Fármacos Antineoplásicos

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Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM II - Farmacologia 
 
As células tumorais possuem de forma 
geral as mesmas características de uma 
célula comum. Por conta disso, a terapia 
antineoplásica possui um grande desafio, 
tendo em vista a questão da seletividade 
desses fármacos. 
Os alvos exclusivos são aqueles que estão 
associados aos mecanismos genéticos ou 
bioquímicos exclusivos dos patógenos, 
como o inibidor da síntese da parede 
celular bacteriana. 
Já os alvos seletivos atuam em 
mecanismos de isoformas de determinada 
proteína exclusiva do patógeno, como o 
inibidor da dihidrofolato redutase (DHFR), 
presente em grande parte dos organismos. 
Por fim, os alvos comuns atuam em 
mecanismos que possuem necessidade 
metabólica específica do patógeno, 
como 5-fluorouracila, usado no tratamento 
do câncer. 
OBS: a seletividade dos fármacos 
antineoplásicos é baseada em 
quimioterápicos que impedem a alta taxa 
proliferativa das células tumorais. 
 Inibidores de síntese e integridade do 
DNA: 
 Antimetabólitos e inibidores da via 
do folato; 
 Inibidores da topoisomerase. 
 Agentes que causam lesão no DNA: 
 Agentes alquilantes; 
 Antibióticos antitumorais; 
 Complexos de platina. 
 Inibidores da função dos microtúbulos: 
 Alcaloides da vinca; 
 Taxanos. 
Todos os fármacos dessas classes têm por 
objetivo, bloquear o ciclo celular e levam 
as células tumorais para a morte celular, no 
caso, para a apoptose. 
 
Nesse sentido, esses fármacos não atuam 
de forma significativa nas células comuns 
do organismo, tendo em vista que a 
proteína p53, responsável pela reparação 
do material genético, ao identificar lesão 
no DNA, impede o avanço do ciclo celular. 
Isso não acontece nas células 
cancerígenas, pois possuem uma 
deficiência na regulação do ciclo, 
levando a célula para a apoptose caso 
haja lesões em seu material genético. Além 
disso, alguns antineoplásicos atuam de 
forma mais específica dentro do ciclo 
celular. 
 
Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
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OBS: mutações que envolvem a reparação 
das células tumorais podem torna-las 
resistentes aos antineoplásicos, assim como 
a mutação na proteína p53, que podem 
deixar de impedir o ciclo celular e não 
causar a apoptose. 
Quando um câncer é diagnosticado, 
possui bilhões de células que se multiplicam 
de forma exponencial. Nesse sentido, a 
quimioterapia consiste num conjunto de 
fármacos que levam as células em 
proliferação para a apoptose. Tem-se um 
intervalo entre as sessões, uma vez que as 
células saudáveis devem se recuperar. Os 
ciclos são repetidos usando vários 
fármacos, até a morte completa das 
células neoplásicas. 
 
Mecanismos de farmacorresistência: 
 Inativação do fármaco; 
 Redução da captação do fármaco; 
 Aumento do efluxo do fármaco; 
 Reprogramação de estrutura ou via do 
alvo; 
 Reparo de lesões induzidas por 
fármacos; 
 Insensibilidade á apoptose. 
Com destaque para a insensibilidade a 
apoptose, uma vez que mutações na p53 
levam a incapacidade de indução de 
apoptose após lesão de DNA. 
Os fármacos alquilantes afetam de forma 
direta o DNA, ou seja, não possui fases 
específica dentro do ciclo. Esses agentes 
ligam o grupo alquil diretamente no DNA 
(alquilação), prejudicando a clivagem, o 
emparelhamento das bases, provocando 
uma lesão no material genético com o 
intuito de levar essa célula para a 
apoptose. 
 
A maioria dos fármacos alquilantes são 
bifuncionais, ou seja, possui dois grupos 
alquilantes que se ligam em dois locais 
distintos do DNA (ligação cruzada), 
provocando um dano mais extenso, o que 
leva a apoptose de forma mais rápida. 
 
 
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Já os fármacos alquilantes monofuncionais 
não são tão efetivos para levar a morte 
celular, além de induzir novas mutações 
genéticas. 
 
Os agentes alquilantes podem causar: 
Mielotoxicidade: mielosupressão aguda, 
com redução da contagem de 
granulócitos e imunossupressão. 
Toxicidade da mucosa: toxicidade para 
células da mucosa em divisão e folículos 
pilosos, provocando ulceração da mucosa 
oral, desnudação intestinal e alopecia. 
Neurotoxicidade: náuseas e vômito, 
alteração do estado mental, coma, 
convulsões generalizadas e ataxia 
cerebelar. 
Outras toxicidades: nefrotoxicidades e 
leucemogênese. 
Alguns fármacos antineoplásicos atuam 
sobre o mecanismo dos fatores de 
crescimento e dos receptores para esses 
fatores de crescimento, impedindo a 
progressão pelo ciclo celular ou a 
proliferação das células. 
A família HER, receptores para fatores de 
crescimento epitelial, pode encontrar-se 
expressa de forma exacerbada durante 
alguns tipos de câncer, como o HER2 no 
câncer de mama. 
Dessa forma, tem-se fármacos que são 
antagonistas do receptor de EGF (fator de 
crescimento epitelial). Esses receptores, 
EGFR, encontram-se amplificados ou 
ativados em canceres pulmonares de 
células não pequenas. 
 
Esses fármacos promovem a inibição do 
receptor de tirosinaquinase, impedindo 
dessa forma a sinalização intracelular que 
favorece o crescimento e a proliferação. 
São eles: 
 Gefitinibe: inibidor reversível da 
atividade tirosinaquinase do EGFR; 
 Erlotinibe: inibidor da fosforilação do 
EGFR. 
OBS: mutações no EGFR pode afetar a 
sensibilidade aos fármacos. 
Outros fármacos antagonistas do receptor 
de EGF atuam se ligando ao domínio 
extracelular de ligação ao ligante do 
receptor, como: 
 Cetuximabe: cânceres colorretais que 
expressam EGFR. Intensifica eficácia 
da radioterapia no câncer de cabeça 
e pescoço. Efeitos adversos: exantema 
cutâneo e diarreia; 
 Trastuzumabe: dirigido contra HER2 
(câncer de mama). Efeitos adversos: 
cardiotoxicidade; 
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 Lapatinibe: dirigido contra HER2 
(câncer de mama). 
Nessa categoria, tem-se os inibidores de 
BCR-ABL/C-KIT/RFCPD como o imatinibe, 
que é um inibidor de tirosinaquinase e de 
proteína de fusão, no caso da BCR-ABL 
(presente na leucemia mieloide crônica). 
Além disso, o imatinibe atuam reduzindo 
de forma significativa a atividade dos 
tumores estromiais gastrointestinais, ao 
inibir o C-KIT, uma proteína tirosinaquinase 
transmembranas que possui um importante 
papel na tumorogênese. 
 
O fator de crescimento endotelial vascular 
(VEGF) é uma proteína sinal produzida por 
muitas células que estimula a formação de 
vasos sanguíneos, ou seja, regula a 
angiogênese. Dessa forma, é um alvo 
terapêutico dos fármacos antineoplásicos, 
uma vez que seu bloqueio leva ao 
rompimento da vasculatura tumoral. 
Tem-se então: 
 Anticorpos neutralizantes contra VEGF; 
 Anticorpos neutralizantes contra 
receptor de VEGF; 
 Inibidores do domínio de 
tirosinaquinase do receptor de VEGF. 
 
ANTICORPOS ANTI-VEGF 
O bevacizumabe é um IgG1 monoclonal 
dirigido contra VEGF-A, promovendo a 
inibição da angiogênese e crescimento. É 
adicionado à quimioterapia de câncer de 
cólon metastático, do câncer pulmonar de 
células não pequenas. Seus efeitos 
adversos são: proteinúria, hipertensão, risco 
de trombose e sangramento, risco de 
perfuração no TGI e comprometimento da 
cicatrização de feridas. 
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INIBIDORES DO RECEPTOR DE VEGF 
O vendetanibe é um inibidor de receptor 
de VEGF-1, 2 e 3. Possui atividade contra 
câncer pulmonar de células não 
pequenas. 
Já o sunitinibe e o sorafenibe possuem 
atividade contra carcinoma renal de 
células claras. 
São fármacos antineoplásicos que inibem 
a biossíntese de nucleotídeos (púricos e 
pirimídicos), unidades formadas de 
DNA/RNA. Além disso, esses fármacos 
podem ser incorporados ao material 
genético no lugar dos nucleotídeos, que 
enganam a polimerase. 
 
OBS: esses fármacos são tóxicos, no 
entanto, as células neoplásicasabsorvem 
mais essas substancias, uma vez que estão 
a todo momento sintetizando material 
genético para a multiplicação celular. 
Alguns fármacos antimetabólitos são 
análogas as bases nitrogenadas, ou sejam, 
são muito parecidos com A e G (purinas) e 
C, T e U (pirimidinas). 
A síntese de nucleotídeos, tanto púricas 
quanto pirimídicas, culminam na síntese de 
ribonucleotídeos que por sua vez são 
reduzidas a desoxiribonucleotídeos e por 
fim convertidos em DNA. Esses são os 
principais alvos dos fármacos 
antimetabólitos. 
O inositol monofostafo ou monofosfato de 
inosina (IMP) é um precursor chave que 
dará início a síntese de adenina e de 
guanina e, com isso, torna-se um alvo 
terapêutico. O folato é importante para a 
síntese de IMP, então fármacos 
antagonistas de folato são importantes 
antineoplásicos metabólitos. 
 
A fludarabina e a cladribina são fármacos 
antineoplásicos antimetabólitos análogos 
da adenosina, inibindo a síntese de DNA. A 
cladribina incorpora ao DNA e no fim 
quebra as fitas do material genético. Já a 
fludarabina incorpora ao DNA e RNA, 
causando a inibição da DNA polimerase e 
ribonucleotídeo redutase. 
A tioguanina é um fármaco análogo a 
guanina, ou seja, ao ser absorvida, passa 
por todas as conversões e reduções, 
interferindo na transcrição do RNA e na 
replicação do DNA, causando a morte 
celular. 
 
 
 
A azatioprina (profármaco) e a 6-
mercaptopurina são análogos de inosina, 
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ou seja, é parecida com o IMP. Ao ser 
convertida em monofostato (T-IMP) inibe a 
síntese de nucleotídeos de purina por tem 
enxofre em sua estrutura. 
 
OBS: o alupurinol (usado no tratamento da 
gota) aumenta a toxicidade e eficiência 
da mercaptopurina, uma vez que impede 
a oxidação da 6-MP. 
O monofostato de uridina (UMP) é o 
precursor que formará, através de 
conversões e reduções, a timina e citosina. 
Além disso, o folato também é importante 
para a síntese de timidilato com a doação 
do grupo metil. 
 
A citarabina, um análogo da citidina, 
interfere na síntese de citosina por ter um 
açúcar arabinose em sua composição. 
Assim como a citidina, é incorporada ao 
DNA no lugar da CTP, provocando a morte 
celular. 
A 5-azacitidina também é um análogo da 
citidina que, quando incorporado ao DNA 
e RNA, interferem na metilação da citosina, 
alterando a expressão genica e 
promovendo a diferenciação celular. Com 
isso, esse fármaco está envolvido na 
silenciamento gênico, inibindo a 
transcrição genica. 
 
A 5-fluorouracila (capecitabina é 
profármaco) é um análogo da uracila, ou 
seja, forma um complexo com a enzima no 
lugar do dUMP. Essa ligação é estável e se 
dá de forma covalente. Dessa forma, as 
células são privadas de timina e morrem 
pela ausência dessa base nitrogenada. 
 
Esse fármaco, juntamente com ácido 
folínico (folato) é aprovada no tratamento 
do câncer colorretal metastático e tarapia 
de segunda linha para câncer de mama 
metastático. 
OBS: a capecitabina é convertida em 
fluorouracila pelas próprias células 
cancerígenas e com isso, preserva as 
células normais pela ausência da enzima 
que faz essa conversão. Ou seja, a 
capecitabina/flourouracila é seletiva. 
Outro inibidor da timidilado sintase é o 
penetrexede, um análogo ao folato, que se 
liga a enzima no lugar do desse substrato e 
causa a morte celular também pela 
ausência de timina, ocasionada pela 
diminuição da timidilato sintase. 
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A hidroxiureia é um fármaco que inibe a 
ribonucleotídeo redutase, inibindo dessa 
forma a síntese de DNA. Também é usada 
na anemia falciforme e tem risco de 
leucemogênico. 
OBS: fármacos que são inibidores da 
enzima ribonucleotídeo redutase são 
usados tanto para o bloqueio da síntese de 
purinas, quanto de pirimidinas. 
O metotrexato é um inibidor da di-
hidrofolato redutase (DHRF), importante 
para a conversão de di-hidrofolato em 
tetraidrofolato. Ao inibir a enzima, ocorre a 
interrupção da síntese de DNA/RNA. 
Possuem uma seletividade relativa, 
atingindo células em rápido crescimento, 
além de ser mais sensíveis a indução de 
apoptose. 
 
Entre os efeitos colaterais, destacam-se 
anemia, leucopenia, alopecia, ulceras nas 
mucosas e náuseas. Além disso, é contra-
indicado na gestação. 
Os alcaloides da vinca e os texanos se 
ligam a beta-tubulina. Ambos são 
inibidores da mitose, impedindo a 
formação dos microtúbulos, induzindo a 
morte celular por apoptose. 
Os alcaloides da vinca (vincristina e 
vimblastina) impedem a formação, 
polimerização, dos microtúbulos, enquanto 
os texanos (paclitaxel) impedem a 
despolimerização dessas estruturas. Dessa 
forma, esses fármacos causam 
neurotoxicidade, pois impedem o 
transporte de substancias dentro dos 
neurônios. 
 
As topoisomerases são enzimas que aliviam 
a tensão de torção durante a replicação 
do DNA, que é clivado e depois religado. 
O iriotecano é usado para tratamento de 
câncer colorretal metastático (2ª linha), 
enquanto o topotecano, no tratamento de 
câncer pulmão, cervical e ovário. Ambos 
atuam inibindo a topoisomerase I. 
O etoposido inibe a ação da 
topoisomerase II, e é usado no tratamento 
de carcinomas de pequenas células, 
linfomas e câncer testicular. 
São antraciclinas, como doxorrubicina e 
epirrubicina, e outros, como bleomicina, 
etc. Esses fármacos fazem uma 
intercalação ao DNA, bloqueando a 
replicação e transcrição, além de alterar a 
capacidade de reparo do DNA.