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FISIOLOGIA CAMILA SANTIAGO FISIOLOGIA | MEDICINA FISIOLOGIA: COAGULAÇÃO Hemostasia - Prevenção da perda de sangue - Toda vez que um vaso sanguíneo sofre lesão ou ruptura, a hemostasia é mantida por vários mecanismos que incluem: 1. Espasmo muscular 2. Formação de tampão plaquetário 3. Coagulação sanguínea 4. Crescimento eventual fibroso no coágulo sanguíneo para obturar o orifício de forma permanente 1. Espasmo muscular - Após a ruptura o corte de um vaso sanguíneo, ocorre a vasoconstrição (contração) – serotonina - Imediatamente, após a ocorrência de corte ou ruptura de um vaso sanguíneo, o estímulo do vaso traumatizado determina a contração de sua parede; instantaneamente, esse processo reduz o fluxo de sangue pela ruptura do vaso - A contração resulta de reflexos nervosos, do espasmo miogênico local e de fatores humorais locais provenientes dos tecidos traumatizados e das plaquetas sanguíneas - Os reflexos nervosos são iniciados por impulsos de dor ou por outros impulsos originados no vaso traumatizado ou nos tecidos vizinhos - Grande parte da vasoconstrição resulta, provavelmente, da contração miogênica local dos vasos sanguíneos desencadeada pela lesão direta da parede vascular - Nos casos dos vasos de menor calibre, as plaquetas são responsáveis por grande parte da vasoconstrição, devido à liberação da substância vasoconstritora tromboxana A2 - Quanto maior o traumatismo do vaso, maior o grau de espasmo, assim, um vaso que tenha sido literalmente seccionado costuma sangrar muito mais do que o vaso que tenha sido rompido por esmagamento - Esse espasmo vascular local pode durar muitos minutos ou mesmo várias horas; durante esse tempo, podem ocorrer o tampão plaquetário e coagulação sanguínea - A importância se mostra em indivíduos cujas pernas sofreram traumatismo por esmagamento e apresentam algumas vezes espasmo tão intenso em vasos de grande calibre, como a artéria tibial anterior, que não há perda letal de sangue 2. Formação do tampão plaquetário - Acúmulo de plaquetas para formar um tampão plaquetário no vaso lesado (adesividade das plaquetas – tromboplastina) Plaquetas - Formadas na medula óssea a partir de megacariócitos, que são células extremamente grandes da série hematopoiética da medula óssea - Os megacariócitos fragmentam-se em plaquetas ainda na medula óssea ou pouco depois de penetrar no sangue, especialmente quando tentam passar através dos capilares pulmonares - Concentração normal de plaquetas no sangue: entre 150.000 e 300.000/microL - As plaquetas no sangue são totalmente substituídas a cada 10 dias, aproximadamente - Liberação plaquetária: a membrana do megacariócito se funde à membrana dos sinusoides venosos atingindo a circulação periférica - No citoplasma das plaquetas, são encontrados diversos fatores ativos, como: Moléculas de actina, miosina e trombostenina, que pode ocasionar a contração de plaquetas Resíduos do retículo endoplasmático (RE) e complexo de Golgi, que sintetizam várias enzimas e armazenam grandes quantidades de íons cálcio Sistemas enzimáticos que sintetizam prostaglandinas, hormônios locais (reações vasculares e outras reações teciduais locais) A proteína fator de estabilização da fibrina, para coagulação sanguínea Fator de crescimento, que pode induzir a multiplicação e o crescimento das células endoteliais FISIOLOGIA CAMILA SANTIAGO FISIOLOGIA | MEDICINA vasculares, das células musculares lisas vasculares e dos fibroblastos, resultando em crescimento celular que ajudará no reparo das paredes vasculares lesadas - Na superfície da membrana das plaquetas existe uma camada de glicoproteínas que impede a aderência ao endotélio normal, mas que permite aderência em áreas lesadas da parede vascular, em particular às células endoteliais lesadas e, sobretudo, a qualquer colágeno exposto das camadas mais profundas da parede vascular - A plaqueta é uma estrutura muito ativa, sua meia- vida no sangue circulante é de 8 a 12 dias, ao fim desse prazo, seus processos vitais cessam - A seguir, a plaqueta é eliminada da circulação, principalmente pelo sistema de macrófagos dos tecidos; mais de 50% das plaquetas são removidas pelos macrófagos do baço Mecanismo do tampão plaquetário - Quando as plaquetas entram em contato com uma superfície vascular lesada, como as fibras de colágeno na parede vascular ou até mesmo as células endoteliais lesadas, as plaquetas imediatamente modificam suas características drasticamente: Começam a dilatar Assumem formas irregulares Suas proteínas actina e miosina sofrem contração vigorosa e ocasionam a liberação de grânulos contendo múltiplos fatores ativos Tornam-se pegajosas, de modo que aderem às fibras colágeno Secretam grandes quantidades de ADP Liberam tromboxano A2, que atua ativando as plaquetas vizinhas - O ADP e o tromboxano atuam sobre plaquetas vizinhas, ativando-as, e a viscosidade dessas plaquetas determina sua aderência às plaquetas originalmente ativadas A proteína Fator de von Willebrand vaza do plasma para o tecido lesionado, aumentando a aderência de plaquetas - Assim, a parede vascular local ou os tecidos extravasculares lesados desencadeiam um ciclo vicioso de ativação de um numero sucessivamente crescente de plaquetas, que atraem numero cada vez maior de plaquetas, com a consequente formação de um tampão plaquetário - A princípio, esse tampão é bastante frouxo, mas em geral, é eficiente para impedir a perda sanguínea se a lesão vascular for pequena - A seguir, durante o processo subsequente de coagulação sanguínea, formam-se filamentos de fibrina que se fixam às plaquetas, formando dessa maneira um tampão firme - O mecanismo de tamponamento plaquetário é de suma importância para fechar pequenas rupturas em vasos sanguíneos muito pequenos, que ocorrem centenas de vezes por dia - Com efeito, múltiplos orifício pequenos através das próprias células endoteliais são quase sempre fechados por plaquetas que se funde com essas células endoteliais, formando uma membrana celular endotelial adicional - O indivíduo que apresenta pequeno número de plaquetas desenvolve literalmente centenas de pequenas áreas hemorrágicas sob a pele e em todos os tecidos internos 3. Coagulação do sangue - O coagulo começa a se formar dentro de 15 a 20 segundos, se o trauma da parede for grave, e dentro de 1 a 2 minutos, se for menor - O processo da coagulação é iniciado por substancias ativadoras, tanto da parede vascular traumatizada quanto das plaquetas, e por proteínas sanguíneas que aderem à parede vascular lesada - Dentro de 3 a 6 minutos após a ruptura do vaso, se o orifício vascular não for muito grande, todo o orifício ou a extremidade do vaso são preenchidos pelo coágulo. Depois de 20 minutos a 1 hora, o coágulo se retrai, fechando ainda mais o vaso Organização fibrosa ou dissolução do coágulo sanguíneo - Uma vez formado, o coágulo sanguíneo pode seguir dois destinos diferentes: 1. Pode ser invadido por fibroblastos, formando tecido conjuntivo em toda a extensão do coágulo: quando se FISIOLOGIA CAMILA SANTIAGO FISIOLOGIA | MEDICINA forma num pequeno orifício da parede vascular, é invadido por fibroblastos → essa invasão começa dentro de poucas horas após a formação do coagulo e prossegue até a organização completa do coágulo em tecido fibroso dentro de cerca de 1 a 2 semanas 2. Pode dissolver-se: quando ocorre formação de um coágulo sanguíneo maior, como o que ocorre quando o sangue extravasa nos tecidos, substancias especiais do próprio coágulo tornam-se ativadas e atuam como enzimas para dissolvê-lo Mecanismo da coagulação sanguínea - Mais de 50 substancias importantes para a coagulação sanguínea já foram identificadas no sangue - Algumaspromovem a coagulação e são denominadas pró coagulantes, ao passo que outras inibem a coagulação e são conhecidas com anticoagulantes - Em condições normais, predominam os anticoagulantes, de modo que o sangue não coagula; entretanto, quando se ocorre ruptura de um vaso, os pró coagulantes na área da lesão tornam-se “ativados” e se sobrepõe aos anticoagulantes, com o consequente desenvolvimento de um coágulo - A coagulação ocorre em três etapas essenciais: 1. Substâncias ativadoras da protrombina, são formados em resposta à ruptura do vaso 2. O ativador da protrombina catalisa a conversão da protrombina em trombina 3. A trombina atua como enzima para converter o fibrinogênio em filamentos de fibrina, que envolvem as plaquetas, eritrócitos e plasma, formando o coágulo propriamente dito - A protrombina é uma proteína plasmática que se encontra presente no plasma normal. Trata-se de uma proteína instável, que pode ser facilmente desdobrada em compostos menores, um dos quais é a trombina - A protrombina é continuamente formada no fígado, sendo utilizada também, de modo contínuo, em todo o organismo para o processo da coagulação sanguínea - Se o fígado for incapaz de produzir protrombina (necessita de vitamina K), sua concentração plasmática cai até valores demasiado baixos para promover a coagulação sanguínea normal dentro de 24h Conversão do fibrinogênio em fibrina - O fibrinogênio é uma proteína com alto peso molecular que ocorre no plasma. É formado no fígado, de modo que, em certas ocasiões, a presença de hepatopatia diminui a concentração de fibrinogênio circulante - Devido a seu grande tamanho molecular, o extravasamento de fibrinogênio nos líquidos intersticiais é normalmente muito pequeno e, por ser um dos fatores essenciais no processo da coagulação, os líquidos intersticiais habitualmente coagulam pouco ou não chegam a coagular - A trombina é uma enzima proteolítica, que atua sobre o fibrinogênio para remover 4 peptídeos de cada molécula de fibrinogênio, formando um monômero de fibrina que tem capacidade automática de sofrer polimerização com outras moléculas de monômeros de fibrina - Muitos monômeros de fibrina polimerizam-se em segundos, constituindo longos filamentos de fibrina que formam o retículo do coágulo - Nas etapas iniciais dessa polimerização, os monômeros de fibrina são mantidos unidos por ligações não covalentes fracas de hidrogênio, e os filamentos não apresentam ligações cruzadas, assim, o coágulo resultante é fraco e pode ser rompido com facilidade - Uma substância denominada fator de estabilização da fibrina liberada pelas plaquetas aprisionadas no coágulo precisa ser ativada, trabalho realizado pela trombina - A mesma trombina que determina a formação de fibrina também ativa o fator de estabilização de fibrina, que atua como enzima para formar ligações covalentes entre os monômeros de fibrina, bem como múltiplas ligações cruzadas entre os filamentos adjacentes de fibrina, aumentando enormemente a resistência tridimensional da rede de fibrina; Início da coagulação: formação do complexo ativador da protrombina - Os mecanismos de coagulação podem ser desencadeados por traumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentes, traumatismo do sangue ou contato do sangue com células endoteliais lesadas ou FISIOLOGIA CAMILA SANTIAGO FISIOLOGIA | MEDICINA com colágeno e outros elementos teciduais fora do endotélio vascular - Em cada caso, levam à formação do complexo ativador de protrombina, que causa, então, a conversão da protrombina em trombina - O ativador da protrombina pode ser formado de duas maneiras básicas, embora, na realidade, ambas interajam constantemente entre si: 1. Via extrínseca: começa com o traumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentes que liberam o fator tecidual 2. Via intrínseca: trauma tecidual Mecanismo extrínseco: - Ocorre de acordo com 3 etapas: 1. O tecido traumatizado libera um complexo de vários fatores, denominado tromboplastina tecidual 2. Ativação do Fator X para formar o Fator Xa → papel do Fator VII e do fator tecidual 3. Efeito do Fator Xa na formação do ativador de protrombina → papel do Fator V Mecanismo intrínseco: - Para desencadear a coagulação, inicia-se com o traumatismo do próprio sangue ou pela exposição do sangue a superfície de carga negativa, o colágeno de parede vascular traumatizada: 1. Ativação do Fator XII e liberação de fosfolipídios plaquetários 2. Ativação do Fator XI 3. Ativação do Fator IX pelo Fator XIa 4. Ativação do Fator X – função do Fator VIII 5. Ação do Fator Xa na formação do ativador da protrombina – função do Fator V (idêntica à última etapa da via extrínseca) Co fatores de coagulação: - Cálcio: age mediando a ligação dos Fatores IXa e Xa, junto com as plaquetas, através da ligação terminal dos resíduos gama-carboxi dos fatores IXa e Xa, junto com os fosfolipídios da membrana das plaquetas. O cálcio também está presente em vários pontos da cascata de coagulação Exemplos de anticoagulantes farmacológicos: heparina e varfarina Retração do coágulo - Dentro de poucos minutos após a formação do coágulo, ele começa a sofrer retração e, em geral, expele a maior parte do líquido retido (soro) em seu interior em 20 a 60min - As plaquetas são necessárias para que ocorra retração do coágulo, assim, a incapacidade de haver retração do coágulo indica que o número de plaquetas no sangue circulante está baixo - As plaquetas aprisionadas no coágulo continuam a liberar substâncias pró coagulantes, uma das quais é o fator de estabilização da fibrina, que produz cada vez mais ligações cruzadas entre os filamentos de fibrina adjacentes - À medida que o coagulo se retrai, as bordas do vaso sanguíneo rompido são aproximadas, contribuindo para o estado final de hemostasia 4. Crescimento de tecido fibroso no coágulo sanguíneo - Regeneração: crescimento de endotélio no local do coágulo sanguíneo para obturar o orifício do vaso sanguíneo lesado. Depois, o coágulo é removido e degradado Ciclo vicioso da formação do coágulo - Uma vez iniciado o desenvolvimento do coágulo sanguíneo, ele normalmente se estende em poucos minutos para o sangue circulante - Isto é, o próprio coágulo inicia um ciclo vicioso para promover mais coagulação - Uma das causas mais importantes disso é o fato de a ação proteolítica da trombina permitir sua ação sobre muitos outros fatores de coagulação sanguínea, além do fibrinogênio - Por exemplo, a trombina possui efeito proteolítico direto sobre a própria protrombina e tende a clivá-la em mais trombina - Além disso, atua sobre alguns dos fatores de coagulação responsáveis pela formação do ativador da protrombina FISIOLOGIA CAMILA SANTIAGO FISIOLOGIA | MEDICINA - Aceleração das ações dos Fatores VIII, IX, X, XI e XII - Agregação de plaquetas - Uma vez formada uma quantidade crítica de trombina, desenvolve-se um ciclo vicioso que provoca cada vez mais coagulação sanguínea e maior formação de trombina - Assim, o coágulo sanguíneo continua a crescer até que algo faça cessar esse crescimento Formação do tecido de reparo - Após a retração do coágulo, o próximo evento que demora entre 5 a 10 dias é a invasão do coágulo por fibroblastos, células de reparo que formação o tecido conjuntivo fibroso (cicatriz) Fibrinólise - É uma resposta ao depósito de fibrina formado no organismo de um indivíduo - O plasminogênio liberado pelas células endoteliais é ativado em plasmina, cuja função é degradar a fibrina formada - A plasmina digere as fibras de fibrina, fibrinogênio, fator V, fator VIII, protrombina e fator VIII - Quando o coágulo é formado, grande quantidade de plasminogênio fica retido dentro dele - Os tecidos lesionados do endotélio liberamlentamente o ativador do plasminogênio tecidual (t- PA), o qual converte o plasminogênio em plasmina Condições para um sangramento excessivo: Deficiências hepáticas de vitamina K - Os fatores de coagulação são proteínas plasmáticas formadas no fígado e que podem ter sua síntese diminuída por doenças, tal como hepatite, cirrose e febre amarela aguda - A vitamina K é fator essencial para a enzima carboxila hepática, necessária para a formação da protrombina, fator VII, fator IX e fator X - Hemorragias por deficiências de vitamina K: mais comuns em recém nascidos, pacientes com doenças gastrointestinais graves ou problemas com a vesícula biliar Hemofilia - Doença caracterizada por deficiência específica de um ou mais dos fatores de coagulação, exclusiva do sexo masculino - Estes fatores são transmitidos geneticamente pelo cromossomo X, com caracteres recessivos - Hemofilia A ou clássica: deficiência do fator VIII (85% dos casos) - Hemofilia B: deficiência do fator IX (outros 15%) - Na hemofilia, os sangramentos só ocorrem quando há um traumatismo - Tratamento atual: administração do fator deficiente purificado ou transfusão Trombocitopenia ou plaquetopenia - Deficiência plaquetária - Sinais: pequenas hemorragias puntiformes (púrpura trombocitopênica) resultantes de rupturas de capilares - Trombocitopenia idiopática: sem causa definida. Hoje, sabe-se que algumas pessoas desenvolvem autoanticorpos contra as próprias plaquetas - Principais causas: autoimunidade, irradiação da medula óssea e a aplasia por hipersensibilidade a medicamentos Condições tromboembólicas - Trombos: coágulos anormais que se desenvolvem no interior dos vasos sanguíneos - Êmbolos: coágulos intravasculares desprendidos e transportados pelo sangue - Principais causas: Aspereza na superfície interna dos vasos causada por infecções, arteriosclerose ou trauma Aumento da viscosidade do sangue e consequente baixa da velocidade de fluidez nos vasos - Condições intravascular disseminada Grande quantidade de tecido traumatizado ou necrosado, endotoxinas bacterianas Liberação de fator tecidual Formam pequenos coágulos em grande quantidade FISIOLOGIA CAMILA SANTIAGO FISIOLOGIA | MEDICINA Sangramento pela remoção de vários fatores de coagulação Anticoagulantes Heparina: atua no sistema de coagulação, impedindo a ação da trombina presente sobre o fibrinogênio, mediante a formação de um complexo heparina- antitrombina III - Usada por injeção direta no sangue circulante em hemodiálise, grandes cirurgias e quadros de afecções tromboembólicas (0,5 a 1,0mg/kg de peso) - É destruída na circulação pela enzima heparinase - Antídoto anti-heparina: protrombina Anti agregantes plaquetários - São substâncias que inibem a agregação das plaquetas, mas não interferem nos mecanismos da coagulação, não se constituindo, portanto, em anticoagulantes - Aspirina: seu efeito anti agregante independe das suas propriedades analgésicas e antipiréticas. Tem sido amplamente utilizada na prevenção de trombose coronariana, principalmente em indivíduos portadores da aterosclerose. Seu grande inconveniente é a agressão à mucosa gástrica - Dipiridamol: amplamente utilizado na prevenção de tromboses, além de ter ação vasodilatadora Avaliação laboratorial da coagulação - Coagulograma Tempo de protrombina – TP: avalia os fatores de coagulação II, V, VII e X (via extrínseca), sendo que, destes, os fatores II, VII e X são vitaminas K dependentes Tempo de tromboplastina parcial ativada – TTPA: é um procedimento laboratorial que avalia a via intrínseca (fatores VIII, IX, XI e XII) e comum (fibrinogênio, protrombina, fatores V e X) da cascata de coagulação
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