18-Metabolismo do glicogenio

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METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
Marcela Rezende, 2/6/17.
Anabólico: Glicose → glicogênio = glicogênese
Catabólico: Glicogênio → glicose = glicogenólise
Glicogênese
-É o processo bioquímico que transforma a glicose em glicogênio
-Ocorre virtualmente em todos os tecidos animais, mas é mais proeminente no fígado e músculos (músculos apresentam 4x mais glicogênio que o fígado devido à sua grande massa).
-Os músculos armazenam apenas para o consumo próprio, e utilizam principalmente durante o exercício quando há necessidade de energia rápida→ o fígado é altruísta e não armazena glicose só para ele, ou seja, muitas vezes passa para os músculos.
-O glicogênio é uma fonte imediata de glicose para os músculos quando há diminuição da glicose no sangue (hipoglicemia).
-O glicogênio fica disponível no fígado, podendo aumentar o nível de glicose imediatamente disponível entre refeições ou durante atividade metabólica.
-Estrutura do Glicogênio: 
· O glicogênio é armazenado nas células em forma de grânulos citoplasmáticos distintos que contém tanto o glicogênio, tanto a maioria das enzimas necessárias para síntese e degradação do glicogênio
· O glicogênio é um homopolissacarídeo de cadeia ramificada e de reserva
· A lig. glicosídica principal é alfa1-4 e nas ramificações as ligações são alfa1-6
· Sua estrutura possui uma extremidade redutora
-Síntese do Glicogênio:
· A partir de moléculas glicose-6-fosfato (G6P)
· G6P → glicose 1,6-bifosfato → G1P → + UTP liga à UDP → UDP-glicose: A G6P é produzida a partir da enzima hexoquinase. A seguir, a G6P deve ser convertida em G1P pela enzima fosfoglicomutase (intermediário: glicose 1,6-bifosfato), e então, na presença de UTP, liga-se ao difosfato de uridina (UDP), formando UDP-glicose, pela enzima UDP-glicose pirofosforilase. 
* A importância do intermediário (glicose1,6bifosfato) é a restauração da enzima (perdeu o fosfato→ ganha de novo), a qual, agora, pode ser utilizada novamente.
· A UDP-glicose é sintetizada a partir de glicose 1fosfato e UTP, pela UDP-glicose pirofosforilase.
· A UDP-glicose é fonte de todos os resíduos glicosil que são adicionados à molécula de glicogênio em formação. 
· PPi → 2Pi : O pirofosfato(PPi), o segundo produto da reação, é hidrolisado a dois fosfato inorgânicos (Pi) pela enzima pirofosfatase. A hidrólise do pirofosfato auxilia no deslocamento da reação → para que ele ocorra sempre no sentido da formação da UDP-glicose.
· UDP-glicose → UDP + Glicogênio : o substrato para a síntese de glicogênio é a UDP-glicose
· A enzima Glicogênio Sintase necessita de um “primer”, um resíduo por onde começar a síntese de glicogênio, que deve ser formado por pelo menos 4 moléculas de glicose (pequena cadeia). 
· A proteína Glicogenina forma essa pequena cadeia pois a ela se liga o primeiro resíduo de glicose. Tem duas funções→ liga um resíduo de glicose nela mesma e tem a capacidade de estender essa ligação, adicionando mais resíduos à cadeia e dando origem ao primer.
· Com o primer formado: a Glicogênio Sintase se liga à cadeia de Glicogenina (que permanece unida àquele primeiro resíduo de glicose), estendendo a glicose → a Glicogênio Sintase liga o resíduo de glicose da UDP-glicose à pequena cadeia estendida pela Glicogenina em uma lig.alfa 1-4.
· Quando o glicogênio estiver grande o bastante, a enzima Glicogênio Sintase é deslocada → a glicose não pode ser excessiva e deve ser ramificada.
· As ramificações da cadeia são sintetizada pela enzima Amilo-(1,4→1,6)-transglicosidade (enzima ramificadora).
· A enzima ramificadora transfere uma cadeia de 5 a 8 resíduos glicosil da extremidade não-redutora da cadeia linear a outro resíduo da cadeia, ligando-o por uma ligação alfa 1-6.
· Agora ambas as cadeias/ramificações podem ser alongadas pela Glicogênio Sintase → cada criação de ramificação é criado um novo caminho para a atuação da Glicogênio Sintase.
· Se nenhuma outra enzima atuasse sobre a cadeia, a estrutura resultante seria uma molécula linear de resíduos glicosil unidos por ligações alfa 1-4 (tem em vegetais como amilose)
· As ramificações do glicogênio o torna uma molécula muito mais solúvel do que a amilose, além de aumentar o número de extremidades não redutoras, as quais novos resíduos glicosil podem ser adicionados ou removidos, tornando a molécula mais versátil.
· O glicogênio só será formado ao fim de todo esse processo. Portanto, resumidamente, teremos glicogênio quando: G6P → glicose 1,6-bifosfato → G1P → + UTP liga à UDP → → UDP-glicose → atuação da Glicogenina, Glicogênio Sintase, Enzima ramificadora → Glicogênio
* O músculo tem mais glicogênio porque tem mais massa, mas o fígado tem maior capacidade de armazenamento → o que demonstra a importância metabólica do fígado.
Glicogenólise
-Processo contrário à glicogênese: o glicogênio pode ser degradado enzimaticamente para a obtenção de glicose para entrar nas rotas oxidativas visando a obtenção de energia.
-A glicogenólise possui controle endócrino.
-O glicogênio é degradado pela ação conjunta de três enzimas: Glicogênio fosforilase, α1-6 glicosidase (ou desramificadora de glicogênio) e Fosfoglicomutase (transforma, nesse caso, glicose1fosfato para glicose6fosfato).
-Os estímulos possuem como segundo mensageiro o AMP cíclico (AMPc), que é formado a partir do ATP sob ação da enzima Adenilato-ciclase (inativa até que haja o estímulo hormonal). 
-Glicogênio fosforilase:
· Só cliva resíduos de glicose que estejam a mais de quatro resíduos de distância de uma ramificação
· A ligação glicosídica é entre C1 da ose terminal e o C-4 da adjacente é clivada por ortofosfato(fosfato inorgânico Pi)
· Atua no glicogênio sobre os extremos não redutores das unidades de glicose alfa 1-4
· (Glicogênio)N +Pi → (glicogênio)n-1 +glicose 1P [a enzima deve estar na forma fosforilada glicose1-fosfato para não sair de dentro da célula→ em forma de glicose-1-fosfato ela não passa pelo GluT e vai energizar outra célula].
· Os produtos finais são unidades de glicose-1-fosfato que podem ser prontamente convertidas a glicose-6 -fosfato. 
-As ramificações são removidas por duas reações enzimáticas de uma mesma enzima:
· A Glicosil transferase remove os três resíduos glicosil externos ligados à uma ramificação e os transfere à extremidade não-redutora da cadeia principal aumentando seu comprimento, realizando ligações alfa 1-4, invés da ligação que existia (alfa 1-6) → como remove os três resíduos glicosil resta apenas um resíduo de glicose com ligação alfa 1-6.
· A seguir o resíduo isolado de glicose restante unido por uma ligação 1-6 é removido hidroliticamente pela α1-6 glicosidase (desramificadora), liberando glicose livre → se é liberado na forma LIVRE ele pode sofrer ação da hexoquinase e formar G6P ou sair da célula.
· Dessa forma, a cadeia está disponível para degradação pela Glicogênio Fosforilase até quatro unidades glicosil da próxima ramificação 
-A Glicogênio Fosforilase é mais rápida do que a Enzima Desramificadora pois ela consegue liberar muita energia em pouco tempo, uma vez que tem vários pontos para atuar → ramos exteriores do glicogênio são degradados muito rapidamente no músculo em poucos segundos quando é necessária muita energia.
-A degradação do glicogênio após este ponto, como foram utilizadas todas as extremidades do glicogênio, exige a Enzima Desramificadora e é portanto mais lenta, o que explica em parte o fato do músculo só poder exercer sua máxima força durante poucos segundos → a Enzima Desramificadora limita a degradação do glicogênio por ser mais lenta do que a Glicogênio Fosforilase.
*Exemplo Bolt: consegue dar tiro de 100m muito rápido (enquanto a glicogênio fosforilase atua), mas não consegue correr maratona (chegou a hora da enzima desramificadora atuar).
*A importância de ser mais lento é para o gasto de glicogênio ser controlado.
-Fosfoglicomutase: catalisa a isomerização de glicose 1-P a glicose 6-P e vice versa.
· A glicose-6-fosfato pode ser então utilizada na glicólise e produzir energia.
· É importante ressaltar que a glicose em forma de glicose-1-fosfato não pode entrar na viaglicolítica.
-Ao contrário do músculo, o fígado (e, em menor extensão, o rim) possui Glicose-6-Fosfatase, uma enzima hidrolítica que catalisa a desfosforilação da glicose-6-fosfato (G6F → glicose livre → passa pelo GluT), o que lhe permite fornecer glicose ao resto do organismo. Enquanto o músculo está “tomando conta” da forma de sua glicose permanecer em G1P para não passar pelo GluT, o fígado transforma a G1P em G6P para obter glicose livre e passar pelo GluT.
*O fígado tem glicose-6-fosfato para ser utilizada, enquanto o músculo não tem. Por isso, o músculo age de “forma egoísta” e guarda o pouco de glicose que chega nele, somente para seu uso próprio.
Gliconeogênese
-As hemácias utilizam somente glicose como fonte energética. O cérebro utiliza preferencialmente a glicose como fonte energética → a glicemia deve ser mantida! → Para que isso aconteça, em determinadas situações, ocorre o processo da gliconeogênese.
-Síntese endógena de glicose (pelo próprio organismo).
-Feita pelo fígado e, em menor proporção, pelo rim.
-Precursores da glicose nos animais
-Caminho de volta da glicólise: parte-se do piruvato e vai até a G6P
-Síntese de glicose por outros substratos (meios diferentes) Lactato (→Piruvato→ciclo de Krebs); CO2 (→3-fosfoglicerato→Glicose-6-fosfato); TG (→glicerol→glicose6fosfato). 
-A atuação de regulação se dá principalmente pela inibição das enzimas (só as que são reversíveis) que participam das reações que decorrem até a formação da glicose. → somente algumas enzimas são comuns aos dois processos, uma vez que a glicólise apresenta reações irreversíveis → importante no processo de regulação (se fosse simplesmente a via contrária, a regulação não seria efetiva)!
* Exemplo: inibe a enzima que transforma frutose 6-P em frutose 1:6-bifosfato, o que desencadeia a não formação de glicose.
-Regulação do Metabolismo de Glicogênio 
· Deve ser extremamente refinada, uma vez que, no grânulo de glicogênio, estão presentes tanto as enzimas responsáveis por sua síntese, quanto as responsáveis por sua degradação. Além disso, a fosfoglicomutase atua nas duas vias (G6P→G1P e G1P→G6P), o que exige precisão na regulação.
· Liberação de epinefrina(adrenalina) OU glucacon: sinaliza a necessidade da quebra do glicogênio e de liberação da glicose. O processo de biossinalização da adrenalina e do glucagon envolve receptores acoplados à proteína G. Ao se ligarem ao receptor, esses ligantes estimulam a troca do GDP pelo GTP pela proteína G. Com isso, ela se ativa, se solta do seu complexo e ativa a adenilato ciclase, que fica na sua forma ativa, transformando ATP em AMP cíclico que ativa, por sua vez, a PKA (o AMP cíclico é um segundo mensageiro, que se liga às subunidades regulatórias da PKA, liberando as subunidades catalíticas, que vão iniciar uma cascata de fosforilação). A PKA fosforila a fosforilase quinase, ativando-a. A fosforilase quinase fosforila a glicogênio fosforilase, que se torna ativa → ativa a via de degradação! 
A glicogênio fosforilase possui um sítio alostérico para glicose em sua estrutura. Quando o nível de glicose volta ao normal, a glicose se liga à glicogênio fosforilase e a inibe, já que não é mais necessário degradar o glicogênio para formar glicose. Ao mesmo tempo, a PKA fosforila a glicogênio sintase, INATIVANDO-A → inativando a via de síntese! A mesma via de regulação ativa a via de degradação e inativa a via de síntese.
· Liberação de insulina: dá sinal para a síntese de glicogênio, já que a glicemia está alta → A insulina se liga a um receptor do tipo tirosina quinase que fosforila a proteína fosfatase, ativando-a. Essa proteína desfosforila as enzimas: a fosforilase quinase e a glicogênio sintase. Ao ser desfosforilada, a fosforilase quinase se torna inativa, ou seja, não consegue mais fosforilar a glicogênio fosforilase, que se torna inativa também e, com isso, a via de degradação de glicogênio é desativada. A desfosforilação da glicogênio sintase, por sua vez, faz com que ela se torne ativa, iniciando a síntese de glicogênio a partir da glicose que está em excesso. A sinalização pela insulina inativa a via de degradação e ativa a via de síntese! 
· O AMP cíclico é ativado pelo glucagon e pela adrenalina e inativado pela insulina. O AMP cíclico ativa a glicogênio fosforilase quinase (ativando a via de degradação de glicogênio) e inativa a glicogênio sintase (inativando a via de síntese de glicogênio). A glicose-1-fosfato formada na degradação do glicogênio é transformada pela fosfoglicomutase em glicose-6-fosfato, que é quebrada a glicose livre pela glicose-6-fosfatase no fígado, sendo liberada para a circulação.
· A queda da concentração de glicose leva a uma inibição da liberação da insulina e a estímulos pelo glucagon, pela adrenalina e por outros hormônios como o hormônio do crescimento, o cortisol, entre outros → objetivando a ativação da via de degradação de glicogênio para reestabelecer os níveis de glicose. 
· Hormônios glicorreguladores: insulina, glucagon, epinefrina (adrenalina), cortisol e hormônio do crescimento.