco de 70% do desenvolvimento desta doença. 
Provavelmente é uma doença poligênica 
Há vários estudos sugestivos de ligação genética, mas resultados 
são conflitantes e não são bem estabelecidos 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
HISTÓRICO NATURAL 
Embora a maioria dos casos sejam relacionados à DM2, a DM1 
histórico natural da doença mais bem definido. O início da doença é 
mais definido e, inicialmente, pacientes com DM1 geralmente não 
apresentam condições de comorbidade associadas ao DM2 (HAS, 
doença cardiovascular aterosclerótica e obesidade). Além disso, a 
idade relativamente avançada de início do DM do tipo 2 e o 
aumento da mortalidade cardiovascular nesta população podem 
impedir o desenvolvimento de todas as manifestações da nefropatia 
diabética. 
No DM1, a nefropatia diabética progride em 4 estágios: 
 
ESTÁGIO 1 – A HIPERFILTRAÇÃO (PRÉ-NEFROPATIA) 
Começa pouco depois das manifestações do DM, os rins dos 
diabéticos sofrem hipertrofia nos glomérulos e túbulos. Apesar de 
um aumento de 50% do fluxo sanguíneo e TFG, a macroalbuminúria 
ainda não é detectada, mas uma macroalbuminúria transitória pode 
Tutorial 7 
Nefropatia Diabética 
 
 
2 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
ser detectada (radioimunensaio), principalmente se induzida por 
estresse, esforço físico. 
HAS geralmente é ausente nos estágios iniciais do DM1, mas 
muitas vezes presente no DM2. 
Além da hiperfiltração e hipertrofia glomerular e renal, nesta fase já 
se nota um espessamento da membrana basal glomerular. 
Estas alterações hemodinâmicas e estruturais são pelo menos em 
parte, dependentes da hiperglicemia crônica, uma vez que o 
controle glicêmico adequado pode preveni-las e revertê-las. 
Fase I não é preditora de nefropatia diabética, pois apenas 20-40% 
evoluem para a fase II ao longo dos próximos 10 anos. 
ESTÁGIO 2 – MICROALBUMINÚRIA FIXA 
Marca o início da nefropatia diabética, numa fase precoce ou 
incipiente. 
A microalbuminúria pode ser quantificada por dois diferentes 
métodos: 
1. Urina coletada por 24h com dosagem direta superior a 
30mg; 
2. Urina coletada pela manhã (para subtrair o efeito 
albuminúrico da posição ortostática e do exercício físico) 
com razão Alb/Cr superior a 30mg/g. 
Embora TFG esteja aumentada ou normal, há espessamento das 
membranas basais glomerular e tubular e expansão da matriz 
mesangial 
Além das implicações prognósticas e terapêuticas para a nefropatia 
diabética, a microalbuminúria aumenta cerca de 5 vezes a 
mortalidade cardiovascular, correlacionando-se com um perfil 
lipídico desfavorável. 
A microalbuminúria é mais provavelmente causada por nefropatia 
diabética no diabetes tipo 1 do que no tipo 2, no qual a própria 
hipertensão pode levar à microalbuminúria 
A maioria progride dentro de 5-7 anos para o estágio 3. 
ESTÁGIO 3 – PROTEINÚRIA MANIFESTA 
Presença de proteinúria (>500 mg de proteína total por 24 horas) e 
macroalbuminúria (>200 mg/24 horas) detectável em um teste 
rotineiro de fita para proteína urinária. 
A proteinúria costuma progredir rapidamente, podendo alcançar 
níveis nefróticos em 10-20% dos pacientes após alguns poucos 
anos. 
PA elevada, sendo mais problemática em DM2. 
A TFG inicia seu declínio como resultado da glomeruloesclerose, 
característica histológica desta fase – queda de 12mL/min/ano. 
Clinicamente, é frequente o aparecimento de edema periférico. 
Assim como a proteinúria aparece como primeiro achado 
laboratorial da nefropatia diabética, o edema pode ser encarado 
como primeiro sinal clínico. 
A presença de edema generalizado e da proteinúria > 3,5g/24h 
define síndrome nefrótica na nefropatia diabética. 
A retinopatia também está presente nesta fase em 90% dos 
diabéticos tipo 1 e em cerca de 60% dos diabéticos tipo 2. 
Achados patognomônicos: Lesões de Kimmelstiel-Wilson (porém 
ocorre em apenas 25% dos pacientes), hialinose arteriolar (aferente 
e eferente) 
ESTÁGIO 4 – ESTÁGIO AZOTÊMICO 
Caracterizado por um declínio progressivo da função renal, com 
evolução para doença renal terminal 
Proteinúria na faixa nefrótica (>3,5 g/24 horas) e HAS 
Esta fase da nefropatia diabética ocorre em média 4-6 anos após o 
início da proteinúria declarada. 
Desde a instalação da azotemia, a evolução para rins em fase 
terminal corre em média 2-3 anos. 
OUTRAS COMPLICAÇÕES RENAIS 
A acidose tubular renal do tipo IV (hiporreninêmica e 
hipoaldosteronêmica) com hipercalemia é comumente observada 
nos pacientes com DM e doença renalde leve a moderada. Deve-se 
monitorar devido à possibilidade de hipercalemia grave em resposta 
à depleção do volume ou após a administração de fármacos que 
interferem no SRAA (ex. IECA). 
Os pacientes com diabetes têm uma maior incidência de infecções 
por bactérias e fungos do trato geniturinário, além de um maior risco 
para desenvolver abscessos intrarrenais e perinefréticos. A 
estenose unilateral ou bilateral da artéria renal é mais frequente no 
DM2, devendo sua presença ser considerada se um paciente 
diabético apresentar hipertensão refratária ao tratamento 
 
PREVENÇÃO 
Controle glicêmico diminui muito, mas não elimina a incidência de 
nefropatia diabética. 
Controle da PA (em diabéticos deve ser inferior a 130/80), já que 
hipertensão é um fator de risco. 
 
TRATAMENTO 
 
CONTROLE GLICÊMICO 
Recomendação atual consiste em manter os níveis de hemoglobina 
glicosilada menor ou igual a 7%. 
As lesões avançadas cursando com proteinúria declarada e/ou 
falência renal não se beneficiam tanto da estratégia agressiva. 
As fases de maior benefício são a pré-nefrótica (Fase I) e a 
microalbuminúria (Fase II). 
IECA E BRA 
IECA e BRA podem retardar a evolução da microalbuminúria para 
proteinúria declarada. 
Capazes de retardar a progressão das fases mais avançadas. 
O uso de captopril mostrou-se eficaz em determinar reduções de 
risco de até 50% quando se analisa conjuntamente a progressão 
para transplante, diálise ou morte. 
 
3 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
Cerca de 15% dos pacientes que se apresentam em síndrome 
nefrótica com proteinúria maciça entram em remissão após a 
administração de IECA. 
A combinação de um IECA com um BRA promove uma redução 
ainda maior da proteinúria – aumenta efeitos colaterais. 
Dilatam arteríola eferente, aliviando a pressão intraglomerular 
(principal deflagrador de glomeruloesclerose e proteinúria). 
CONTROLE DA PRESSÃO ARTERIAL 
Alvo pressórico < 130x80mmHg. 
Existe grande relação entre hipertensão e diabetes mellitus – cerca 
de 65% dos diabéticos tipo 2 são hipertensos e mais de 80% dos 
diabéticos com nefropatia na fase III têm hipertensão. 
Na DM tipo 2, a hipertensão faz parte de uma síndrome 
plurimetabólica, podendo anteceder a nefropatia diabética, enquanto 
a DM tipo 1 a hipertensão é quase sempre consequência direta da 
nefropatia. 
Outras classes que podem ser utilizadas: diuréticos, antagonistas de 
canais de cálcio não diidropirinas, betabloqueadores. 
RESTRIÇÃO PROTEICA 
Equivalente a 0,8g/kg/dia retardou o declínio da TFG em cerca de 
75%. 
Dado coerente com o hiperfluxo renal observado após uma dieta 
rica em proteína, fator implicado na progressão da nefropatia. 
Manejo nutricional – restrição de carboidratos simples e gorduras 
saturadas. 
CONTROLE DA DISLIPIDEMIA 
Hipercolesterolemia pode se correlacionar com piores evoluções. 
Tratamento desta pode reduzir a intensidade da proteinúria. 
Com a instalação da insuficiência renal e as alterações secundárias 
do metabolismo lipoproteico, a hipercolesterolemia e a 
hipertrigliceridemia são comumente identificadas como 
consequência da nefropatia diabética. 
Abordagem: manter o LDL abaixo de 100mg/dL. 
TERAPIA COMBINADA 
Abordagem da nefropatia diabética deve envolver uma estratégia de 
controle multifatorial, envolvendo medidas não farmacológicas 
(redução de peso, programa de atividade física e interrupção do 
tabagismo), bem como tratamento agressivo da hiperglicemia, da 
microalbuminúria, da hipertensão arterial e hipercolesterolemia. 
TRATAMENTO DIALÍTICO 
Diabéticos toleram mal os sintomas urêmicos quando comparados 
com não diabéticos, sendo o tratamento dialítico geralmente 
indicado mais de maneira precoce (TFG < 15mL/min ou clearence 
de creatinina < 20mL/min). 
Sobrevida após início da terapia de substituição renal é menor em 
pacientes diabéticos. 
Pacientes com retinopatia diabética proliferativa devem evitar 
heparina. 
TRANSPLANTE RENAL 
A sobrevida média anual em 5 anos pós-transplante se situa entre 
75 e 83%, enquanto nos pacientes tratados com diálise a sobrevida 
é de 25%. 
Recorrência de nefropatia diabética em rim transplantado é 
praticamente universal, podendo ser prevenida ou retardada pelo 
controle glicêmico e dos níveis tensionais. 
 
 
Acometendo entre 30 e 80% dos pacientes com lúpus eritematoso 
sistêmico (LES) 
A prevalência real da nefropatia, entretanto, deve ser maior que 
90%, uma vez que a biopsia renal em pacientes sem qualquer 
evidência clínica dessa complicação pode revelar alterações 
glomerulares, especialmente depósitos de imunoagregados à 
microscopia de imunofluorescência (IF). 
O diagnóstico é feito por critérios do American College of 
Rheumatology, e o preenchimento de 4 ou mais, confere 96% de 
sensibilidade e especificidade ao diagnóstico de LESS: 
1. Rash malar 
2. Rash discoide 
3. Fotossensibilidade 
4. Úlceras da mucosa oral 
5. Artrite não deformante 
6. Serosite (pleurite, pericardite) 
7. Doença renal (proteinúria persistente, cilindrúria) 
8. Envolvimento do SNC 
9. Alterações hematológicas (anemia, leucopenia, 
plaquetopenia) 
10. Alterações imunológicas: células LE, anti-DNA, anti-Sm, 
VDRL falso-positivo 
11. Fator antinúcleo positivo (FAN) 
A prevalência do LES na população varia de 14,6 a 50,8 casos por 
100 mil habitantes, acometendo principalmente mulheres jovens. 
É uma doença multifatorial: genético, ambiental, hormonal... 
A etnia também é um importante critério prognóstico de gravidade 
da doença, como tem sido descrito em afro-americanos, latinos e 
asiáticos. 
 
PATOGÊNESE 
A patogênese da doença renal no LES é, do mesmo modo, 
complexa e com vários mecanismos envolvidos, os quais produzem 
amplo espectro de lesão renal 
A formação de autoanticorpos no LES é consequência direta da 
hiperatividade de linfócitos B, a qual, por sua vez, poderia decorrer 
de distúrbios regulatórios de subpopulações de linfócitos T, da 
ativação autógena dos linfócitos B ou mesmo de disfunções mais 
complexas da imunorregulação. 
Os autoanticorpos produzidos incluem aqueles contra DNA de 
hélice simples (SSDNA) ou hélice dupla (DS-DNA), contra 
ribonucleoproteínas, histonas e, em certas circunstâncias, contra 
proteínas da matriz extracelular (laminina, colágeno IV, heparan 
sulfato). 
localização dos imunocomplexos nos glomérulos, por sua vez, é 
influenciada por vários fatores: tamanho, carga elétrica e avidez dos 
complexos; capacidade de clareamento do mesângio; ou, ainda, 
fatores hemodinâmicos locais. 
Uma vez depositados, os complexos ativam a cascata do sistema 
complemento e toda a série de eventos que daí decorre: ativação de 
fatores procoagulantes; infiltração de leucócitos; liberação de 
enzimas proteolíticas; e liberação de citocinas reguladoras da 
proliferação glomerular e da síntese de matriz extracelular. 
Essas alterações se manifestam histologicamente pelo quadro de 
glomerulonefrite proliferativa (focal ou difusa) e, clinicamente, por 
um sedimento urinário ativo, proteinúria e, com frequência, redução 
aguda da função renal. 
A infiltração de células inflamatórias constitui achado histopatológico 
comum na nefrite lúpica. Entre as células envolvidas, destacam-se 
os macrófagos/monócitos, que desempenham um papel importante, 
tanto no desenvolvimento quanto na progressão das doenças renais 
Nefrite Lúpica 
 
 
4 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
Os macrófagos/monócitos contribuem para a lesão renal por meio 
de vários mecanismos: 
Espécies reativas de oxigênio 
Fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) → estimula a 
produção de endotelina-1 mesangial → contração das 
células mesangiais 
Interleucina-1beta (IL-1β) → estimula cels. Mesangiais a 
liberar IL-6, modulador da proliferação mesangial 
Proteína quimiotática de monócito-1 (MCP-1) → atrai 
células para o local da lesão. 
Fatores de crescimento → transformador de crescimento 
beta (TGF-β) e o fator de crescimentoderivado de 
plaquetas (PDGF) 
 
PATOLOGIA 
Caracteriza-se pela heterogeneidade de sua apresentação 
histológica → frequente superposição das várias lesões e pelo 
potencial de transformação de determinada classe em outra. 
O envolvimento renal no LES se dá em sua grande maioria por meio 
de lesões glomerulares causadas pela deposição de 
imunocomplexos e que se traduzem em quatro padrões 
característicos: mesangial; proliferativo focal; proliferativo difuso; e 
membranoso. 
Classificado, a partir de 2003, de acordo com a International Society 
of Nephrology, em conjunto com a Renal Pathology Society 
(ISN/RPS) em estágios 
CLASSE I – histologia glomerular normal por qualquer técnica ou 
uma microscopia óptica normal com depósitos mesangiais mínimos 
evidenciados pela microscopia imunofluorescente ou eletrônica. 
CLASSE II – designa os imunocomplexos mesangiais com 
proliferação mesangial. Juntamente com a classe I está associada a 
manifestações renais mínimas e função renal normal. 
CLASSE III – lesões focais com proliferação ou fibrose, envolvendo 
frequentemente apenas um segmento do glomérulo – exibem 
evolução mais variada. Hipertensão, sedimento urinário ativo e 
proteinúria são comuns com uma proteinúria na faixa nefrótica em 
25 a 33% dos pacientes. Creatinina elevada em 25% dos pacientes. 
CLASSE IV – lesões proliferativas globais e difusas envolvendo 
vasta maioria dos glomérulos. Pacientes exibem comumente altos 
títulos de anticorpos anti-DNA, baixos níveis de complemento 
sérico, hematúria, cilindros hemáticos, proteinúria, hipertensão e 
função renal reduzida. 
CLASSE V – depósitos imunes subepiteliais que produzem padrão 
membranoso, possuindo subclasses (doença membranosa e 
proliferativa mista). 
CLASSE VI – pacientes possuem mais de 90% dos glomérulos 
escleróticos e doença renal em estágio terminal com fibrose 
intersticial. Cerca de 20% dos pacientes com nefrite lúpica evoluirão 
para a doença em estágio terminal – diálise ou transplante. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Dependem da natureza e da gravidade das lesões histológicas 
renais. De modo geral, as alterações urinárias ou funcionais são 
concomitantes a outros sintomas sistêmicos do LES e, de maneira 
mais rara, sinais de nefrite apresentam-se como manifestação inicial 
nessa doença. 
Índices de atividade: hipercelularidade endocapilar, infiltração de 
leucócitos, depósitos hialinos subendoteliais, necrose fibrinoide e 
cariorréxis, crescentes celulares, infiltrado intersticial 
Índices de cronicidade: esclerose glomerular, crescentes 
fibróticos, atrofia tubular, fibrose intersticial 
Pacientes classe I e II, em geral, têm sedimento urinário inativo e 
proteinúria inferior a 1g/dia. Os testes sorológicos podem estar 
alterados (anti-DNA elevado, complemento diminuído). 
Pacientes classe III apresentam hematúria e cilindros hemáticos em 
metade desse grupo. Proteinúria sempre presente. HAS frequente e 
sorologia para LES costuma estar positiva no momento da biópsia. 
Pacientes classe IV apresentam forma mais ativa e frequentemente 
grave de envolvimento renal. Sedimento urinário geralmente 
alterado e mais da metade apresenta síndrome nefrótica. 
Insuficiência renal moderada é comum, podendo ter perda da 
função renal em níveis dialíticos. 
Indivíduos classe V: o quadro clínico habitual é o da síndrome 
nefrótica com função renal preservada. Pode haver sedimento 
urinário ativo e hipertensão arterial de modo inconstante. Associado 
à trombose de veia renal e defeitos de coagulação. A trombose da 
veia renal pode se dar sem qualquer manifestação clínica ou, então, 
acompanhar-se de aumento da proteinúria, de redução da taxa de 
filtração glomerular ou mesmo de tromboembolismo pulmonar. 
 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL 
Em geral, a nefrite lúpica representa uma doença de evolução em 
longo prazo, caracterizada por episódios de recidivas e períodos de 
remissão. 
Uma série de testes sorológicos está sabidamente alterada na 
atividade lúpica: velocidade de hemossedimentação; proteína C 
reativa; frações do complemento; autoanticorpos; imunocomplexos; 
e várias citocinas. Do ponto de vista da atividade nefrítica lúpica, 
entretanto, os testes com maior valor preditivo são os níveis séricos 
do complemento total (CH50), da fração C3 e dos títulos de anti-
DNA. Hipocomplementemia persistente tem sido associada a 
progressão da doença renal no LES. 
 
PROGNÓSTICO E TRATAMENTO 
O prognóstico e o tratamento da nefropatia do LES dependem da 
lesão histológica subjacente, do grau de comprometimento da 
filtração glomerular. 
Geralmente pacientes com nefrite de classe I e II não necessitam de 
tratamento. 
Pacientes de classe III que apresentam poucos glomérulos 
acometidos respondem bem a terapia com esteroides. 
Pacientes de classe III com maior acometimento de glomérulos 
possuem mesmo tratamento dos pacientes com classe IV. 
Pacientes de classe IV induzem remissão com administração de 
esteroides altas doses e de ciclofosfamida ou micofenolato de 
mofetila por 2-6 meses, seguida por terapia de manutenção, com 
menores doses de esteroides ede micofenolato de mofetila. Não 
existe consenso sobre o uso de metilprednisona IV em altas doses 
ou prednisona oral, de ciclofosfamida IV mensal ou dose diária oral. 
As lesões proliferativas da classe V devem ser tratadas como a 
classe IV. 
Pacientes classe V com síndrome nefrótica grave, creatinina sérica 
elevada e uma evolução clínica progressiva poderão ser 
provavelmente beneficiados pela terapia com esteroides em 
combinação com agentes imunossupressores. 
Pacientes classe VI necessitam diálise e transplante renal. 
O prognóstico dos pacientes portadores das lesões proliferativas 
das classes III e IV tem melhorado nos últimos anos. Atualmente, a 
sobrevida acima de 10 anos é maior que 80%, em virtude do 
diagnóstico mais precoce do envolvimento renal, do controle da 
hipertensão e dos fatores de risco cardiovascular, além da 
instituição de esquemas imunossupressores mais eficazes. 
 
 
5 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
 
 
DEFINIÇÃO 
Caracterizada por uma população clonal de células da medula 
óssea que produz uma molécula monoclonal intacta, ou um 
fragmento, da cadeia leve do tipo κ ou λ. 
A proteína de cadeia leve perde sua configuração em alfa-hélice e 
assume a configuração Beta-pregueada. Esta proteína, assim 
insolúvel, se deposita nos tecidos e interfere com a função de vários 
órgãos. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Particularmente difícil de diagnosticar 
Os sintomas podem ser muito amplos e são imitados por distúrbios 
mais comuns 
Nenhum estudo laboratorial ou procedimento de imagem é 
diagnóstico para a doença. O médico deve, portanto, estar ciente da 
possibilidade de amiloidose, ou esta pode ser negligenciada. 
O rim é comumente envolvido na amiloidose. O diagnóstico deve 
ser suspeitado em qualquer paciente não diabético que apresente 
proteinúria em faixa nefrótica. 
Um terço dos pacientes com amiloidose possui síndrome nefrótica 
que se apresenta com um aumento dramático no nível de colesterol 
no sangue (média de 270 mg/dL). 
O coração está envolvido em aproximadamente 50% dos pacientes 
com amiloidose, e uma apresentação sutil como fadiga é, muitas 
vezes, a única manifestação. 
O efeito da amiloidose sobre o coração se dá por é má função 
durante a diástole. Os pacientes têm baixo volume diastólico final e, 
como consequência, uma diminuição do volume sistólico, apesar de 
uma fração de ejeção completamente normal. 
O eletrocardiograma frequentemente mostra um padrão de 
pseudoinfarto que pode ser interpretado como um infarto isquêmico 
silencioso; isso pode levar o paciente a realizar angiografia 
coronariana, que invariavelmente é negativa 
O fígado está envolvido em 13% dos pacientes. A apresentação 
típica é a hepatomegalia e um aumento no valor da fosfatase 
alcalina sérica. Aumento das transaminases e hiperbilirrubinemiasão sinais tardios. 
 
AMILOIDOSE PRIMÁRIA (AL) 
Pode ser idiopática, ou secundária ao mieloma múltiplo ou outras 
doenças hematológicas. 
Ocorre uma subpopulação de plasmócitos que produzem cadeias 
leves em excesso. Essas cadeias são processadas de forma 
alterada por macrófagos, originando proteínas amiloidogênicas que 
se depositarão em vários órgãos e tecidos. 
Manifestações clínicas comuns: púrpuras, placas agrupadas em 
pregas axilares, pescoço e região inguinal, infiltração periarticular e 
sinovial, cardiomiopatia restritiva, arritmias, envolvimento coronário, 
polimeuropatia sensitivo motora, distúrbios autonômicos, 
macroglossia, infiltração extensa da parede abdominal, 
hepatomegalia, síndrome nefrótica, insuficiência renal. 
A maioria dos pacientes (75%) possui deposição glomerular, 
cursando com síndrome nefrótica. 
O sedimento urinário é benigno e a creatinina plasmática é normal 
ou discretamente elevada. 
Pacientes que já apresentam creatinina plasmática > 2mg/dL, ou 
proteinúria muito intensa (>10g/24h) possuem prognóstico renal 
reservado. 
Raramente se observam depósitos amiloides na vasculatura renal, 
quando isso ocorre o paciente evolui com insuficiência renal 
lentamente progressiva sem proteinúria nefrótica. 
A deposição tubulointersticial também é rara, e pode gerar 
distúrbios tubulares específicos – acidose tubular renal tipo I (distal), 
diabetes insípido nefrogênico e síndrome de Fanconi (disfunção do 
túbulo proximal). 
Microscopia óptica revela deposição difusa de material hialino 
amorfo no mesângio e nas alças capilares. 
Tais depósitos também podem ser encontrados em pequenas 
artérias e na membrana basal. 
A amiloidose é uma das causas de insuficiência renal crônica com 
rins de tamanho aumentado, devido à extensa infiltração tecidual. 
O diagnóstico de amiloidose sistêmica costuma ser estabelecido por 
biópsia do reto ou da gordura subcutânea abdominal. 
Na microscopia de luz polarizada ocorre um achado patognomônico 
– birrefringência verde quando a amostra é corada com vermelho 
congo. 
 
AMILOIDOSE SECUNDÁRIA (AA) 
Decorre de estados inflamatórios crônicos – artrite reumatoide e 
infecções arrastadas. 
Outras causas menos comuns: doença de Crohn, artrites 
soronegativas, neoplasias e febre familiar do Mediterrâneo. 
Condições se acompanham da produção sustentada de citocinas, 
como IL-1 e IL-6. 
Estes mediadores estimulam a síntese hepática de uma substância 
chamada amiloide sérico A (apoAA), um reagente da fase aguda. 
O estímulo mantido faz com que grande quantidade seja produzida. 
O processamento anômalo da apoAA por macrófagos ativados 
também é responsável pela transformação amiloidogênica. 
Manifestações clínicas são semelhantes da amiloidose primária, 
porém com algumas diferenças: envolvimento mucocutâneo não é 
tão marcante na amiloidose AA, ainda que também ocorra. A 
macroglossia não ocorre nesses pacientes. 
Manifestações renais – basicamente os mesmos da primária, porém 
ocorrem depósitos maiores em vasos renais e túbulos. 
Portadores de artrite reumatoide podem apresentar uma forma 
especial de lesão renal aguda relacionada à amiloidose AA – 
glomerulonefrite crescêntica, por rotura das alças capilares do 
glomérulo, secundária à presença de depósitos amiloides nessas 
estruturas. Tal fenômeno promove o extravasamento de fibrina para 
o espaço de Bowman. 
Tratamento visa combate da doença de base. 
 
 
 
Amiloidose 
 
6 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
DIAGNÓSTICO 
TRIAGEM PARA AMILOIDOSE 
Por definição, a amiloidose é uma discrasia dos plasmócitos; 
portanto, praticamente todos os pacientes têm uma anormalidade 
de imunoglobulinas detectável na imunofixação do soro ou na urina 
ou têm resultados anormais no teste das cadeias leves livres de 
imunoglobulinas séricas. 
 
CONFIRMAÇÃO DO DIAGNÓSTICO DA AMILOIDOSE 
Em vista do prognóstico desfavorável da amiloidose de cadeia leve, 
o diagnóstico deve ser confirmado por biópsia (com a coloração por 
vermelho Congo) em todos os casos. 
A aspiração da gordura subcutânea é um procedimento ambulatorial 
rápido e reconhece depósitos de amiloide em 70% dos pacientes. A 
medula óssea é um segundo local conveniente para biópsia, e esse 
teste é muitas vezes necessário para excluir a possibilidade de 
mieloma múltiplo. A biópsia de medula óssea é positiva em 50% 
dos pacientes. 
 
TRATAMENTO 
Anteriormente, acreditava-se ser impossível tratar a amiloidose e 
que esta era invariavelmente fatal. Agentes para reverter a 
configuração anormal da proteína e torná-la solúvel seriam ideais, 
mas eles não estão disponíveis. 
Todas as terapias são direcionadas à destruição dos clones de 
células plasmáticas. As opções são quimioterapia com dose 
tradicional ou quimioterapia em altas doses associadas a 
transplante de células-tronco autólogo. 
A maioria dos pacientes não é candidata para o tratamento com 
altas doses, devido à idade, disfunção cardíaca avançada ou 
insuficiência renal. Terapias atuais incluem combinações de 
melfalano, dexametasona, bortezomibe e a lenalidomida. 
A terapia efetiva tem sido associada à resolução da síndrome 
nefrótica, insuficiência cardíaca e hepatomegalia. Exames por 
imagem têm mostrado que os depósitos de amiloide regridem após 
a supressão da síntese de cadeia leve. 
 
 
 
A nefrotoxicidade da terapêutica (terapia antiviral) e as alterações 
hemodinânimas e eletrolíticas foram as primeiras responsáveis 
pelas descrições de insuficiência renal aguda. 
A nefropatia associada ao HIV (HIVAN) é a forma mais comum de 
doença renal crônica em pacientes HIV +. 
Nesse caso, ocorre um tipo de lesão glomerular que é uma forma 
especial de glomeruloesclerose segmentar e focal, geralmente 
associada à síndrome nefrótica e perda progressiva da função renal. 
A HIVAN é normalmente uma complicação tardia do HIV, sendo 
evidenciado pela diminuição de linfócitos CD4+ e pela história de 
infecções oportunistas prévias. 
O risco de desenvolvimento de doença renal terminal é muito maior 
em afro-americanos infectados pelo HIV do que em brancos 
também com infecção pelo HIV. 
 
FISIOPATOLOGIA 
A lesão histológica mais frequente na infecção por HIV é a 
glomeruloesclerose segmentar e focal. Isso ocorre em associação 
com várias outras situações clínicas, embora nenhuma delas seja 
bem explicada. 
Porém, sabe-se que a nefropatia por HIV decorre da desregulação 
na interação entre vírus/hospedeiro. O HIV pode infectar 
diretamente as células mesangiais e epiteliais -> efeito citopático -> 
expressão de citocinas e fatores de crescimento -> produção da 
matriz e esclerose mesangial. 
Ou a infecção pelo HIV altera o ciclo celular com intensificação da 
apoptose e alterações da polaridade celular, explicando assim a 
dilatação tubular microcística característica da nefropatia. 
As lesões renais associadas ao HIV podem ser por 3 tipos: 
(1) Glomeruloesclerose focal de forma colapsante 
(2) Glomerulonefrite proliferativa mediada por 
imunocomplexos 
(3) Nefropatia túbulo intersticial 
O termo ‘nefropatia associada ao HIV’ é reservado para a 
Glomeruloesclerose focal colapsante, com oclusão da luz capilar, 
segmentar ou global, como alguns achados característicos: 
hipertrofia das células epiteliais e endoteliais do glomérulo-formação 
de coroa podocitária, dilatação microcística dos túbulos com 
presença de cilindros proteicos, degeneração celular e necrose. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Síndrome Nefrótica + Perda progressiva da função renal 
Edema: pode ser insidioso ou abrupto. 
Geralmente não ocorre HAS. 
Níveis séricos de complemento estão normais e as Ig podem estar 
aumentadas. 
Imunfluorescência: deposição de IgM e C3 
Dilatação tubular com precipitados pouco densos, granulares e com 
proteínas Tamm-Horsfall. 
Quadro microscópico característico: glomeruloescolerose segmentar 
ou focal com alterações nas células epiteliais glomerulares, 
dilataçãotubular, infiltrado com fibrose e presença de estruturas 
túbulo-reticulares intracitoplasmáticas. 
 
 
Nefropatia por HIV 
 
7 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
TRATAMENTO 
Terapia antiviral, pois a negativação da carga viral muda muito a 
história natural da HIVAN. Reduz proteinúria. 
 
 
 
As cadeias leves de imunoglobulinas nefrotóxicas são produzidas 
em pacientes com neoplasias malignas. 
Essa doença confere um padrão específico de lesão renal: 
nefropatia de cilindros. Isso irá causar insuficiência renal com 
síndrome nefrótica. 
Esses pacientes irão produzir cadeias leves kappa que não 
prossuem características bioquímicas necessárias para formação de 
fibrilas amiloides. Nesse casos, elas irão sofrer autoagregação e 
formar depósitos granulosos ao longo do capilar glomerular e 
mesângio da membrana basal tubular e da cápsula de Bowman. 
Quando essa agregação ocorre predominantemente nos 
glomérulos, há a síndrome nefrótica e cerca de 70% dos pacientes 
progridem para diálise. 
Depósitos de cadeias leves não são fibrilares e não são corados 
pelo vermelho congo, mas são facilmente identificadas pelo 
anticorpo anticadeias leves na Imunofluorescência. Ou como 
depósitos granulosos pela microscopia eletrônica. 
O tratamento da doença por deposição de cadeias leves reside no 
tratamento da doença primária. 
 
 
 
Composto de: Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT) e 
Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU). 
Ambas compartilham características de: púrpura trombocitopênica 
idiopática, anemia hemolítica, insuficiência renal e distúrbios 
neurológicos. 
Quando os pacientes são crianças há tendência a ser SHU, e 
quando são adultos com doença neurológica ela passa a ser 
considerada PTT. 
Porém, nos adultos geralmente há uma mistura de ambas, portanto: 
PTT/SHU. 
A PTT pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum entre os 
20 e 50 anos. Lactentes e crianças com distúrbios genéticos podem 
ter apresentação precoce. As mulheres são mais afetadas que os 
homens (razão 2:1). 
Na parede do capilar glomerular há evidências de endoteliose 
capilar glomerular, que é associada a trombos plaquetários, dano da 
parede capilar e formação de material de fibrina dentro e ao redor 
dos glomérulos. 
A síndrome PTT/SHU também é observada na gravidez, com o uso 
de contraceptivos orais ou quinina, em pacientes com transplante 
renal que recebem substância específica para combater rejeição, e 
em pacientes que estão tomando agentes antiplaquetários (ticlopina 
e clopidogrel) ou após infecção por HIV. 
 
FISIOPATOLOGIA 
Há 2 grupos reconhecidos de fisiopatologia: 
SHU na infância associada a diarreia êntero-hemorrágica: 
causada pela toxina liberada pela E. coli e, ocasionalmente, pela 
Shigella dysenteriae. 
A toxina shiga lesiona diretamente os endotélios, enterócitos e 
células renais → causando apoptose → aglomerados de plaquetas 
→ hemólise intravascular pela ligação aos receptores de 
glicolipídios. 
Esse receptores são mais abundantes em crianças do que em 
adultos. 
Algumas crianças com deficiências de proteínas do complemento 
expressam SHU atípica. 
PTT/SHU em adulto: Deficiência genética da metaloprotease 
ADAMTS13, causando assim aglomeração das plaquetas e 
hemólise intravascular. 
Anticorpos para ADAMTS13 podem ser encontrados, mas são muito 
raros. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS 
Pêntade clássica da PTT: trombocitopenia, anemia hemolítica 
microangiopática (AHM), sinais e sintomas neurológicos, 
manifestações renais e febre 
Tríade da SHU: LRA grave, trombocitopenia e AHM. 
A AHM resulta da fragmentação não imunológica das hemácias na 
circulação. 
Ocorrem elevação nos níveis séricos da LDH, queda da 
haptoglobina e aparecimento de hemácias fragmentadas 
(esquizócitos ou esquistócitos) em esfregaços do sangue periférico 
Sintomas gastrintestinais são frequentes, principalmente diarreia, 
náuseas e dor abdominal. 
O quadro renal caracteriza-se por proteinúria, hematúria (micro ou 
macroscópica) hipertensão e LRA. 
Raramente podem ocorrer manifestações pulmonares (p. ex., 
desconforto respiratório) e cardiovasculares (p. ex., arritmias e 
isquemia miocárdica). 
O quadro clínico clássico de SHU-stx consiste em diarreia, 
frequentemente sanguinolenta, e dor abdominal, seguida de LRA, 
geralmente 1 semana após o quadro diarreico e suficientemente 
grave para necessitar de terapia de substituição renal (TRS) em 
mais de 50% dos casos. 
 
DIAGNÓSTICO 
Deve-se suspeitar de MAT em qualquer paciente que se apresente 
com AHM e trombocitopenia 
No paciente típico, observam-se esquizócitos compreendendo mais 
de 1% dos eritrócitos do sangue periférico, plaquetopenia (em geral 
de 15.000 a 50.000/μℓ), anemia normocítica, aumento na 
disparidade do tamanho das hemácias (RDW), reticulocitose e 
achados de hemólise não imune, como LDH elevada e haptoglobina 
baixa 
Como a apresentação clínico-laboratorial inicial pode não ser 
conclusiva, uma série de testes é indicada, incluindo dosagem dos 
níveis de ADAMST-13 e pesquisa da toxina Shiga. Níveis de 
ADAMST-13 inferiores a 10% são diagnósticos de PTT e a 
positividade da pesquisa de toxina Shiga ou na cultura para E. coli 
toxigênica aponta para o diagnóstico de SHU 
 
TRATAMENTO 
PPT/SHU: plasmaférese até que se observe uma elevação na 
contagem de plaquetas. Em pacientes com recidiva, mantem-se o 
tratamento com a plasmaférese diária. A maioria irá responder com 
2 semanas de tratamento. 
Pode-se usar também imunossupressores ou do rituximabe. 
Doença por Deposição de Cadeias Leves 
Microangiopatias Trombóticas 
 
8 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
SHU: devido a diarreia infecciosa, não se deve utilizar antibióticos 
pois estes aceleram a liberação de toxinas. Portanto, utiliza-se 
apenas a terapia de suporte em crianças com SHU pós-diarreica. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
SHUa → SHU atípica secundária a distúrbios do complemento 
SHU-stx → também chamada de SHU típica, é associada a 
enterobactérias produtoras de toxina Shiga 
 
 
 
Uma atividade anticoagulante, detectada no plasma de pacientes 
com lúpus eritematoso sistêmico (LES), é conhecida há mais de 40 
anos. Entretanto, nos anos 1980, observou que a maioria dos 
pacientes demonstravam uma predisposição à trombose, gerando 
um paradoxo 
A descoberta de um marcador específico tornou possível a 
descrição de uma nova síndrome clínica, caracterizada por 
tromboses arteriais e venosas e perdas fetais recorrentes 
Embora os estudos iniciais tivessem endereçado portadores de 
LES, com o passar dos anos percebeu-se que a maioria dos 
pacientes com fenômenos trombóticos associados a esses 
anticorpos não apresentava doenças autoimunes clássicas 
Pacientes sem outra doença autoimune são considerados 
portadores da SAF primária, enquanto aqueles com LES ou outra 
doença de base sofrem de SAF secundária. 
 
ETIOPATOGENIA 
Na população geral, a prevalência de anticorpos antifosfolipídios 
(APL) varia de 1 a 5%. No entanto, somente uma minoria 
desenvolve a SAF. Algumas estimativas indicam uma incidência de 
5 novos casos por 100.000 pessoas/ano e uma prevalência de 
cerca de 40 a 50 casos por 100.000 pessoas. 
Os autoanticorpos associados à SAF são dirigidos contra proteínas 
plasmáticas ou contra proteínas expressas ou ligadas na superfície 
de células endoteliais ou plaquetas. 
As bases para o desenvolvimento dos eventos trombóticos da SAF 
incluem a interferência dos APL em reações fisiológicas pró e 
anticoagulantes e seus efeitos sobre a expressão e a secreção de 
diferentes proteínas. 
APL exercem efeitos pró-coagulantes e inflamatórios nas células 
endoteliais, leucócitos, plaquetas. 
Particularmente, a presença de altos títulos de anti-β2- 
glicoproteína I associa-se tanto a trombose quanto a complicações 
gestacionais. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS 
A principal manifestação da SAF é a trombose, tanto venosaquanto 
arterial. 
Vasos de todos os tamanhos podem ser envolvidos, incluindo arco 
aórtico, artéria carotídea, vasos pulmonares e pequenos vasos da 
pele. A trombose venosa profunda de membros inferiores e da 
circulação arterial cerebral são, respectivamente, os territórios mais 
frequentes de trombose venosa e arterial. 
As principais manifestações clínicas da SAF, resultante dos 
fenômenos trombóticos, abrangem AVE em jovens, ataque 
isquêmico transitório, enxaqueca, epilepsia, hipertensão pulmonar, 
livedo reticular, abortos recorrentes, trombocitopenia, doença 
cardíaca valvular, disfunção renal, hipertensão arterial e uma grande 
variedade de eventos trombóticos periféricos. 
Manifestações renais: Infarto renal por trombose da artéria renal ou 
de seus ramos, Estenose de artéria renal, Trombose de veia renal, 
Microangiopatia trombótica, Glomerulopatias não trombóticas, 
Lesões vasculares crônicas (hiperplasia fibrosa intimal em arteríolas 
e artérias interlobulares, trombos organizados, oclusão fibrosa da 
artéria renal ou de seus ramos e atrofia cortical focal), Perda 
trombótica e diminuição da sobrevida de transplantes renais 
 
DIAGNÓSTICO 
Os critérios diagnósticos para a SAF definitiva são: presença de 
APL (isótipos IgG ou IgM para anticardiolipina ou anti-β2- 
glicoproteína I em altos títulos ou teste positivo para anticoagulante 
lúpico), associada a história de trombose arterial ou venosa, ou, 
ainda, complicações obstétricas recorrentes. Idealmente, os 
anticorpos devem ser positivos em duas ocasiões diferentes, 
separadas por no mínimo 12 semanas. 
 
TRATAMENTO 
Na ausência de manifestações clínicas, não se recomenda profilaxia 
primária para portadores de APL, exceto o uso de ácido 
acetilsalicílico em dose baixa em pacientes de alto risco (com outros 
fatores de risco para trombose). 
Em paciente com LES e APL persistentes, sugere-se ácido 
acetilsalicílico em dose baixa, associado a hidroxicloroquina 
A profilaxia secundária de pacientes que preenchem critérios 
definitivos para SAF é a anticoagulação plena com varfarina, 
Pacientes hipertensos e com proteinúria podem potencialmente se 
beneficiar do uso de bloqueadores do SRAA. 
A imunossupressão convencional tem sucesso terapêutico limitado, 
mas ainda é usada em casos refratários, especialmente nas 
complicações obstétricas e na SAF catastrófica. O uso de 
corticosteroides pode inibir vias implicadas na patogênese da SAF, 
mas é reservado para casos de SAF catastrófica e algumas 
manifestações não clássicas. 
 
 
 
São fármacos usados na terapia de doenças autoimunes com o 
objetivo de prevenir e/ou tratar rejeição de transplantes e em 
doenças autoimunes. 
Como comprometem as respostas imunológicas, promovem 
diminuição da resposta a infecções e podem facilitar a emergência 
de linhagens celulares malignas. 
A maioria desses fármacos atua durante a fase de indução da 
resposta imunológica, reduzindo a proliferação de linfócitos. Outros 
fármacos podem inibir aspectos da fase efetora. 
 
Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídio 
 
9 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
São caracterizados: 
(1) Fármacos que inibem a produção ou ação da IL-2 
(Ciclosporina, Tacrolimo) 
(2) Fármacos que inibem a expressão de genes de citocinas 
(corticoesteroides) 
(3) Fármacos que inibem a síntese de purina e pirimidinas 
(Azatioprina, Micofenolato, Mofetila). 
(1) CICLOFOSFAMIDA 
Mecanismo de Ação: O principal metabólito ativo é a mostarda de 
fosforamida, que forma ligações cruzadas com o DNA que impedem 
a replicação da célula. 
Ela irá suprimir as funções das células T e das células B em 30 a 
40%. 
Muito usado e doenças reumáticas. Indicado para artrite 
reumatoide, Lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, granumolatose 
de Wegener e outras doenças reumáticas. 
 
(2) CICLOSPORINA 
Mecanismo de ação: é um antibiótico peptídico. 
Por meio da regulação da transcrição gênica, a ciclosporina inibe a 
produção de IL-1, IL-2 e secundariamente inibe a interação entre 
macrófagos e células T bem como sua responsividade. As células B 
também são afetadas pois são dependentes das células T. 
Indicações: artrite reumatoide, evita aparecimento de erosões 
ósseas, LES, polimiosiete, dermatomiosite, granulomatose de 
Wegener. 
Efeitos colaterais: leucopenia, trombocitopenia, anemia. Em altas 
doses pode ser cardiotóxica. Pode causar esterilidade, 
principalmente em mulher. 
 
(3) METOTREXATO 
É a primeira linha para tratamento de artrite reumatoide e o mais 
usado. 
Mecanismo de ação: Inibição da aminoimidazolcarboxamida 
(AICAR) e da timidilato-sintetase. Isso, por mecanismo 
concomitante acaba suprimindo ações inflamatórias de neutrófilos, 
macrófagos, células dendríticas e linfócitos. 
Exerce efeitos inibitórios diretos na proliferação e estimula apoptose 
nas células imunes inflamatórias. 
Meia vida: 6-9h, mas pode se estender por até 24h. 
Excreção pela urina e até 30% pela bile. 
Indicações: artrite reumatoide, psoríase, artrite psoriática, 
dermatomiosite, LES, vasculite etc. 
Efeitos colaterais: náuseas, úlceras da mucosa, leucopenia, anemia, 
estomatite, ulcerações gastrointestinais, alopecia, hepatotoxicidade 
Contraindicado durante gravidez. 
 
(4) MICOFENOLATO DE MOFETILA 
Será convertido em Ácido Micofenólico que é a forma ativa do 
fármaco. Irá inibir a inosina monofosfato desidrogenase que leva a 
supressão da proliferação de linfócitos T e B. 
Indicações: Doença renal por LES, vasculite, granulomatose 
deWegener. 
Efeitos colaterais: náuseas, dispepsia e dor abdominal, leucopenia, 
trombocitopenia e anemia.