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FISIOLOGIA DO MÚSCULO LISO Localização: Diversidade de locais onde há músculo liso: · TGI (exceto primeiro terço do esôfago, onde há músculo estriado esquelético) · Mais interno: fibras dispostas circularmente · Mais externo: fibras dispostas longitudinalmente · Disposição das fibras contribuem para a propulsão e mistura do conteúdo alimentar e secreções digestivas; peristaltismo · Vasos sanguíneos · Fibras musculares dispostas circularmente em relação ao tubo, permitindo a manutenção de um tônus vascular · Atuação no controle da pressão arterial/fluxo sanguíneo (exceto vênulas e capilares) – processos de vasoconstricção/ vasodilatação · Ducto testicular (canal deferente) · Contração do músculo liso condução dos espermatozoides produzidos no testículo em direção à uretra · Brônquios e bronquíolos · Disposição circular das fibras · Respostas muscular modificação do diâmetro das vias aéreas (influencia no fluxo aéreo) · Bexiga urinária e ureteres · Ureter: propulsão da urina produzida nos rins em direção à bexiga · Bexiga urinaria: armazenamento da urina, ate quando a contração estimula a micção · Útero · Contrações da musculatura lisa: expulsão do feto na hora do parto Funções: · Desenvolvimento de força/motilidade/alteração das dimensões do órgão · Tubo digestório, trato urogenital, vias aéreas · Realizar contrações sustentadas ou tônicas (fundamentais para vasos sanguíneos e esfíncteres) com baixo consumo de ATP, para manter as dimensões dos órgãos contra as cargas impostas · Vasos sanguíneos (arteríolas, meta-arteríolas) · Órgãos com musculatura lisa não entram em fadiga Características Morfológicas: · Célula muscular lisa: formato de fuso; único núcleo com capacidade de se dividir ao longo da vida do individuo (ex.: na formação do ateroma); diâmetro variável · Filamentos grossos e finos NÃO apresentam alinhamento transversal uniforme - ausência do padrão de bandas estriadas transversais · Filamentos não estão organizados em miofibrilas · Não existe alinhamento regular nos sarcômeros · Filamentos finos: actina, tropomiosina, caldesmona e calponina · Filamento grossos: miosina isoforma do estriado esquelético; na região central · Apesar de ter apenas 25% da miosina presente no musculo estriado esquelético, apresenta força de contração mais intensa · Ausência de troponina nos filamentos de actina; ausência de túbulos T · Calmodulina realiza o papel da TnC, ligandose a 4 íons cálcio: formação do complexo cálciocalmodulina, que sinaliza o início do processo de contração muscular · Corpos Densos: similares à linha Z; ponto de fixação de filamentos de actina · Localizados no citoplasma (apresentam alfa actina); permitem a transmissão da tensão entre as células · Placas Densas (placas de aderência) = servem de pontos de fixação à actina; localizadas na membrana plasmática (sarcolema) ; permitem acoplamento mecânico entre células musculares adjacentes · Filamentos intermediários = formados por proteínas (desmina ou vimentina); realizam a ligação entre os corpos densos · Na contração, as regiões da membrana plasmática entre os pontos onde a actina é aderida se abaulam para fora; logo, não há um encurtamento unidirecional como ocorre no músculo estriado esquelético · Diferentes pontos das células musculares lisas se aproximam Corpos densos, placas de aderência e filamentos intermediários formam um sistema organizado para que a tensão seja distribuída para a célula muscular lisa · Alguns músculos lisos também apresentam acoplamento elétrico pela presença de Junções Comunicantes (do tipo gap) · Estruturas que conectam fibras musculares e permitem a propagação do potencial de ação · Alinhamento do conexon de uma membrana com a conexon da membrana adjacente canal único, de baixa resistência elétrica fluxo de íons desenvolvimento do potencial de ação · Conexons abertos: potenciais de ação gerados em uma célula podem ser transmitidos diretamente para a célula seguinte(α-actinina) (Polímeros proteicos de desmina ou vimentina) (Actina, tropomiosina, caldesmona e calponina) (Miosina) (Junções de aderência ou placas densas) ATENÇÃO! Músculo estriado esquelético: presença de estrias; filamento fino (de actina) contém troponina e está ancorado na linha Z; presença de túbulos T Tipos de Músculo Liso · Unitário (sincicial ou visceral): células musculares acopladas eletricamente · Necessita do potencial de ação para ocorrer a contração · O desenvolvimento de eventos elétricos que induzem eventos mecânicos são passados para a célula seguinte via junções do tipo gap, determinando uma resposta semelhante e quase simultânea na célula em que foi gerada e nas demais (via sinapses elétricas) · Atividade sincrônica (elétrica e mecânica) das fibras musculares: todo o musculo responde à estimulação como uma unidade · Resposta contrátil ao estiramento do músculo (estiramento → PA → propagação célula a célula) · Despolarizações espontâneas via atividade marcapasso (células com características particulares)Atividade marcapasso: Células distribuídas muito próximo às células musculares . As primeiras podem, espontaneamente, desenvolver alterações elétricas (sem necessidade de mediadores). Alterações elétricas → abertura de canais de cálcio → influxo de cálcio → ativação de canais sensíveis à rianodina → entrada suficiente de cálcio → despolarização → PA O potencial de ação será transmitido para as células adjacentes/musculares → contração Ex.: célula intersticial de Cajal no TGI Ex.: esôfago (exceto primeira porção) até a região do canal anal (TGI), ureteres, útero, bexiga urinária · Multiunitário: células NÃO são acopladas eletricamente; sem necessidade de potencial de ação para a contração CÉLULAS INDIVIDUALIZADAS · Fibras musculares acionadas de maneira independente; músculo comporta-se como unidades múltiplas · Recrutamento das células via sinais extracelulares que chegam no tecido; respondem ao mesmo tempo ao mediador que está chegando; a resposta gerada NÃO é capaz de ser transmitida para a célula seguinte · Hormônios circulantes: podem aumentar/diminuir a atividade contrátil, porem o estiramento NÃO induz a contração (estiramento PA restrito à uma célula) · Fibras separadas e recobertas por uma fina camada de colágeno/proteoglicanos que confere a independência das fibras · Transferência de tensão de uma célula para outra através do acoplamento mecânico (único modo pelo qual uma célula influencia a resposta da outra). · Resposta contrátil depende do número de fibras musculares que são ativadas e da frequência da estimulação de sinais extracelulares (agentes nervosos, hormonais, parácrinos) · Quanto maior o número de fibras, maior a resposta do musculo (intensidade, velocidade da contração) · Dependendo da natureza do agente que chega, a resposta é distinta (agente que provoca aumento OU diminuição da contração) Ex.: músculo circular da íris, grandes vasos sanguíneos, vias aéreas, músculo piloeretor, músculo do canal deferente Obs.: Os dois tipos de músculos podem sofrer influência de agentes extracelulares, de naturezas distintas Ex.: hormônios circulantes (difundidos, via sangue, para a região do liquido intersticial), neurotransmissores (liberados pelo SNA), agentes parácrinos (uma célula, que não seja de característica muscular, produz um agente que, apos se difundir no liquido intersticial, é reconhecido por uma célula muscular) MODULAÇÃO DA RESPOSTA (além do acoplamento elétrico, no caso do musculo unitário) CONTROLE DA ATIVIDADE DO MUSCULO LISO Atividade do Marcapasso; Controle Nervoso (SNA); Controle Hormonal; Utilização de Fármacos (acoplamento farmacomecânico) Controle Nervoso · Na maioria dos músculos lisos, há a presença de junções difusas, onde não há contato direto entre as fibras nervosas e o sarcolema · Inervação dos músculos por um conjunto de fibras nervosas do Sistema Nervoso Autônomo (simpático e parassimpático) · Axônio de neurônios autônomos pós-ganglionares apresenta varicosidades: dilatações dos axônios, onde de encontram as vesículas sinápticas contendoo neurotransmissor · Neurônio estimulado → exocitose do neurotransmissor na fenda sináptica → difusão no líquido intersticial → ativação de vários grupos celulares → geração de respostas em varias células ao mesmo tempo · Quanto maior o estímulo, maior a liberação de neurotransmissor → maior ativação das células musculares → maior abrangência de ação/maior resposta do neurotransmissor · O mesmo neurotransmissor pode produzir efeitos contrários nas células Obs.: o controle nervoso de células musculares lisas também depende do Sistema Nervoso Entérico (sistema nervoso particular do TGI) Controle Hormonal: · Difusão de hormônios no liquido intersticial via sangue, causando a resposta CONTRAÇÃO DO MÚSCULO LISO (tanto para unitários como multiunitários) · O processo de contração dos dois tipos de músculos envolve os mesmos elementos responsáveis pelo encurtamento da célula (mesma maquinaria) · A tensão produzida depende do número de pontes cruzadas ativadas, o que depende da concentração citosólica de cálcio (dispara o processo de contração) · Ocorre de acordo com a possibilidade de fosforilação da cadeia leve regulatória da miosina · Fator limitante para iniciar o processo de contração = cálcio (meios extracelular: 10-3/ repouso: 10-7 X estimulo: 10-5) · Miosina = fator limitante I) Formação do complexo cálciocalmodulina 1. Aumento da concentração citosólica de cálcio 2. Calmodulina se liga ao cálcio livre (4 íons) → complexo cálcio-calmodulina 3. Ativação de uma quinase da cadeia leve da miosina (MLCK) II) Fosforilação da cadeia leve (regulatória) da miosina (fosforilação = mudança da estrutura quaternária, permitindo a interação) 1. Ativação da quinase → fosforilação da cadeia leve regulatória da miosina → inicio do processo de interação actinamiosina 2. Atividade ATPásica da cabeça da miosina quebra o ATP → ADP + Pi 3. Quebra do ATP permite o estabelecimento da conformação ideal da cabeça da miosina (90°) 4. Cabeça da miosina (em conformação ideal) interage com o monômero de actina III) Interação actinamiosina 1. Disparo do mecanismo de catraca 2. Mudança da angulação da cabeça da miosina de 90° → 45° 3. Filamentos de actina são impulsionados à porção mais central, onde estão os filamentos grossos (miosina) 4. ADP + Pi se desligam da cabeça da miosina, possibilitando nova ligação da cabeça com ATP 5. Ligação com ATP → diminuição da afinidade da interação actina-miosina 6. Desligamento da miosina à actina 7. Atividade ATPásica da cabeça da miosina quebra o ATP → ADP + Pi 8. Angulo da cabeça da miosina volta a ser de 90° → pode interagir com a actina Enquanto houver fosforilação e disponibilidade de ATP, o processo ocorre. Interrupção da contração muscular · Papel da enzima fosfatase: (miosina fosfatase) · Constantemente ativa · Maior atividade: baixas concentrações de cálcio · Desfosforilação da cadeia leve regulatória da miosina → suspensão da interação actinamiosina → relaxamento Maior [cálcio] → prevalece a quinase X Menor [cálcio] → prevalece a fosfatase Músculo liso: eventos que ocorrem na miosina determinam a interação com actina (actina apta a interagir; miosina precisa ser fosforilada) X Músculo estriado: eventos que ocorrem na actina determinam a interação com miosina (miosina apta a interagir; actina precisa ter seus sítios ligantes expostos) Fontes de Cálcio A. Intracelular Retículo sarcoplasmático: (sinais → mobilização do cálcio do reticulo sarcoplasmático → cálcio deslocado para o citoplasma, livre → interação com a calmodulina → ... → contração) · Reservatório de cálcio · Encontra-se em menor quantidade em comparação com o musculo esquelético · Menor estoque de cálcio → [cálcio] do reticulo sarcoplasmático insuficiente para que haja a contração · Ausência de túbulos T conectados à membrana plasmática do músculo liso · Função dos túbulos T: contato próximo do sarcolema com o reticulo sarcoplasmático permitindo a mobilização de cálcio do reticulo (correspondem a invaginações do sarcolema, permitindo o direcionamento da membrana para o interior da célula) · Porções do reticulo estão próximas a pequenas invaginações da membrana plasmática, as cavéolas · Região da cavéola: grande densidade de canais iônicos de cálcio; presença de proteínas envolvidas com o transporte desse íons · Liberação de cálcio através de canais de cálcio sensíveis à IP3 e canais de cálcio responsivos à rianodina (canais presentes na membrana do reticulo; cálcio do reticulo → citoplasma) 1. Canais de cálcio sensíveis a rianodina (alcaloide de origem vegetal que age sobre uma proteína de membrana – do reticulo sarcoplasmático) Elevação da [cálcio] intracelular (cálcio libera cálcio) → abertura dos canais de cálcio sensíveis à rianodina → cálcio dirigese ao citoplasma “Mecanismo Cálcio Libera Cálcio” (canais de cálcio sensíveis à cálcio; maior [cálcio]→ alteração conformacional de proteínas → abertura do canal) 2. Canal sensível a IP3 (2o mensageiro formado nas células musculares lisas quando essas são estimuladas) Surge a partir de estímulos advindos de mediadores do meio extracelular (neurotransmissor/fármaco/hormônio) que sejam reconhecidos pela célula muscular lisa. Ex.: TGI – acetilcolina (neurotransmissor) interagindo com receptor muscarínico, levando à produção de IP3. Interação do mediador químico com um receptor específico acoplado à proteína G → ativação da fosfolipase C → quebra de fosfolípides de membrana → geração de 2os mensageiros (IP3 e diacilglicerol) → IP3 atinge o retículo sarcoplasmático → ativação de canais sensíveis a IP3 → mobilização de cálcio para o citoplasma → ativação da miosina quinase Obs.: aumento da [cálcio] intracelular → ativação de canais de cálcio sensíveis à rianodina → “mecanismo cálcio libera cálcio” B. Extracelular (Acoplamento Farmacomecânico) Diferentemente do músculo estriado, que depende exclusivamente do cálcio intracelular, no músculo liso, é essencial o cálcio do meio extracelular para que se eleve as concentrações do meio intracelular a valores ótimos, disparando a contração · Canais de cálcio voltagem dependentes: ativados pela liberação de cálcio do retículo em direção ao citoplasma, o que aumenta a concentração de cálcio intracelular, causando pequenas despolarizações (interfere na voltagem da membrana) · Resultado: influxo de cálcio via canais de cálcio voltagem dependentes, ou seja, aumento ainda maior da [cálcio] intracelular · Canais de cálcio ligando dependentes: ativados pela interação mediador-receptor com geração de 2os mensageiros · Resultado: influxo de cálcio via canais de cálcio ligando dependentes, ou seja, aumento ainda maior da [cálcio] intracelularOu seja, a aumento da [cálcio] dentro da célula ate o ponto ótimo se dá pela mobilização dos estoques do reticulo sarcoplasmático e posterior influxo de cálcio via canais iônicos de cálcio presentes na membrana (canais de cálcio sensíveis à rianodina e à IP3, canais de cálcio voltagem e ligando dependentes) Acoplamento Farmacomecânico Há tipos musculares lisos que não exigem variação do potencial de repouso da membrana para que ocorra a atividade contrátil acoplamento farmacomecânico músculos multiunitários ATENÇÃO! O acoplamento pode também atuar em células musculares que geram potencial de ação que leve à contração (músculos unitários); nessas células, o papel do acoplamento, quando presente, é potencializar ou inibir a atividade contrátil decorrente do potencial de ação (atividade elétrica espontânea + acoplamento) Resposta (relaxamento ou contração) depende: do mediador, do receptor, dos mecanismos de transdução celular que são ativados e do 2o mensageiro gerado Acoplamento: necessidade de um mediador (sinal do meio extracelular). Interação do mediador com proteínas específicas → ativação dos receptores de membrana, que estão ligados a proteína G → ativação de fenômenos de sinalização celular → formação de 2os mensageiros (ex.: IP3 e diacilglicerol) → liberação dos 2os mensageiros Respostas do acoplamento: algumas excitatórias, outras inibitórias. · Ausênciade mediador chegando na célula muscular lisa: necessidade de alteração do potencial elétrico suficiente para gerar potencial de ação, abrindo canal de cálcio voltagem-dependente, com influxo de cálcio e mobilização desse íon a partir do estoque do reticulo sarcoplasmático (“mecanismo cálcio libera cálcio“) · Presença de mediador estimulando a célula muscular lisa: além do cálcio mobilizado e do cálcio que entra via canal de cálcio voltagem-dependente, é possível o influxo desse íon através de canais de cálcio ligando-dependentes, além da maior mobilização. “Nem todos os mediadores e drogas administradas que agem sobre o musculo liso induzem contração” Exemplos: a) Bomba usada por asmáticos apresentam simpatominérgicos → relaxamento da musculatura lisa bronquiolar → aumento do diâmetro (broncodilatação) → aumento do fluxo aéreo Além de gerar IP3, a droga gera outros 2os mensageiros que induzem o relaxamento, como o AMPc: ligação do mediador com um receptor especifico ligado à proteína G → ativação de adenilatociclase → quebra do ATP → geração de AMPc Atuação do AMPc no relaxamento: · Ativação de Proteínas Quinases Dependentes de AMPc (PKA’s): inibição da miosina quinase → inibição da fosforilação da cadeia leve → sem contração · Diminuição da condutância ao cálcio via canais de cálcio voltagem-dependentes → menor influxo de cálcio → dificulta/inibe a atividade contrátil · Aumento da frequência das “faíscas de cálcio” · O remédio também causa taquicardia, pois atua em receptores adrenérgicos, e nas vias aéreas há muitos receptores do tipo beta2 adrenérgicos, que no músculo liso aumenta AMPc. “Faíscas de Cálcio” Reticulo sarcoplasmático, mesmo em repouso, libera pequenas quantidades de cálcio; ou seja, mesmo sem estímulo, há pequena liberação de cálcio. · Canais de K+ dependentes de Ca2+: se a concentração de cálcio dentro da célula aumentar, o canal de potássio se abre → efluxo de potássio → hiperpolarização → interferência sobre o canal de cálcio voltagem dependente, que se abriria mediante despolarização → dificuldade à entrada de cálcio → dificulta/inibe a atividade contrátil → relaxamento Simpatominérgicos: ação sobre receptores beta-2 adrenérgicos; grande densidade desse tipo de receptor na membrana das células musculares lisas das vias aéreas Interação simpatominérgicos - receptor→ aumento de AMPc → maior fluxo aéreo Obs.: Os simpatominérgicos, presentes na bomba de asmáticos, tem ação semelhante à das catecolaminas, produzidas no nosso organismo (noradrenalina e adrenalina) Interação catecolamina - receptores do tipo alfa-1 adrenérgicos → produção de IP3 → contração X Interação catecolamina - receptor do tipo beta-2 adrenérgicos→ produção de AMPc → relaxamento (mais completo: interação catecolamina - receptor do tipo beta-2 adrenérgicos → ativação de adenilatociclase → produção de AMPc a partir da quebra do ATP→ inibição da miosina quinase + aumento da frequência das faíscas de cálcio → hiperpolarização → relaxamento e dilatação dos músculos lisos respiratórios)Portanto, o mesmo mediador pode induzir respostas diferentes. A depender do receptor com o qual o mediador vai interagir, ativam-se sistemas de transdução distintos, ou seja, geram-se diferentes 2os mensageiros, com respostas distintas para a ação da mesma substância. b) GMPc também induz o relaxamento das células musculares lisas (interação de mediadores com receptores específicos → ativação de guanilatociclase → aumento de GMPc) · Diminuição da condutância ao cálcio → interferência na interação actina-miosina → inibição da contração · Viagra: age inibindo a enzima que metaboliza GMPc → aumento da [GMPc] → relaxamento → vasodilatação→ aumento do fluxo sanguíneo → ereção · Estímulo parassimpático → produção de NO (oxido nítrico) → ativação de guanilatociclase → geração de GMPc · Problema: com Viagra, o GMPc NÃO é destruído, ou seja, o relaxamento permanece, assim como a vasodilatação, causando a ereção peniana · Resumo: aumento de IP3 nas células musculares lisas → contração muscular X aumento de AMPc ou GMPc nas células musculares lisas → relaxamento · Nas células musculares estriadas esqueléticas é o contrário RELAXAMENTO MUSCULAR Associado à redução da concentração intracelular de cálcio, ou seja, do efluxo desse íon e do seu rearmazenamento no reticulo sarcoplasmático. Mecanismos: 1. Transporte ativo primário exercido pela bomba cálcio ATPase · Bombeia o cálcio do citoplasma em direção ao reticulo sarcoplasmático (re-estoque) (localização: membrana do retículo sarcoplasmático) · Bombeia o cálcio para fora da célula às custas de consumo de ATP (localização: membrana plasmática das fibras musculares lisas) 2. Transporte ativo secundário via trocador sódiocálcio (na membrana plasmática) · 3 Na+ entram na célula em função da saída de 1 Ca2+. · Depende do transporte ativo primário: bomba Na+/K+ ATPase · À medida que o cálcio sai, as concentrações intracelulares vão reduzindo, o que favorece a ocorrência do transporte ativo secundário. Redução da concentração de cálcio intracelular → inibição da miosina quinase → função da fosfatase > função da quinase da cadeia leve da miosina → desfosforilação → relaxamento muscular. A velocidade de remoção do cálcio é mais lenta quando comparado ao músculo esquelético, pois o músculo liso tem uma lentidão nos processos: início da formação das pontes cruzadas, o tempo de remoção do cálcio, etc. Alguns Tipos Musculares Lisos Os músculos lisos podem ser classificados em relação ao padrão de atividade. a) (*)Contração tônica: atividade contrátil constante. Músculos, na maior parte do tempo, parcialmente contraídos (contração → músculo relaxa um pouco e sustenta a contração). · Musculo liso vascular, musculo liso respiratório (ex.: bronquíolos) e alguns esfíncteres. No caso dos músculos vasculares, isso é importante para manter a PA · São músculos multiunitários Estimulo → aumenta a [cálcio] → formação de pontes cruzadas/interação actina-miosina [Cálcio] vai diminuindo, mas não alcança os valores basais (nível de cálcio superior ao basal) manutenção das pontes cruzadas/interação actina-miosina Força vai aumentando até certo ponto, onde se torna elevada e sustentada b) Contração fásica: atividade rítmica ou intermitente - o músculo contrai e relaxa, retornando ao estado basal (NÃO mantem a contração). · Estômago, intestino, esôfago, bexiga urinária. (TGI e TGU) · Músculos unitários cuja contração depende da geração de potenciais de ação. Estimulo → aumenta a [cálcio] → formação de pontes cruzadas/interação actina-miosina → depois de um tempo, observa-se a força desenvolvida pelo musculo À medida que a [cálcio] diminui, diminuem as pontes cruzadas e a interação actina-miosina → redução da força exercida pelo músculo · Existem músculos que estão, na maior parte do tempo, contraídos, como os esfíncteres. O relaxamento ocorre frente a comandos neurais, hormonais, etc., permitindo a transferência de conteúdo de um ponto para o outro. (*)Mecanismo de Tranca · Nos músculos de contração tônica ou sustentada, não há redução das concentrações de cálcio até os níveis basais; mantém-se uma concentração intracelular desse íon acima dos valores basais. Ou seja, mesmo com a diminuição da [cálcio] e sem consumo adicional de ATP, as pontes cruzadas e a interação actina-miosina se mantém → manutenção da contração com força máxima e baixos gastos de ATP · Explicação possível: menor velocidade de atuação da miosina-quinase e da miosina-fosfatase da cadeia leve, resultando em um tempo mais longo no ciclo das pontes cruzadas. Como as cabeças da miosina não dependem de gasto de energia para permanecerem ligadas à actina, o musculo liso pode se manter contraindo com pouco gasto energético. · Não ocorre fadiga ou contratura muscular Músculo Liso X Músculo Esquelético O músculo liso tem contrações prolongadas com lentidão para início e relaxamento em relação ao músculo esquelético. Para que isso ocorra, embora haja uma contração sustentada nos músculos lisos, o gasto energético nesses émuito menor que o apresentado nos músculos esqueléticos. · De 1/10 a 1/300 da energia necessária para a contração do músculo esquelético é requerida para manter a mesma tensão contrátil do músculo liso. · Resultado da velocidade baixa do ciclo de fixação e do mecanismo de tranca, sem necessidade de consumo adicional de ATP. · A capacidade de encurtar é muito maior no musculo liso (apesar do menor gasto energético e da menor quantidade de miosina), além da manutenção de quase o total da força de contração · Músculo liso: redução em até 2⁄3 do comprimento inicial · Músculo esquelético: redução em até 1⁄3 do comprimento inicial · O ciclo de pontes cruzadas no músculo liso é mais lento para iniciar e para terminar do que no músculo esquelético → contrações prolongadas · A fração de tempo em que as pontes cruzadas permanecem presas aos filamentos de actina, principal fator determinante da força de contração, é muito maior no músculo liso. · Decorrente da menor atividade ATPásica das cabeças de miosina do músculo liso
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