Alterações Plaquetárias e Leucemias Agudas

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PLAQUETAS
DESCRIÇÃO
Alterações da série branca e das plaquetas: aspectos clínicos e laboratoriais.
PROPÓSITO
Compreender os principais transtornos de origem hematológica, sejam eles de manifestação aguda, crônica ou de natureza plaquetária, é essencial para a rotina diagnóstica dos laboratórios clínicos e auxilia na conclusão diagnóstica do paciente.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever os aspectos clínicos e laboratoriais das leucemias agudas
MÓDULO 2
Reconhecer os aspectos clínicos e laboratoriais dos linfomas
MÓDULO 3
Descrever os aspectos clínicos e laboratoriais das principais alterações plaquetárias
INTRODUÇÃO
As células sanguíneas são produzidas e renovadas pela medula óssea durante um processo altamente regulado e controlado conhecido como hematopoese. Em algumas condições patológicas, podem ocorrer modificações do funcionamento normal da medula com alterações na produção das células, que levam à proliferação de um tipo celular em detrimento de outro.
Você certamente já ouviu falar em Leucemia Linfoide Aguda (LLA), uma neoplasia hematológica com predomínio de linfoblastos (células imaturas precursoras das células brancas), que é comum em crianças. Normalmente, o aumento do número de blastos circulantes é acompanhado pela diminuição da quantidade de plaquetas e de hemácias. Entretanto, isso corresponde a um tipo de transtorno hematológico, dentre vários outros tipos e subtipos já descritos, cada um com diferentes manifestações clínicas, tratamento e, principalmente, prognósticos, que podem ser bons, como na LLA infantil, ou não tão promissores.
Ao longo desse conteúdo, conheceremos as alterações que ocorrem nas células brancas, nossas células de defesa, abordando os aspectos clínicos e laboratoriais das leucemias agudas e dos linfomas. É importante relatar que existem outros transtornos relacionados às células hematológicas, os quais estudaremos em outro momento.
Além disso, apresentaremos as principais alterações encontradas nas plaquetas, células importantes durante o processo de coagulação sanguínea, abordando também os aspectos clínicos e laboratoriais.
MÓDULO 1
Descrever os aspectos clínicos e laboratoriais das leucemias agudas
LEUCEMIAS
O termo leucemia refere-se a um grupo de doenças complexas e diferentes que ocorrem pela proliferação desordenada de células hematológicas malignas. Todo esse processo acontece na medula óssea, mas pode acometer gânglios linfáticos e outros órgãos do corpo, como baço, testículos, fígado e Sistema Nervoso Central (SNC).
O que é a medula óssea?
A medula óssea é um tecido esponjoso, que ocupa a cavidade central dos ossos. É a partir de um pequeno grupo de células, denominadas células-tronco hematopoéticas, que todo o processo de formação das células sanguíneas se desencadeia, conforme demostraremos a seguir.
Imagem: Shutterstock.comAs células encontradas em uma pessoa saudável e com leucemia
A hematopoese normal nós já conhecemos, entretanto, quando há falhas na regulação da proliferação e diferenciação, provavelmente estamos frente a um caso de leucemia.
E COMO ACONTECEM ESSAS ALTERAÇÕES?
Basicamente, temos a ativação de genes que levam à proliferação celular descontrolada com:
· inibição da aptoptose e dos genes relacionados à diferenciação celular;
· diminuição da produção de células normais pela medula óssea;
· migração de células neoplásicas para outros órgãos; e
· imunodeficiência.
De modo geral, essas alterações genéticas estão correlacionadas com fatores de risco extrínsecos, como exposição à radiação, agentes químicos, radioterapia e quimioterapia prévias, infecções virais e síndromes genéticas. Além disso, envolve fatores relacionados ao hospedeiro, como predisposição genética, doenças hematológicas prévias e hereditariedade.
Imagem: Andréatl / Wikimedia Commons / CC BY-SA 3.0.Esquema clássico representativo
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA LEUCEMIA
Imagem: EternamenteAprendiz / Wikimedia Commons / CC BY-SA 3.0.Sintomas comuns da leucemia.
A leucemia provoca manifestações clínicas inespecíficas e que, muitas vezes, são similares a de muitas patologias, como a artrite reumatoide juvenil, a febre reumática, o lúpus eritematoso sistêmico, a púrpura trombocitopênica idiopática, a aplasia medular e a mononucleose infecciosa. Faz-se necessário, portanto, o diagnóstico diferencial.
Imagem: Shutterstock.comProcedimento de punção para obtenção de amostras da medula óssea.
Uma das principais ferramentas de diagnóstico é o mielograma, ou seja, um exame que avalia a medula óssea do paciente. Para entendermos melhor, imagine um paciente que apresente predomínio células imaturas (blastos) durante a análise de uma distensão sanguínea em um exame de rotina. Esse paciente será encaminhado ao médico com a suspeita de uma leucemia aguda, mas para confirmar deverá fazer um mielograma. Assim, a confirmação diagnóstica da leucemia aguda ocorrerá somente após a análise das células presentes na medula óssea e a constatação da presença de mais de 20% de blastos.
MIELOGRAMA
É realizado por punção óssea, normalmente a partir dos ossos do ilíaco, do esterno e da tíbia, seguida de aspiração, o que requer anestesia local.
O diagnóstico da leucemia, no entanto, pode ser feito das seguintes maneiras:
· microscopia óptica com coloração especial (análise citoquímica);
· citometria de fluxo (imunofenotipagem);
· técnicas de biologia molecular;
· técnicas citogenéticas, ou seja, a partir da cariotipagem.
VOCÊ SABIA
No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA, 2020), a leucemia representa um dos dez tipos de cânceres mais incidentes, conforme observamos na imagem abaixo. Além disso, a leucemia ocorre mais frequentemente em adultos com mais de 55 anos, mas também é o câncer mais comum em crianças menores de 15 anos.
Imagem: Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), 2020, p. 52.Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes para 2020 estimados no Brasil no público adulto.
Quanto ao tipo, a leucemia depende da célula sanguínea na qual o dano acontece, podendo ser linfoide ou mieloide. Além disso, a classificação considera se a leucemia cresce rápida ou lentamente e caracteriza a doença em aguda ou crônica, respectivamente.
A seguir, estudaremos as leucemias agudas de crescimento rápido e agressivo.
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
Imagem: Shutterstock.comBlastos no sangue periférico.
Leucemia linfoide aguda (LLA) é uma alteração caracterizada pela produção exacerbada dos linfoblastos (blastos) e pela diminuição progressiva da produção de células normais (eritrócitos, outros leucócitos e plaquetas).
Dentre as leucemias, a LLA tem maior incidência em pacientes de cor branca, com idade entre 2 e 5 anos. É menos frequente na adolescência e na idade adulta, voltando a tornar-se frequente na faixa etária de 60 anos. O tipo de LLA mais comum é a de células precursoras B, é a que predomina na infância, com incidência igual em ambos os sexos.
Essa leucemia aguda é mais frequente na América do Norte, na Oceania e no norte da Europa.
LINFOBLASTOS
Fase imatura, ou seja, com pouca ou nenhuma maturação, que dá origem aos linfócitos B e T e às células NK.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA LLA
A LLA apresenta como sintomas mais frequentes:
· fraqueza;
· aspecto pálido;
· manchas roxas no corpo;
· taquicardia;
· manifestações hemorrágicas;
· febre (devido à neutropenia) com favorecimento de infecções bacterianas e fúngicas;
· dispneia causada pela massa que eventualmente surge no mediastino;
· cefaleia causada pelo envolvimento com o SNC;
· adenomegalia;
· hepatomegalia;
· dor nos ossos.
Imagem: Shutterstock.comEsfregaço sanguíneo mostrando blastos de linhagem linfoide.
CLASSIFICAÇÃO DA LLA
A classificação da leucemia inicia sempre com a morfologia das células a partir da coloração do esfregaço sanguíneo ou do mielograma geralmente pelo corante May-Grunwald-Giemsa.
A partir de estratégias de coloração, a primeira tentativa de classificar a doença foi proposta, em 1976, por um comitê conhecido como União French-American-British (FAB). Com base na análise dos critériosmorfológicos, esse comitê classificou a LLA em três subtítulos:
CRITÉRIOS MORFOLÓGICOS
Tamanho celular, presença ou não de nucléolo, cromatina e presença de vacúolos no citoplasma.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 126.
Na LLA-L1, há predomínio de linfoblastos pequenos, com alta relação núcleo/citoplasma, e o citoplasma apresenta fraca basofilia e raras vacuolizações. A cromatina é homogênea, apresentando núcleo regular, sem a presença do nucléolo. O nucléolo, entretanto, pode estar presente, mas é difícil sua detecção, já que não é bem delimitado.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 126.
Na LLA-L2, temos grandes variações no tamanho das células, do padrão da cromatina, na relação núcleo/citoplasma, na vacuolização e na basofilia citoplasmática dos blastos. Apresenta, no entanto, um núcleo com formato irregular, podendo estar clivado. Diferentemente da LLA-L1, apresenta vários nucléolos de fácil visualização.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 126.
Na LLA-L3, os blastos normalmente apresentam um tamanho grande, com baixa relação núcleo/citoplasma e elevada basofilia citoplasmática com a presença de vários vacúolos. O núcleo apresenta formato variado, mas normalmente é ovalado. O padrão de cromatina é variável e apresenta vários nucléolos.
 SAIBA MAIS
Na criança, aproximadamente 85% dos casos de LLA é do subtipo LLA-L1, cerca de 14% do subtipo LLA-L2 e 1% do subtipo, LLA-L3.
Atualmente, essa classificação ainda é utilizada, mas está em processo de desuso por sua dificuldade em classificar segundo a análise morfológica. Além disso, hoje existem outros parâmetros, mais simples e precisos, que dão maior nível de caracterização da amostra.
Assim, a Organização Mundial da Saúde (OMS) propôs uma classificação, mais completa, baseada em dados citológicos, imunofenotípicos, citogenéticos e moleculares, permitindo a classificação de acordo com a linhagem B ou T. Conheceremos melhor essa classificação no quadro a seguir:
	Precursor linfoide da neoplasia
	Leucemia/linfoma linfoblástico de células B
	Leucemia/linfoma linfoblástico B não caracterizada por outros critérios
	Leucemia/linfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes
	Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(9;22) (q34.1;q11.2), BCR-ALB1+
	Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21) (p13.2;q22.1), ETV6-RUNX1
	Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(v;11q23.3), rearranjo KMT2A
	Leucemia/linfoma linfoblástico B com hiperdiploidia
	Leucemia/linfoma linfoblástico B com hipodiploidia
	Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(5;14)(q31.1;q32.3),IL3-IGH
	Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(1;19)(q23;p13.3), TCF3-PBX1
	Precursor linfoide da neoplasia
	Leucemia/linfoma linfoblástico de células T
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Quadro 1: Classificação das LLA segundo a OMS.
Adaptado de: ARBER et al., 2016, p. 2392 por Ana Sheila Cypriano.
COMENTÁRIO
Achou confuso? O quadro oferece apenas uma ideia do quão complexa é a classificação das leucemias, devendo ser feita a partir de diferentes critérios. Para aprofundar seu conhecimento a esse respeito, acesse o Explore+!
ACHADOS LABORATORIAIS DA LLA
O diagnóstico da LLA é baseado principalmente nas análises morfológica, citoquímica, imunofenotípica e molecular das células neoplásicas. Esses métodos geralmente são complementares e apresentam diferentes especificidades, sensibilidades e facilidades de uso.
Durante o diagnóstico, devemos quantificar a população de interesse (os blastos), caracterizá-la e correlacioná-la com o contexto morfológico e clínico a fim de classificar o subtipo de leucemia aguda, o que auxilia na predição do prognóstico e direciona o tratamento. Entretanto, tudo começa com o conhecido hemograma.
HEMOGRAMA
Na maioria dos casos, observa-se leucocitose (contagem superior a 100.000 células/mm³), com a presença de anemia normocrômica e normocítica, plaquetopenia de grau variável e, como você já sabe, blastos no esfregaço do sangue periférico.
Em alguns pacientes, no entanto, o número de leucócitos pode estar normal ou diminuído (leucócitos abaixo de 4.000 células/mm³), com blastos raros ou ausentes.
Imagem: Shutterstock.comEsfregaço sanguíneo mostrando blastos.
ATENÇÃO
É recomendado que o laudo liberado pelo profissional do laboratório apenas descreva a presença de células imaturas e suas características morfológicas — tamanho, relação núcleo-citoplasmática, padrão de cromatina nuclear, núcleo (se regular e uniforme ou se irregular ou clivado), padrão de coloração citoplasmática (se leve, moderada ou intensamente basofílica), vacuolização (apenas se estiver presente) e presença ou não de grânulos citoplasmáticos.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 124.Mielograma de um paciente com LLA (note a presença de numerosos blastos).
MIELOGRAMA
Deve ser realizado nos pacientes com suspeita de leucemia. Lembre-se que para confirmação do diagnóstico de LLA devemos ter uma contagem de blastos superior a 20%. Para quase todos os pacientes com LLA, a medula óssea apresenta hipercelularidade com intensa infiltração de linfoblastos que se espalham para os espaços adiposos e de outros elementos medulares normais.
Os precursores mieloides e eritroides que sobrevivem a essa invasão apresentam um aspecto normal e os megacariócitos geralmente estão ausentes ou em baixa concentração.
CITOQUÍMICA
Ensaio de coloração que permite verificar a presença ou ausência de algumas proteínas-chave na confirmação da linhagem celular e do grau de diferenciação. Alguns dos marcadores principais são:
· Fosfatase alcalina.
· Mieloperoxidase (MPO).
· Sudan black.
· Esterases inespecíficas, como alfa-naftil acetato esterase.
· Reação do ácido para-aminossalicílico — ácido periódico de Schiff (PAS)(Default tooltip).
· Fosfatase ácida.
CITOGENÉTICA
Consiste na análise de alterações cromossômicas(Default tooltip) nas células neoplásicas, auxiliando no diagnóstico, na classificação, no prognóstico, no acompanhamento evolutivo, na orientação e na monitoração da terapia e do transplante de medula óssea.
Algumas anormalidades citogenéticas são encontradas com maior frequência na LLA, e elas têm sido relacionadas com o prognóstico da doença. Por exemplo, a hiperdiploidia é considerada um marcador de bom prognóstico. Além da hiperploidia, existe uma série de marcadores/achados citogenéticos que são evidenciados de forma recorrente na leucemia e que podem ser detectados também pela biologia molecular.
HIPERDIPLOIDIA
Nome dado a um tipo de alteração genética numérica, na qual um lote de cromossomos é acrescentado. Por exemplo, o cariótipo normal é 46,XX, e o hiperploide é 60,XX.
Imagem: Shutterstock.com
BIOLOGIA MOLECULAR
Técnica que possibilita identificar sequências alteradas, inseridas ou deletadas dos nucleotídeos na fita de DNA, em local específico, para estabelecer o tipo de alteração. Realizada pela reação da cadeia da polimerase (PCR).
Imagem: Shutterstock.comProcesso de citometria de fluxo.
IMUNOFENOTIPAGEM
Atualmente, é uma ferramenta importante para a definição diagnóstica e para o acompanhamento da doença ao longo de todo o tratamento. Esse método identifica os marcadores presentes nessas células, a partir da interação antígeno-anticorpo ligado a um cromóforo e da análise em citometria de fluxo, como presença de certos receptores nas membranas plasmáticas.
A determinação do fenótipo permite definir a linhagem, o grau de maturação (quanto maior o número de antígenos presentes maior a maturação), bem como as alterações que surgem nas outras linhagens hematopoéticas.
Assim, conseguimos reconhecer e diagnosticar as LLAs de linhagem B, T e até mesmo aquelas leucemias que apresentam fenótipo misto, ou seja, que apresentam marcadores linfoides e mieloides.
Essa técnica tem ótima sensibilidade e especificidade, conferindo rapidez ao diagnóstico.
Na imagem a seguir, conseguimos observar um gráfico de citometria de fluxo mostrando todos os tipos de linfócitos encontrados em um paciente normal. Qualquer alteração no perfil de células detectadas pelo equipamento indica umaalteração nas células linfoides, que pode ser uma leucemia.
Imagem: CharlotteHayden / Wikimedia Commons / CC BY-SA 4.0.Gráfico de citometria de fluxo.
 SAIBA MAIS
Os blastos de linhagem B expressam marcadores de imaturidade, como os receptores CD34, assim dizemos que ele é positivo ou CD34+, além dos receptores TdT+, da ausência da imunoglobulina de superfície - IgM e da ausência do CD20 (CD20-). Os blastos da linhagem T também possuem marcadores de imaturidade, como CD34+ e TdT+, e são positivos para CD3 no citoplasma e negativos para CD3 na membrana.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é a forma mais comum de leucemia aguda em adultos do sexo masculino, mas acomete todas as faixas etárias, sexos e etnias. Fatores externos, como exposição prévia a quimioterapia, radiação e/ou agentes químicos, parecem estar relacionados ao aumento do risco do desenvolvimento dessa doença.
Na LMA, ocorre a transformação maligna e a proliferação clonal de precursores de linhagem mieloide (mieloblastos). Assim como na LLA, ocorre a produção insuficiente de células sanguíneas, causando plaquetopenia, anemia, neutropenia e trombocitopenia.
A imagem abaixo apresenta as células que são formadas a partir dos mieloblastos:
Imagem: Shutterstock.comNa LMA temos a hiperproliferação dos mieloblastos que são precursores dos granulócitos e dos monócitos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA LLA
Normalmente, o indivíduo apresenta palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, febre com infecções recorrentes, manchas roxas pelo corpo (petéquias), faringite, dor óssea, hipertrofia gengival, pequenas hemorragias e infiltrações cutâneas.
CLASSIFICAÇÃO DA LMA E DAS NEOPLASIAS RELACIONADAS
As LMAs são classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e o estado de maturidade das células leucêmicas. Assim como a LLA teve seus critérios classificatórios estabelecidos pela FAB, a LMA também foi descrita morfologicamente e subclassificada em oito tipos:
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 114.
LMA -MO (LMA INDIFERENCIADA)
Representa apenas 5% de todos os casos de LMA. Apresenta blastos pequenos, com cromatina frouxa, pouco diferenciados e sem granulações. Normalmente esse subtipo de LMA pode ser confundido com LLA-L2, pois ambas apresentam o teste de mieloperoxidase (MPO) negativo. Essa enzima está presente em grânulos de precursores de mieloblastos, sendo assim utilizada como um marcador de LMA, mas não desse subtipo, pois são células muito indiferenciadas. Veremos depois outras formas de chegar ao diagnóstico desse subtipo de LMA.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 131 à esquerda e MELO; SILVEIRA, 2014, p. 133 à direita.
LMA-M1 (LMA MIELOBLASTICA)
Representa 10% de todos os casos de LMA. Apresenta alta concentração de blastos na medula (90%), mas com baixa maturação (10%). Os blastos podem apresentar as características da linhagem mieloide com presença de granulações, bastonetes de Auer e alta positividade para Mieloperoxidase (MPO). Em alguns casos, no entanto, os blastos se assemelham aos linfoblastos, sem granulações e com poucos blastos positivos para MPO. Na imagem, vemos blastos hipergranulados no sangue periférico (esquerda) e medula óssea com predomínio de mieloblastos (direita).
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 115.
Na imagem vemos um esfregaço sanguíneo contendo um blasto com granulação citoplasmática (seta) e 4 blastos.
LMA-M2 (MIELOBLÁSTICA COM MATURAÇÃO)
Normalmente, está presente em crianças e jovens, representando de 5 a 10% de todos os casos de LMA. Na medula óssea, o número de blastos deve estar entre 20 e 90% das células nucleadas, mas a porcentagem de células monocíticas não pode ser superior a 20%. O grau de maturação é maior que 10%.
As células apresentam uma morfologia bem característica, com a presença de um a dois nucléolos(Default tooltip), pequena relação núcleo/citoplasma, citoplasma com grânulos azurófilos e presença ou não dos bastonetes de Auer.
MIELOPEROXIDASE
Enzima presente nos leucócitos da linhagem granulocíticas e monocíticas que catalisa a formação de diferentes espécies reativas de oxigênios (ROS).
BASTONETES DE AUER
Também conhecidos como bastão, são inclusões citoplasmáticas cristalinas que representam agrupamento de materiais lisossomais
LMA-M3 (Promielocítica hipergranular)
Representa de 6 a 7% de todas as LMAs e é mais incidente entre 30 e 35 anos. As células apresentam citoplasma com muitas granulações e bastonetes de Auer, sendo o núcleo excêntrico. Às vezes, a quantidade de bastonetes é tão grande que fica difícil distinguir o núcleo do citoplasma; nesse caso, são chamados de células de Fogott. Entretanto, a presença de grânulos e bastonetes de Auer é rara em alguns pacientes com LLA-M3. Esse tipo é chamado de LLA-M3v (variante hipogranular). Nesses casos, o promielócito é bilobulado, reniforme ou monocitoide.
Imagem: Shutterstock.com
Promielócito com numerosos grânulos e um nucléolo (seta).
Imagem: Shutterstock.com
Células de Fogott (seta).
Imagem: Shutterstock.com
Promielócito com núcleo binoculado.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 118.Blasto mieloide com bastonete de Aurer (seta).
LMA-M4 (mielomonocítica)
Ocorre normalmente em adultos com mais de 50 anos e representam 28% de todas as LMAs. São caracterizadas pela presença de duas linhagens de células leucêmicas na medula, as granulocíticas e as monocíticas, com predominância das células monocíticas (de 20 a 80%). Lembre-se de que essas células são originadas a partir do mesmo percursor. No sangue periférico, no entanto, não são encontrados monoblastos.
SAIBA MAIS
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 119.Blasto mieloide com um precursor eosinofílico (granulocítico) com grânulos eosinofílico e basofílicos.
Em 5% dos pacientes com LMA, normalmente jovens, é apresentada uma variação da LMA-M4, chamada de mielomonocítica com eosinofilia (LMA-M4eo). Esse subtipo caracteriza-se pela hipercelularidade, pela presença de blastos mieloides, um componente monocítico e aproximadamente 5% de eosinófilos. Os eosinófilos apresentam vários estágios de maturação, misturando grânulos eosinifílicos (normais) com grânulos basofílicos (anormais).
LMA-M5
Apresenta duas variações:
· LMA-M5a (monoblástica sem maturação);
· LMA-M5b (monocítica com maturação).
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 120.
A LMA-M5a representa 12% de todas as LMAs e é mais prevalente em pacientes jovens. Nesse subtipo, há um predomínio (≥80%) de monoblastos, promonócitos e monócitos na medula óssea, com elevada contagem de leucócitos no sangue periférico. Os blastos são grandes, apresentando núcleo com uma cromatina frouxa, nucléolos, citoplasma abundante, basofílicos com pseudópodes (indicado na imagem pela seta), sem grânulos e sem bastonetes de Aurer.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 121.
Já a LMA-M5b apresenta menos de 80% de monoblastos na medula, com mais de 20% das células com maturação. As células apresentam grânulos no citoplasma e núcleo com contornos irregulares. Assim como na LMA-M5a, há hipercelularidade no sangue periférico, mas normalmente com valores menores que a do outro subtipo. A imagem apresenta os blastos (1); monócitos (2) e promonócitos (3).
LMA-M6 (eritroleucemia)
Representa apenas 3% de todas as LMAs e acomete pessoas com 50 anos, sendo mais frequente em homens do que em mulheres. Nesse tipo de leucemia, há presença de 50% de eritroblastos (precursores dos eritrócitos) e 30% de células não eritroides. Os eritroblastos apresentam alterações morfológicas, como células grandes multinucleadas com núcleos atípicos, pseudópodes e vacúolos.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 122.
LMA-M6: Blasto mieloide (1); proeritroblasto (2); eritroblasto policromático (3).
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 122.
Várias formas da linhagem eritroide e blastos mieloides (direita).
LMA-M7 (megacarioblástica)
Representa apenas 3% de todas as leucemias e normalmente acomete pessoas com síndrome de Down. Nessa leucemia, são vistos blastos da linhagem megacariocítica e mieloide. Os blastos da linhagem megacariocítica são indiferenciados, mas podem apresentar um tamanhomaior, com projeções citoplasmáticas em formato de cordão ou com bolhas citoplasmáticas. Já os blastos da linhagem mieloide encontram-se indiferenciados.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 122.
Megacarioblastos com bolhas citoplasmáticas (seta).
	LMA com anormalidades genéticas recorrentes
	LMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
	LMA com inv(16)(p13.1;q22); CBFbeta-MYH11
	LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
	LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
	LMA com inv(3)(q21;q26.2) ou t(3;3) (q21;q26.2); RPN1-EVI1
	LMA (megacarioblástica) com t(1;22) (p13;q13); RBM15-MKL1
	LMA com mutação de NPM1
	LMA com mutação de CEBPA
	 
	LMA com alterações relacionadas com mielodisplasia (LMA/MD)
	 
	Neoplasias mieloides relacionadas com terapia (NM-T)
	 
	Sarcoma mieloide (SM)
	 
	Neoplasia da célula dendrítica plasmocitoide blástica (NCDPB)
	 
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 123.
Blasto mieloide. Note a ausência de granulação citoplasmática e bastonetes de Auer.
Conforme a OMS (2016), as LMAs são classificadas em vários subtipos, conforme observamos a seguir.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
	Leucemia mieloide aguda, sem outra especificação (LMA, SOE)
	LMA com diferenciação mínima
	LMA sem maturação
	LMA com maturação
	Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA)
	Leucemia monoblástica (LMoB) e leucemia monocítica (LMoC)
	Leucemia eritroide aguda (LEA)
	Leucemia megacarioblástica aguda (LMegA)
	Leucemia basofílica aguda (LBA)
	Panmielose aguda com mielofibrose (PMA-MF)
	Proliferações mieloides relacionadas com síndrome de Down
	Leucemia mieloide associada à síndrome de Down (D-LMA)
	Mielopoese anormal transitória (D-MAT)
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Quadro: Classificação da LMA segundo a OMS.
Adaptado de: ARBER et al., 2016, p. 2392 por Ana Sheila Cypriano.
COMENTÁRIO
Lembre-se de que o quadro serve apenas para você ter uma noção da complexidade e da diversidade dos subtipos de LMA.
ACHADOS LABORATORIAIS DA LMA
Hemograma
Caracteriza-se por anemia normocrômica e normocítica, com contagem total de leucócitos variáveis, entre 1.000 células/mm³ a 200.000 células/mm³, neutropenia, trompocitopenia e presença de blastos da linhagem mieloide no sangue periférico. A imagem abaixo apresenta um exemplo clássico de um esfregaço de sangue periférico com as células com características morfológicas de blastos da linhagem mieloide.
Imagem: Shutterstock.comBlastos da linhagem mieloide em esfregaço de sangue periférico, compatível com LMA.
Mielograma
Após a punção lombar, o diagnóstico é confirmado com uma quantidade igual ou superior a 20% de blastos mieloides circulantes no sangue ou na medula óssea, segundo a OMS. De acordo com a FAB, esse diagnóstico ocorre com uma contagem superior a 30%. Semelhantemente à LLA, a medula apresenta hipercelularidade com intensa infiltração de blastos.
Citoquímica
A partir dessa análise, identificamos os subtipos de LMA e diferenciamos a LMA da LLA. No quadro a seguir, vemos a correlação entre o subtipo de LMA e o padrão encontrado frente a algumas colorações citoquímicas.
	Coloração citoquímica
	LMA
MO
	LMA
(M1, M2, M3)
	LMA
M4
	LMA
M5
	LMA
M6
	LMA
M7
	LLA
	Mieloperoxidase
	-
	+
	+
	-
	-
	-
	-
	Cloroacetato
	-
	+
	+
	+/-
	-
	-
	-
	Alfa-Naftil acetato
	-
	-
	+
	+
	-
	+/-
	-
	Sudan Black
	-
	+
	+
	-
	-
	-
	-
	PAS
	-
	-
	+/-
	+/-
	+
	-
	+
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Quadro: Subtipo de LMA (Classificação FAB) e coloração citoquímica.
Extraído de: BRUTUS; CARMO; SOARES, 2019, p. 12.
Análise citogenética
A tabela a seguir apresenta algumas alterações encontradas nas LMAs durante a análise citogenética e de acordo com o subtipo.
	Anormalidades
	Fusão
	Subtipo
	Criança (%)
	Adultos (%)
	t(8;21)(q22;q22)
	AMLI-ETO
	M2/M1
	10-15
	8-12
	inv(16)(p13q22)
	CBFβ-MYHII
	M4eo
	6-12
	8-12
	t(15;17)(q22;q21)
	PML-RARα
	M3/M3v
	8-15
	8-10
	t(9;11)(p22;q23)
	MLL-AF9
	M5a
	8-10
	1-2
	t(3;21)(q26;q22)
	AMLI-EAP/EVII
	-
	1
	< 1
	t(6;9)(p23;q34)
	DEK-CAN
	M1/M2
	1-2
	Rara
	inv(3)(q21;q26)
	EVII
	-
	< 1
	1-2
	t(1;22)(p13q13)
	OTT-MAL
	M7
	2
	< 1
	Trissomia do 8
	-
	-
	1-4
	3-5
	Trissomia do 11
	-
	M1/M2
	-
	< 1
	Complexo
	-
	-
	6
	10-20
	t: Translocação | inv: Inversão |p: braço curto do cromossomo |q: braço longo do cromossomo
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Tabela: Correlação das anormalidades citogenéticas e moleculares com os subtipos LMA.
Extraído de: SILVA et al., 2006, p. 81.
Imunofenotipagem
Da mesma forma que a LLA, a LMA apresenta importantes marcadores imunofenotípicos, que ajudam a definir qual o subtipo de LMA. Correlacionamos alguns desses marcadores no quadro na sequência:
	Marcadores
	LMA-M0/M1/M2
	LMA-M3
	LMA-M4/M5a/M5b
	LMA-M6
	LMA-M7
	CD13/CD33
	++
	++
	++
	+
	++
	CD65
	±/+/++
	+
	++
	±
	±
	MPO
	-/+/++
	++
	++
	+
	-
	CD11c
	- ou ±
	-
	++
	-
	-
	CD14
	-
	-
	+/+/++
	-
	-
	CD15
	±/±/++
	±
	-
	-
	-
	CD36
	-
	-
	+
	++
	+
	H-antígeno
	-
	-
	-
	++
	+
	CD235a (Glicoforina A)
	-
	-
	-
	+
	-
	CD41/CD61
	-
	-
	-
	-
	++
	CD42
	-
	-
	-
	-
	+
	CD34
	++/++/+
	±
	±/+/±
	+
	++
	CD117
	++
	+
	+
	+
	+
	HLA-DR
	++/++/+
	-
	++
	+
	++
	TdT
	+
	±
	+
	+
	±
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Quadro: Classificação da leucemia mieloide aguda, segundo marcadores imunofenotípicos.
Extraído de: SILVA et al., 2006, p. 81.
 SAIBA MAIS
É importante ressaltar que existem ainda as leucemias crônicas que se caracterizam pela proliferação das células da linhagem mieloide ou linfoide, mas, diferentemente da LLA, são células diferenciadas (maduras). As leucemias crônicas acometem indivíduos com mais de 40 anos e apresentam como sinais clínicos mais comuns a esplenomegalia(Default tooltip), adenomegalia(Default tooltip), anemia e infecções causadas por microrganismos oportunistas. Estudaremos esses tipos de leucemia em outro momento, junto com os transtornos mieloproliferativos e linfoproliferativos.
ALTERAÇÕES MOLECULARES NAS LEUCEMIAS AGUDAS
Neste vídeo, a especialista fala sobre a importância do diagnóstico morfológicos, imunofenotípicos, citogenéticos e moleculares para as leucemias agudas!
VERIFICANDO O APRENDIZADO
Parte superior do formulário
1. VIMOS QUE AS LEUCEMIAS SÃO UM GRUPO DE DOENÇAS COMPLEXAS E DIFERENTES QUE OCORREM PELA PROLIFERAÇÃO DESORDENADA DE CÉLULAS HEMATOLÓGICAS MALIGNAS OU PELA PRODUÇÃO INSUFICIENTE DE CÉLULAS HEMATOLÓGICAS. ELAS PODEM SER DE QUATRO TIPOS, SÃO ELAS: AGUDA, CRÔNICA, MIELOIDE OU LINFOIDE. SOBRE A LLA, ANALISE AS AFIRMATIVAS A SEGUIR:
I. A CARACTERÍSTICA CLÍNICA DOMINANTE É A INSUFICIÊNCIA DA MEDULA ÓSSEA LEVANDO A UMA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE BLASTOS.
II. TEM UMA MAIOR INCIDÊNCIA NAS MULHERES EM IDADE FÉRTIL.
III. A LLA TIPO L1 MOSTRA BLASTOS PEQUENOS E COM CITOPLASMA ESCASSO.
É CORRETO O QUE SE AFIRMA EM:
I e II.
I e III.
III.
II e III.
II.
Parte inferior do formulário
Parte superior do formulário
2. PACIENTE COM SÍNDROME DE DOWN, COM SUSPEITA DE LMA, APRESENTOU NO HEMOGRAMA PLAQUETOPENIA, ANEMIA E CONTAGEM DE LEUCÓCITOS DE 1.000 CÉLULAS/MM³; NO MIELOGRAMA, OBSERVOU-SE A PRESENÇA DE BLASTOS DA LINHAGEM MEGACARIOCÍTICA E MIELOIDE E A PRESENÇA DE BOLHAS CITOPLASMÁTICAS. QUAL É ESSE SUBTIPO DE LMA?
LMA M0.
LMA M6.
LMA M5a.
LMA M7.
LMA M5b.
Parte inferior do formulário
GABARITO
1. Vimos que as leucemias são um grupo de doenças complexas e diferentes que ocorrem pela proliferação desordenada de células hematológicas malignas ou pela produção insuficiente de células hematológicas. Elas podem ser de quatro tipos, são elas: aguda, crônica, mieloide ou linfoide. Sobre a LLA, analise as afirmativas a seguir:
I. A característica clínica dominante é a insuficiência da medula óssea levando a uma diminuição do número de blastos.
II. Tem uma maior incidência nas mulheres em idade fértil.
III. A LLA tipo L1 mostra blastos pequenos e com citoplasma escasso.
É correto o que se afirma em:
A alternativa "C " está correta.
ALLA apresenta uma maior incidência em crianças ou em homens maiores de 60 anos. Essa leucemia caracteriza-se pelo aumento do número de blastos na medula óssea. Para o diagnóstico, faz-se necessária a presença de pelo menos 20% de linfoblastos na medula óssea. A LLA, segundo a FAB, é dividida em três subgrupos, sendo a LLA-L1 o subtipo que apresenta blastos pequenos e com citoplasma escasso.
2. Paciente com síndrome de Down, com suspeita de LMA, apresentou no hemograma plaquetopenia, anemia e contagem de leucócitos de 1.000 células/mm³; no mielograma, observou-se a presença de blastos da linhagem megacariocítica e mieloide e a presença de bolhas citoplasmáticas. Qual é esse subtipo de LMA?
A alternativa "D " está correta.
A LMA-M7 normalmente acomete pessoas com síndrome de Down e consiste em um tipo de leucemia caracterizada pela presença de blastos da linhagem mieloide e megacariocítica; esses, por sua vez, são indiferenciados, apresentando algumas vezes um tamanho maior, com projeções citoplasmáticas em formato de cordão ou com bolhas citoplasmáticas.
MÓDULO 2
Reconhecer os aspectos clínicos e laboratoriais dos linfomas
LINFOMAS
Os linfomas são neoplasias da linhagem linfohematopoéticas, ou seja, das células que são as progenitoras das células sanguíneas.
VOCÊ SABIA
O tecido linfohematopoético é um dos tecidos que apresentam maior taxa de proliferação celular do corpo, produzindo bilhões de novas células por dia.
Diferentemente do que ocorre na leucemia aguda, em que ocorrem a proliferação das células imaturas ou indiferenciadas — e, por isso, há um maior risco de infecção —, no linfoma, ocorre um aumento da produção dos linfócitos maduros.
Mas afinal o que é o linfoma?
RESPOSTA
O linfoma representa um conjunto de neoplasias linfoproliferativas com grande heterogeneidade clínica e biológica, resultado do acúmulo de linfócitos malignos nos gânglios e nos órgãos linfoides, podendo infiltrar-se para outros órgãos e para o sangue.
Imagem: Shutterstock.comGânglios linfáticos cervicais com presença de células neoplásicas.
Antes de entendermos os linfomas, no entanto, temos de lembrar que, histologicamente, os linfonodos são divididos em centro germinativo e no tecido linforeticular, sendo compostos por três tipos principais de células: linfoblasto, linfócito e células reticulares. As neoplasias malignas ocorrem a partir de qualquer uma dessas linhagens, em qualquer grau de maturação. Atualmente, existem mais de 60 tipos diferentes de linfomas, caracterizados a partir análise morfológica, imunofenotípica e genética.
Os linfomas não são as neoplasias mais frequentes quando comparados a outros tipos de cânceres; mas dentro da realidade dos cânceres de origem hematológica, eles representam papel expressivo, conforme observamos nos gráficos a seguir, que demonstram a distribuição dos casos de câncer na população adulta:
Imagem: SILVA et al., 2016, p. 278. Adaptada por Rodrigo Oliveira.
Imagem: SILVA et al., 2016, p. 278. Adaptada por Rodrigo Oliveira.
CLASSIFICAÇÃO DOS LINFOMAS
Os dois principais grupos de linfomas são classificados morfologicamente como linfoma de Hodgkin e não Hodgkin. No entanto, como você já sabe, os linfomas apresentam vários subtipos. Ao longo dos anos, as diferentes manifestações clínicas associadas à grande diversidade de atipia celular encontrada transformaram a classificação dos tipos de linfoma em um grande desafio. Como uma forma de padronizar as nomenclaturas, em 1997, a OMS e a REAL passaram a estabelecer um consenso internacional para a classificação dessas hematologias.
Em 2016, foi publicada pela OMS a última classificação das neoplasias linfoides, descrevendo mais de 60 subtipos de linfomas.
A seguir, conheceremos a classificação, segundo a OMS (2016), para as neoplasias de células linfoides maduras:
REAL
Revised European – American Classification of Lymphoid Neoplasms (Classificação Revisada Europeu-Americana de Neoplasias Linfoides) é baseada no princípio de que cada tipo de linfoma é uma doença distinta definida pela morfologia, características imunofenotípicas e genéticas, apresentação clínica e prognóstico.
NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS
· Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de células pequenas.
· Leucemia prolinfocítica de células B.
· Linfoma esplénico da zona marginal.
· Leucemia de Hairy Cells (células cabeludas).
· Linfoma linfoplasmocítico.
· Macroglobulinémia de Waldenström.
· Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS).
· Doença da cadeia pesada μ (mu).
· Doença da cadeia pesada γ (gamma).
· Doença da cadeia pesada α (alfa).
· Mieloma múltiplo.
· Plasmocitoma solitário do osso.
· Plasmocitoma extraósseo.
· Linfoma extranodal da zona marginal do tecido linfoide associado à mucosa (linfoma MALT).
· Linfoma da zona marginal ganglionar ou variante pediátrica.
· Linfoma folicular ou variante pediátrica.
· Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4.
· Linfoma cutâneo primário do centro folicular.
· Linfoma de células do manto.
· Linfoma difuso de grandes células B, sem outras especificações.
· Linfoma de grandes células B rico em células T.
· Linfoma difuso de grandes células B primário do sistema nervoso central.
· Linfoma difuso de grandes células B cutâneo primário, leg type.
· Linfoma difuso de grandes células B Epstein-Barr positivo do idoso.
· Linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica.
· Granulomatose linfomatoide.
· Linfoma de grandes células B primário do mediastino (tímico).
· Linfoma de grandes células B intravascular.
· Linfoma de grandes células B ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) positivo.
· Linfoma plasmablástico.
· Linfoma de grandes células B secundário à doença de Castleman multicêntrica associada ao herpesvírus humano.
· Linfoma primário dos derrames.
· Linfoma de Burkitt.
· Linfoma de células B, inclassificável, com caraterísticas intermédias entre linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Burkitt.
· Linfoma de células B, inclassificável, com caraterísticas intermédias entre linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Hodgkin clássico.
LINFOMA DE HODGKIN
· Linfoma de Hodgkin de predomínio linfocítico nodular.
· Linfoma de Hodgkin clássico:
· Linfoma de Hodgkin clássico com esclerose nodular.
· Linfoma de Hodgkin clássico com celularidade mista.
· Linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos.
· Linfoma de Hodgkin clássico com depleção linfocitária.
NEOPLASIAS DE CÉLULAS T E CÉLULAS NATURAL KILLER MADURAS
· Leucemia pró-linfocítica de células T.
· Leucemia linfocítica de células T grandes granulares.
· Distúrbio crônico linfoproliferativo de células natural killer.
· Leucemia de células natural killer agressiva.
· Doença linfoproliferativa de células T sistêmica, Vírus de Epstein-Barr positivo da Infância.
· Desordem linfoproliferativa hidroa vaciniforme-símile.
· Leucemia/Linfoma de Células T do Adulto.
· Linfoma Extraganglionar de Células T/natural killer do tipo nasal.
· Linfoma de células T associado a enteropatia.
· Linfoma de células T hepatoesplênico.
· Linfoma de células T subcutâneo tipo paniculite.
· Micose fungoide.
· Síndrome de Sézary.
OUTRAS NEOPLASIAS DE CÉLULAS LINFOIDES MADURAS
Distúrbios linfoproliferativos de células T CD30 positivas cutâneos primários
· Linfomas cutâneos primários de células T gama/delta.
· Linfomas cutâneos primários agressivos de células T citotóxicas CD8 positivas.
· Linfomas cutâneos primários de células T pequenas/médias CD4 positivas.
· Linfoma de células T periférico, sem outras especificações.
· Linfoma de células T angioimunoblástico.
· Linfoma anaplásico de grandes Células, ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) positivo.
· Linfoma anaplásico de grandes Células, ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) negativo.
A classificação dos linfomas não Hodgkin (LNH) baseia-se no tipo de célula e no fenótipo da célula B ou T. Atualmente, são conhecidos mais de 30 tipos de LNH.
	Subtipo de LNH segundo o consenso diagnóstico
	Linfoma difuso de grandes células B
	Linfoma de células B alto grau
	Linfoma folicular (grau 1, grau 2, grau 3)
	Linfoma decélulas B de zona marginal
	Linfoma de células B de zona marginal associado à mucosa
	Linfoma e leucemia linfoblástica de células T precursoras
	Linfomas de células T periférico
	Linfoma linfoplasmocítico
	Linfoma linfocítico/Leucemia linfocítica crônica
	Linfoma de células V de zona marginal esplênico
	Linfoma de células do manto
	Micose fungoide
	Linfoma mediastinal de grandes células B
	Linfoma de Burkitt
	Linfoma sistêmico primário de grandes células anaplásicas
	Existem ainda outros tipos que correspondem a 6,1% dos casos
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Quadro: Subtipo de LNH segundo o consenso diagnóstico.
Extraído de: NON-HODGKIN'S LYMPHOMA CLASSIFICATION PROJECT, 1997, p. 3910.
Agora que já conhecemos os diferentes subtipos de linfomas, estudaremos mais sobre os grupos principais.
LINFOMA DE HODGKIN
Foto: Shutterstock.comLinfoma de Hodgkin na região cervical.
O linfoma de Hodgkin ocorre, normalmente, nos linfonodos localizados acima do diafragma, principalmente os cervicais altos e supraclaviculares. Acomete pacientes em qualquer idade, mas a maior incidência é em adultos jovens (entre 25 e 30 anos) do sexo masculino. É uma neoplasia que responde bem ao tratamento, com altas taxas de cura, quase 80%.
O sintoma inicial é o aumento indolor e perceptível dos linfonodos no pescoço, nas axilas, na virilha, na porção superior e interna do peito (mediastino) e no abdômen. O envolvimento de linfonodos em outros locais ocorre com menor frequência e nos estágios mais avançados. Outros sintomas incluem febre, suores noturnos (que geralmente obrigam o doente a trocar a roupa de cama), perda de peso e coceira na pele. Quando o linfoma de Hodgkin afeta os gânglios linfáticos do peito, o inchaço desses gânglios pode comprimir a traqueia e causar tosse, falta de ar e dor torácica. Além disso, o baço também pode aumentar, gerando a esplenomegalia.
Imagem: Shutterstock.comEstadiamento dos linfomas – estágios I e II: linfomas localizados; estágio III e IV: doença disseminada pelo corpo.
Existem dois grupos de linfomas de Hodgkin:
FORMA CLÁSSICA
Apresenta células chamadas de Reed-Sternberg(Default tooltip). Essas células são as únicas verdadeiramente neoplásicas no linfoma de Hodgkin e geralmente são observadas em número reduzido, em meio a uma mistura de células inflamatórias e estromais no tecido tumoral, não sendo encontradas no sangue periférico.
Elas são derivadas dos linfócitos B e apresentam uma morfologia bem característica: são muito grandes, com dois ou mais núcleos que parecem dois olhos de coruja, possuem nucléolos proeminentes e apresentam figuras de mitose e apoptose.
Imagem: Shutterstock.comMicroscopia de um nódulo linfático obtido por biopsia mostrando duas células de Reed Sternberg (setas).
Essas células estão presentes na forma clássica da doença, que é a mais comum (95% dos casos) e subdivide-se em quatro tipos:
SUBTIPO ESCLEROSE NODULAR
Tipo mais comum (60-80% dos casos), acomete geralmente adultos jovens e adolescentes. Os linfonodos afetados apresentam áreas com fibrose e células de Reed-Sternberg, mas também áreas com células normais.
SUBTIPO DE CELULARIDADE MISTA
Acomete normalmente adultos com uma faixa etária maior e representa de 25 a 30% dos casos. Os linfonodos afetados apresentam grande quantidade de células de Reed-Sternberg, além de outros tipos celulares.
SUBTIPO RICO EM LINFÓCITOS
É raro, geralmente afeta a parte superior do corpo e costuma ser encontrado em poucos gânglios linfáticos.
SUBTIPO DE DEPLEÇÃO LINFOCITÁRIA
É o subtipo mais raro, agressivo e geralmente diagnosticado em estágios avançados. Costuma atingir gânglios linfáticos do abdômen, baço, fígado e medula. Atinge idosos e portadores do HIV.
Imagem: Nephron / Wikimedia Commons / CC BY-SA 3.0.Microscopia do linfonodo mostrando células “pipoca” (seta).
FORMA NODULAR DE PREDOMÍNIO LINFOCITÁRIO
Caracteriza-se pela presença de variações das células de Reed-Sternberg que apresentam tamanho grande e aspecto que lembra o formato de pipoca. Ele é responsável por apenas 5% dos casos e aparece em gânglios linfáticos do pescoço e da axila.
LINFOMAS NÃO HODGKIN (LNH)
Os LNH também são neoplasias linfoides originadas de populações de células B, T ou natural killer. Esse tipo de neoplasia é comum em pacientes pós-transplantados, que utilizam fármacos imunossupressores, e tem uma forte ligação com casos de infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV). Agentes ambientais, contato com pesticidas e anormalidades genéticas herdadas também estão relacionadas ao desenvolvimento dessa patologia.
O comportamento clínico e a história natural da doença dependem do subtipo do linfoma de acordo com a classificação. Além da classificação da OMS, os LNH também são classificados de acordo com a evolução clínica, em:
INDOLENTES
Normalmente acometem indivíduos idosos, apresenta uma evolução lenta e são de difícil tratamento. Exemplos: linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica de células B/linfoma linfocítico de células pequenas, linfoma da zona marginal e o linfoma linfoplasmocítico.
AGRESSIVOS E MUITO AGRESSIVOS
Apresentam evolução rápida, mas com maior chance de cura. O tipo mais comum de linfoma agressivo é o linfoma difuso de grandes células B.
LINFOMA FOLICULAR
É o subtipo com características mais indolentes das células B no centro germinativo e é o segundo mais comum.
COMENTÁRIO
A prevalência dos LNHs varia conforme a região geográfica, porém, no Brasil, as informações sobre a epidemiologia e o comportamento desses linfomas não são muito estudadas.
Diferentemente do linfoma de Hodgkin, o não Hodgkin não tem um tipo celular característico, apresentando expressiva heterogeneidade morfológica, imunofenotípica e genética. Outra diferença é que há uma menor quantidade de células inflamatórias e estromais no tecido tumoral, e a maioria das células é clonal, derivada de um precursor linfoide comum que sofreu transformação neoplásica.
Vamos conhecer os três subtipos mais comuns de LNH:
LINFOMA DE BURKITT
O linfoma de Burkitt é um LNH de células B altamente agressivo, com crescimento rápido, e corresponde a 35% dos linfomas em crianças. Normalmente, encontra-se uma massa na região ileocecal, mas outras regiões do corpo podem ser acometidas, como ovários, rins e mamas. Ele pode ser classificado de forma endêmica, em:
LINFOMA DE BURKITT AFRICANO
Associado à imunodeficiência resultante da infecção por EBV e malária. As crianças são mais acometidas e aparecem com uma massa celular na mandíbula.
LINFOMA DE BURKITT ESPORÁDICO (NÃO AFRICANOS)
Não está associado à infecção por EBV e acontece em qualquer lugar do mundo.
Esse linfoma também tem sido associado às infecções pelo HIV.
Morfologicamente, as células apresentam tamanho médio, núcleos redondos com nucléolos pequenos e citoplasma basofílico, podendo apresentar vacúolos no citoplasma.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 150.Linfomas de Burkitt. Células basofílicas com vacúolos citoplasmáticos e núcleos com cromatina frouxa (ou padrão variável).
O linfoma de Burkitt se apresenta de três formas diferentes:
LINFOMA DE BURKITT CLÁSSICO
Apresenta a morfologia descrita anteriormente.
LINFOMA DE BURKITT ATÍPICO
Apresenta achados morfológicos semelhantes aos da forma clássica, entretanto, essa variante exibe maior variação no tamanho e na forma nuclear, apresentando nucléolo proeminente e em menor número.
LINFOMA DE BURKITT COM DIFERENCIAÇÃO PLASMOCITOIDE
Também exibe pleomorfismo nuclear e apresenta citoplasma amplo e basofílico, com núcleo excêntrico. Essa variante morfológica é a mais frequentemente associada à imunodeficiência.
Do ponto de vista molecular, a doença é caracterizada classicamente por translocações dos cromossomos t(8;14), resultando na expressão da proteína c-myc, um fator de transcrição que estimula a proliferação celular.
TRANSLOCAÇÕES
É um tipo de alteração cromossômica estrutural, na qual ocorre a incorporação de uma porção cromossômica de um cromossomo a outro não homólogo.
Imagem: Shutterstock.comTranslocação clássica do linfomade Burkitt.
As células do Burkitt expressam IgM de membrana e antígenos na superfície celular comuns dos linfócitos B (CD19, CD20, CD22), além de CD10 e BCL-6, com negatividade para CD3, BCL-2, CD5, CD23 e TdT. O índice de proliferação celular, avaliado pela detecção do antígeno Ki-67, é alto e próximo de 100%. Os estudos têm demonstrado expressão variável de CD10, BCL-6 e, ainda, expressão aberrante (não esperada) de BCL-2 (uma proteína com função antiapoptótica).
ATENÇÃO
Os exames de imagem desempenham papel fundamental na condução do tratamento a partir do diagnóstico, do estadiamento e da avaliação da resposta ao tratamento para verificar complicações relacionadas à terapia.
LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B (LDGCB)
É o tipo de LNH mais comum no mundo. É muito agressivo, porém responde bem à quimioterapia, apresentando ótima remissão. Acomete todas as faixas etárias, entretanto, é mais frequente em pacientes com menos de 60 anos.
Quanto à morfologia, as células blásticas são células grandes, com citoplasma basofílico, núcleo com a cromatina frouxa e nucléolo proeminente. No sangue periférico, observamos linfocitose e células linfoides grandes com a cromatina difusa.
A maioria dos casos de LDGCB tem um rearranjo dos genes da cadeia pesada e da cadeia leve da imunoglobulina e apresenta mutações somáticas na região variável. Além disso, em 20 a 30% dos casos, ocorre a translocação entre os cromossomos 14 e 18 – t(14;18), o que sinaliza um prognóstico ruim. No entanto, estudos também mostram as translocações entre os cromossomos 11 e 18.
É interessante notar que tanto a t(11;18) quanto a t(14;18) são características do linfoma folicular, sendo, portanto, consideradas eventos iniciais da linfomagênese.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 155.LDGCB – células linfoides grandes com a cromatina difusa no sangue periférico.
LINFOMAGÊNESE
Nome dado para indicar o momento de surgimento da célula tumoral.
O LDGB expressa os antígenos de superfície comuns da linhagem de linfócitos B (CD19, CD20 e CD79b), IgM e IgG com restrição da cadeia leve da imunoglobulina e o marcador universal de linfócitos CD45, mas é negativo para CD5, CD10 e CD23.
DIAGNÓSTICO DO LINFOMA NÃO-HODGKIN
Neste vídeo, abordaremos um pouco sobre o diagnóstico dos linfomas Não-Hodgkin.
Imagem: Nephron / Wikimedia Commons / CC BY-SA 3.0.Linfonodos com formação de folículos.LINFOMA FOLICULAR
O linfoma folicular é um LNH indolente que atinge as células B presentes no centro folicular. No Brasil, é o linfoma mais frequente; no mundo, é segundo mais comum (22% dos novos casos). Acomete adultos com idade superior a 50 e 60 anos de idade, fazendo com que os pacientes apresentem linfonodopatias indolores, quase sempre generalizadas.
Como essa alteração do tamanho do linfonodo não causa dor, no momento do diagnóstico, a doença encontra-se bem avançada, nos estágios III e IV. Ele responde bem ao tratamento, mas não é fácil de ser curado, apresenta baixa taxa de sobrevida e muitas remissões da doença em curto período.
Nesse linfoma, as células tumorais têm aparência de centroblastos e centrócitos que se proliferam em folículos característicos, no meio de uma rede de células normais, geralmente células T e células dendríticas foliculares. No sangue periférico, é comum o aparecimento de células linfoides com o núcleo clivado.
Os linfócitos tumorais expressam antígenos de superfície comuns na linhagem B (CD19, CD20 e CD79a), além de IgM ou IgD. É observada também a expressão de CD10 e bcl-2 na maioria dos pacientes. Em 90% dos casos, os achados genéticos incluem a t(14;18), que resulta na expressão da oncoproteína bcl-2.
Imagem: MELO; SILVEIRA, 2014, p. 152.Célula linfoide clivada.
CENTROBLASTOS
Células com núcleos maiores, cromatina frouxa e nucléolos evidentes.
CENTRÓCITOS
Células com núcleos escuros e levemente irregular.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
Parte superior do formulário
1. VIMOS QUE O LINFOMA DE HODGKIN ACOMETE PACIENTES EM QUALQUER IDADE, MAS A MAIOR INCIDÊNCIA É EM ADULTOS JOVENS DO SEXO MASCULINO, FREQUENTEMENTE ENTRE 25 E 30 ANOS. SOBRE ESSE TIPO DE LINFOMA, ANALISE AS AFIRMATIVAS A SEGUIR:
I. É UM LINFOMA QUE APRESENTA MAU PROGNÓSTICO.
II. A FORMA CLÁSSICA DOS LINFOMAS DE HODGKIN APRESENTA CÉLULAS CHAMADAS DE REED-STERNBERG (OLHOS DE CORUJA).
III. AS CÉLULAS REED-STERNBERG SÃO ENCONTRADAS NO SANGUE PERIFÉRICO.
IV. O SUBTIPO MAIS COMUM É A ESCLEROSE NODULAR.
É CORRETO O QUE SE AFIRMA EM
I e II.
I e III.
III e IV.
II e IV.
II e III.
Parte inferior do formulário
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2. A TRANSLOCAÇÃO É UM TIPO DE ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA ESTRUTURAL, NA QUAL OCORRE A INCORPORAÇÃO DE UMA PORÇÃO CROMOSSÔMICA DE UM CROMOSSOMO A OUTRO NÃO HOMÓLOGO. ESSA ALTERAÇÃO GENÉTICA TEM SIDO MUITO ENCONTRADA DURANTE A ANÁLISE CITOGENÉTICA DE LINFOMAS, GARANTINDO ASSIM A CLASSIFICAÇÃO DO TIPO DE LINFOMA. NO LINFOMA DE BURKITT, QUAL A TRANSLOCAÇÃO FREQUENTEMENTE ASSOCIADA?
t(9;22).
t(8;14).
t(15;17).
t(8;21).
t(2;5).
Parte inferior do formulário
GABARITO
1. Vimos que o linfoma de Hodgkin acomete pacientes em qualquer idade, mas a maior incidência é em adultos jovens do sexo masculino, frequentemente entre 25 e 30 anos. Sobre esse tipo de linfoma, analise as afirmativas a seguir:
I. É um linfoma que apresenta mau prognóstico.
II. A forma clássica dos linfomas de Hodgkin apresenta células chamadas de Reed-Sternberg (olhos de coruja).
III. As células Reed-Sternberg são encontradas no sangue periférico.
IV. O subtipo mais comum é a esclerose nodular.
É correto o que se afirma em
A alternativa "D " está correta.
O linfoma de Hodgkin é uma neoplasia que responde bem ao tratamento, com altas taxas de cura, quase 80%. A forma clássica dos linfomas de Hodgkin apresenta células chamadas de Reed-Sternberg, que são observadas em número reduzido, em meio a uma mistura de células inflamatórias e estromais no tecido tumoral, não sendo encontrada no sangue periférico. De todos os subtipos desse linfoma, o mais comum é o subtipo esclerose nodular.
2. A translocação é um tipo de alteração cromossômica estrutural, na qual ocorre a incorporação de uma porção cromossômica de um cromossomo a outro não homólogo. Essa alteração genética tem sido muito encontrada durante a análise citogenética de linfomas, garantindo assim a classificação do tipo de linfoma. No linfoma de Burkitt, qual a translocação frequentemente associada?
A alternativa "B " está correta.
O linfoma de Burkitt é caracterizado pela translocação dos cromossomos 8 e 14 — t(8:14). Essa translocação resulta na regulação positiva da proteína c-myc, um fator de transcrição que estimula a proliferação celular.
MÓDULO 3
Descrever os aspectos clínicos e laboratoriais das principais alterações plaquetárias
INTRODUÇÃO ÀS ALTERAÇÕES PLAQUETÁRIAS
Quando estudamos a hematopoese normal, aprendemos que as plaquetas são fragmentos celulares derivados de grandes células multinucleadas situadas na medula óssea: os megacariócitos(Default tooltip). A sobrevida desses fragmentos no sangue periférico varia em torno de oito dias e estima-se que sejam produzidas, em média, 3.500 novas plaquetas.
Como você já sabe, as plaquetas são peças fundamentais no processo de hemostasia primária, a qual engloba desde a adesão das plaquetas no endotélio lesado e a agregação até a completa reparação tecidual. Abordaremos, contudo, exemplos do mau funcionamento do circuito natural, ou seja, quando há a quebra da hemostasia primária e o surgimento de uma patologia de natureza genética, autoimune ou sem uma etiologia bem estabelecida.
A imagem ao lado apesenta um exemplo de esfregaço de sangue periférico visto sob microscopia ótica, no qual podem ser observadas plaquetas grandes associadas a células brancas normais e hemácias.
Imagem: Shutterstock.comEsfregaço de sangue periférico com excesso de plaquetas grandes (seta).
As alterações plaquetárias (púrpuras) podem ser quantitativas (púrpuras plaquetopênicas ou trombocitopênica) ou funcionais (púrpuras plaquetárias não plaquetopênicas congênitas e adquiridas), ou até mesmo, com duplacaracterística. Além disso, as alterações plaquetárias podem ser congênitas ou adquiridas (por exemplo, leucemias, queimaduras graves e síndrome mielodisplásicas).
PÚRPURAS PLAQUETOPÊNICAS
Apresentam plaquetopenias(Default tooltip) devido à diminuição de produção pela medula óssea, ao aumento de destruição e a outras causas, como sequestro esplênico. Essas alterações são as mais encontradas na prática clínica e podem ser de origem congênita ou adquiridas. São classificadas de acordo com a alteração que ocorre nas plaquetas:
Foto: Shutterstock.com
Falta de produção das plaquetas, como na anemia de Fanconi (congênita) e nas infecções (adquiridas).
Foto: Shutterstock.com
Produção ineficaz como ocorre nas síndromes mielodisplásicas (adquirida) e nas plaquetopenias hereditárias (congênito).
Foto: Shutterstock.com
Aumento da sua destruição por mecanismos imune, como na Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) e aloimunes após a transfusão.
Foto: Shutterstock.com
Aumento da sua destruição por mecanismos não imunes, como na vasculite, nas neoplasias e nas infecções.
PÚRPURAS FUNCIONAIS
Como o nome já sugere, estão mais relacionadas ao comprometimento do desempenho da função plaquetária ou de outro fator que atue em parceria com os fragmentos plaquetários durante o processo de coagulação. Elas estão presentes em números normais, mas não desempenham a função normal de agregação e adesão plaquetária. São classificadas de acordo com sua alteração:
ALTERAÇÕES NA MEMBRANA
Doença de Bernard-Soulier (plaquetas maiores do que o normal); trombastenia de Glanzmann (deficiência das glicoproteínas IIb/IIIa).
ALTERAÇÃO NAS ORGANELAS DE DEPÓSITO
Síndrome de Chediak-Higashi; síndrome da plaqueta cinza (deficiência de grânulos alfa).
ALTERAÇÃO NA SÍNTESE DE TROMBOXANO
Deficiência da cicloxigenase.
OUTRAS ALTERAÇÕES
Deficiência de hexoquinase.
Estudaremos de forma mais detalhada as alterações mais importantes, mas antes revisaremos alguns conceitos.
HEMOSTASIA
A hemostasia corresponde a uma sequência de eventos biológicos que acontecem após a lesão do endotélio vascular com objetivo de evitar a hemorragia, sem que haja a formação de coágulos e o extravasamento sanguíneo.
Imagem: HOFFBRAND; MOSS, 2018, p. 315.Esquema dos processos envolvidos na hemostasia.
De modo didático, podemos dividir a hemostasia em três etapas:
HEMOSTASIA PRIMÁRIA
Ocorre vasoconstrição local, adesão e agregação plaquetária e formação de um tampão plaquetário inicial.
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA OU COAGULAÇÃO
Reações em cascata que resultam na formação do coágulo estável.
FIBRINÓLISE
Dissolução do coágulo estável, pela ação de enzimas, e restauração do fluxo sanguíneo.
Essas etapas ocorrem de forma rápida e coordenada e envolvem principalmente plaquetas e proteínas responsáveis pela coagulação e pela fibrinólise.
ATENÇÃO
Esse processo depende da flexibilidade dos vasos sanguíneos, da constituição e elasticidade dos tecidos, da atividade funcional das plaquetas, de um sistema adequado de coagulação e da estabilidade do coágulo que se formará.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁTICA (PTI)
As púrpuras trombocitopênicas, também conhecidas como púrpura trombocitopênica imunológica, autoimune ou isoimune, ocasiona sangramentos espontâneos e hematomas, como consequência direta da baixa concentração de plaquetas. A diminuição do número de plaquetas está relacionada à produção de anticorpos contra antígenos plaquetários próprios que se ligam, reconhecendo e causando a sua destruição precoce pelo baço.
A PTI pode ser classificada quanto à faixa etária acometida (infantil ou adulta) e quanto ao tempo de evolução (aguda ou crônica).
 SAIBA MAIS
A fase aguda da PTI é mais comum em crianças, que muitas vezes apresentam uma remissão espontânea, ou seja, a reversão do quadro pelo próprio organismo, recuperando o número de plaquetas. Quando essa reversão não ocorre, pode evoluir para a fase crônica da doença.
Mas o que causa a PTI?
Ainda não se sabe, por isso que originalmente ela é chamada de idiopática. No entanto, pode ter origem primária (quando aparece de forma isolada) ou secundária, induzida por uma doença de base, como drogas/medicamentos, ou ser consequência de uma manifestação viral ou infecciosa. Os vírus mais comuns são o HIV e o HCV (vírus da hepatite C). Além disso, a PTI também pode aparecer após uma desordem linfoproliferativa ou lúpus eritematoso sistêmico.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA PTI
A principal manifestação dessa doença são petéquias e equimoses(Default tooltip), no entanto, os sintomas são diferentes de acordo com a fase, aguda ou crônica. A fase aguda geralmente é assintomática, não precisando de tratamento, contudo, o diagnóstico clínico e laboratorial deve ser feito de modo a eliminar a possibilidade de doenças graves como leucemias, linfomas e outras alterações medulares.
Foto: James heilman / Wikimedia Commons / CC BY-SA 4.0.Equimoses na pele.
Imagem: Erhabor Osaro / Wikimedia Commons / CC BY-SA 3.0.Esfregaço sanguíneo de um paciente com PTI mostrando plaquetas macrocíticas (setas).
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA PTI
O diagnóstico de PTI é realizado com base na história clínica e no exame físico, bem como a partir do hemograma completo.
O hemograma apresenta plaquetopenia, presença de plaquetas macrocíticas no esfregaço de sangue periférico e discretas alterações das linhagens granulocítica e eritroide. Pode haver leucocitose com desvio à esquerda na população neutrofílica e reticulocitose (aumento da produção neutrofílica e aumento dos reticulócitos). Não há células blásticas circulantes, sendo assim, é descartada a possibilidade de uma leucemia aguda. Além disso, o diagnóstico de PTI exclui também outras doenças mais graves como leucemias crônicas, linfomas e síndromes mielodisplásicas.
O mielograma (ou a biópsia de medula) é necessário apenas para crianças com achados clínicos e laboratoriais atípicos ou para aquelas que não respondem ao tratamento.
 SAIBA MAIS
Embora o mielograma seja o único exame capaz de afastar de maneira definitiva outras patologias próprias da medula óssea, nem sempre é indicado, pois é um exame invasivo, principalmente para o público com maior incidência de casos, o público infantil.
TRATAMENTO DA PTI
O tratamento depende da gravidade do perfil da doença apresentada pelo paciente e deve permitir o controle dos sintomas da doença, mas não necessariamente o regresso do número de plaquetas ao normal. As drogas utilizadas para tratamento, como os corticoides, são potencialmente tóxicas, já que muitas delas são imunossupressoras, aumentando o risco de infecções e de doenças malignas.
A esplenectomia é uma alternativa viável para tratamento de pacientes que têm PTI aguda refratária e PTI crônica com necessidade de uso crônico de corticosteroides. Os riscos da esplenectomia incluem aqueles do procedimento cirúrgico propriamente dito e o maior risco de infecções subsequentes.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT)
Também conhecida como síndrome de Moschowitz, a PTT é uma doença rara que se instala de forma rápida e afeta tanto homens quanto mulheres, mas principalmente mulheres entre 30 e 40 anos, podendo ser adquirida ou hereditária.
Trata-se de uma doença hematológica clássica, na qual ocorre a formação de microtrombos que frequentemente levam a uma oclusão de arteríolas e capilares da microcirculação, resultando em isquemia nos tecidos. Diferente do que acabamos de ver na PTI, a PTT apresenta uma origem: a formação dos microtrombos, causados por multímeros de fator von Willebrand e baixa contagem de plaquetas.
MULTÍMEROS DE FATOR VON WILLEBRAND
Glicoproteína produzida e armazenada pelas células endoteliais e pelos megacariócitos. Tem como função promover a adesão (fixação) das plaquetas ao endotélio lesado.
Multímeros de fator von Willebrand (gmFvW) são armazenados nas células endoteliais (nos corpos de Weibel-Palade) e nas plaquetas.
COMO ISSO ACONTECE?
Os multímeros do fator von Willebrand não são encontrados no plasma de indivíduos normais. Sua liberação é limitada aos locais de lesão endotelial em resposta a algunsestímulos, por exemplo, às citocinas interleucina-8 (IL-8), ao fator de necrose tumoral (TNF-α) e à histamina.
Em condições fisiológicas, os grandes multímeros do fvW são liberados da célula endotelial, são clivados e removidos da circulação pela enzima ADAMTS13 (Desintegrin and Metalloprotease with eight Thrombo Spondin-1-like), que cliva o fator em unidades menores não funcionais. Pacientes com ADAMTS13 ausente ou alterada apresentam a formação de agregados plaquetários intravasculares, resultando em trombos vasculares.
Imagem: TONACO et al., 2010, p. 157.Esquema representando a fisiopatologia da PTT.
A PTT é subdividida em imunomediada (presença de anticorpos antiADAMST13) e secundária, com grande liberação de gmFvW, dificultando a degradação destes devido à saturação da enzima ADAMTS13, que apresenta baixa concentração.
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DA PTT
A apresentação clínica da PTT geralmente é muito variável, pois está relacionada à localização de trombos que se formam dentro dos vasos. Esses trombos podem causar diferentes sintomas, dependendo da sua localização. Existe um perigo que é a presença da isquemia microvascular no sistema nervoso, a qual pode gerar cefaleias, paresia, afasia, deterioração cognitiva e acidentes isquêmicos transitórios.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA PTT
Do ponto de vista clínico, o diagnóstico constitui uma combinação de fatores, como trombocitopenia acentuada, que pode levar a hemorragia espontânea e esquimoses, anemia hemolítica, febre, disfunção neurológica (de uma simples dor de cabeça até o coma) e disfunção renal (também amplamente variável).
Nos exames laboratoriais, observa-se o aumento dos níveis da lactato desidrogenase (LDH) como marcador de isquemia tecidual e hemólise. O EAS pode apresentar proteinúria e hematúria, o que nesse caso é indicativo de insuficiência renal. O hemograma apresenta baixa de plaquetas e anemia. No sangue periférico, são observados esferócitos, esquistócitos (eritrócitos danificados), policromasia e, algumas vezes, eritroblastos.
Além disso, são encontrados níveis baixos de haptoglobina, uma glicoproteína que é produzida pelo fígado e que se liga irreversivelmente à hemoglobina. Como na PTT há grandes quantidades de hemoglobina livre devido à anemia hemolítica instalada, os níveis de haptoglobina se esgotam. Assim, a diminuição da haptoglobina é um marcador significativo de hemólise.
Imagem: Erhabor Osaro / Wikimedia Commons / CC BY-SA 3.0.Esfregaço sanguíneo de paciente com PTT, note a ausência de plaquetas e a presença de esferócitos, policromasia e esquistócitos.
O teste direto de Coombs é negativo, os testes de coagulação, como tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e fibrinogênio, apresentam-se normais.
Há também maneiras de se investigar as alterações da proteína ADAMTS13, entretanto, os métodos laboratoriais de investigação geralmente não estão disponíveis, principalmente em emergências. Em situações de emergência, os sinais clínicos e os outros exames laboratoriais são suficientes para iniciar o tratamento do paciente com a plasmaférese.
TEMPO DE PROTROMBINA
Avalia as vias extrínseca e comum da coagulação. É sensível às deficiências dos fatores V, VII e X e menos sensível à deficiência de fator II e às formas leves de deficiência de fibrinogênio.
TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADA
É usado como teste de triagem para detectar deficiências de fatores e presença de anticoagulante lúpico, além de monitorar níveis de heparina não fracionada no plasma.
PLASMAFÉRESE
O sangue do paciente é retirado e colocado em um aparelho de aférese que separa as células sanguíneas da parte líquida do sangue (plasma). O plasma, que contém os anticorpos causadores da doença, é descartado e a reposição do plasma retirado é feita por meio de uma transfusão.
TRATAMENTO DA PTT
Como tratamento, é indicada a plasmaférese seguida da transfusão de plasma. Além disso, são administrados corticoides e medicamentos como o rituximabe. Esse simples procedimento tem potencial de diminuir a mortalidade pela doença, uma vez que corrige provisoriamente a deficiência da enzima ADATMS13 e remove autoanticorpos patogênicos.
Foto: Shutterstock.comExemplo de procedimento de plasmaférese.
TROMBASTENIA DE GLANZMANN
Em 1918, um novo tipo de púrpura foi descrito pela primeira vez, a trombastenia de Glanzmann, que é em uma doença autossômica recessiva hereditária rara. Pacientes com essa doença apresentam contagem plaquetária normal, mas com ausência ou diminuição da retração do coágulo e um tempo de sangramento muito prolongado.
Essa patologia está relacionada a defeitos quantitativos ou qualitativos do receptor de fibrinogênio presente na membrana celular das plaquetas, uma glicoproteína GIIb/IIIa (integrina αIIbβ3).
Nas plaquetas normais, esse receptor, após a ativação plaquetária, apresenta uma mudança conformacional e se liga a proteínas como fibrinogênio, fator von Willebrand, fibronectina e vitronectina, possibilitando a agregação entre as plaquetas.
Imagem: GOMES et al., 2000, p. 256. Adaptador por Rodrigo Nunes.Esquema mostrando a interação entre o receptor GIIb/IIIa e o fibrinogênio permitindo a agregação plaquetária.
Assim, as alterações nesses receptores impedem a agregação plaquetária.
A doença pode ser classificada em dois tipos:
TIPO I
Representa doença grave, com menos de 5% de glicoproteína normal presente.
TIPO II
É um fenótipo moderado com níveis de glicoproteína de 10% a 20%.
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DA TROMBASTENIA DE GLANZMANN
Os pacientes com essa patologia geralmente apresentam sangramento de mucosas, púrpuras, sangramento gengival e nasal, e menorragia. Em casos mais graves, hemorragia gastrointestinal, hematúria e hemorragia intracraniana também podem acontecer.
DIAGNÓSTICO DA TROMBASTENIA DE GLANZMANN
O diagnóstico é confirmado quando são encontradas plaquetas que não conseguem se agregar após exposição à adrenalina, ao colágeno ou mesmo aos altos níveis de ADP, entretanto, se agregam transitoriamente após exposição à ristocetina.
TRATAMENTO DA TROMBASTENIA DE GLANZMANN
Para os casos mais graves, a transfusão de concentrado de plaquetas é necessária para controlar o sangramento. Além disso, é importante promover a orientação educacional a fim de que o paciente compreenda a importância de evitar sangramentos e traumas.
SÍNDROME DE BERNARD SOULIER
Assim como a trombastenia de Glazmann, a síndrome de Bernard Soulier é uma rara desordem hemorrágica autossômica recessiva de disfunção plaquetária com macrotrombocitopenia (circulação de plaquetas gigantes) e sangramento. Essa patologia é marcada por defeito quantitativo e/ou qualitativo no complexo GPIb/IX/V da membrana plaquetária.
QUAL É A FUNÇÃO DO COMPLEXO GPIB/IX/V DA MEMBRANA PLAQUETÁRIA?
Esse grupamento proteico possibilita a adesão da plaqueta à parede de um vaso sanguíneo no local de uma injúria, prendendo o fator de von Willebrand, e facilita a ação da trombina em baixas concentrações.
Imagem: Ondskapen / Wikimedia Commons / CC BY-SA 2.5. Adaptada por Helena Horta Nasser.Esquema mostrando a agregação plaquetária.
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DA SÍNDROME DE BERNARD SOULIER
Os principais sintomas são perda de sangue, manchas roxas, sangramento uterino intenso, hemorragia gengival e sangramento gastrointestinal. Os episódios de sangramento mais graves estão associados a cirurgia, extração dentária, menstruação, parto ou acidentes. Hemorragias fatais são raras.
Alguns indivíduos heterozigotos apresentam sangramento moderado, macrotrombocitopenia leve e quantidade reduzida do complexo GPIb/IX/V. 
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE BERNARD SOULIER
A síndrome de Bernard-Soulier, assim como outras coagulopatias, é de difícil distinção apenas por suas manifestações clínicas, sendo necessário, além de recursos analíticos, o conhecimento sobre as características patológicas dessa desordem rara.
O diagnóstico caracteriza-se por tempo de sangramento prolongado e plaquetas morfologicamente aumentadas e quantitativamente diminuídas. Além disso, o diagnóstico é confirmado quando são encontradasplaquetas que não se agregam à ristocetina, mas se agregam normalmente ao ADP, ao colágeno e à adrenalina.
O USO DA IMUNOFENOTIPAGEM NAS TROMBOPATIAS
Assista a este vídeo onde a especialista apresenta evidências de alterações imunofenotípicas da trombastenia de Glazmann e da síndrome de Bernard Soulier por citometria de fluxo.
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE BERNARD SOULIER
O tratamento é feito a partir da orientação educacional, que visa informar ao paciente a origem de seus sangramentos, a importância de evitar traumas e de ter cuidado ao higienizar os dentes e, por fim, aconselhar o não uso de medicações antiplaquetárias, tais como aspirina.
Além disso, podem ser indicados procedimentos cirúrgicos como a esplenectomia, que tem sido benéfica em caso de trombocitopenia moderada e severa. Os demais tratamentos requerem transfusões de concentrado de hemácias e/ou plaquetas e uso de drogas antifibrinolíticas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1. VIMOS QUE AS ALTERAÇÕES PLAQUETÁRIAS (PÚRPURAS) PODEM SER PÚRPURAS PLAQUETOPÊNICAS OU TROMBOCITOPÊNICA OU PÚRPURAS PLAQUETÁRIAS NÃO PLAQUETOPÊNICAS, OU ATÉ MESMO, COM DUPLA CARACTERÍSTICA. SOBRE AS PÚRPURAS TROMBOCITOPÊNICAS, ANALISE AS AFIRMATIVAS A SEGUIR:
I. SÃO CONGÊNITAS OU ADQUIRIDAS.
II. AS PLAQUETAS NÃO SÃO FUNCIONAIS, NÃO TENDO ASSIM A CAPACIDADE DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA E DE ADESÃO AO VASO.
III. OCORRE PELA DIMINUIÇÃO NA PRODUÇÃO DAS PLAQUETAS PELA MEDULA, PELO AUMENTO DA DESTRUIÇÃO OU PELO SEQUESTRO ESPLÊNICO.
É CORRETO O QUE SE AFIRMA EM
I.
II.
III.
I e III.
II e III.
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2. O PACIENTE CHEGOU À EMERGÊNCIA COM INTENSO SANGRAMENTO NAS MUCOSAS E HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL. FORAM COLETADOS ALGUNS EXAMES DE SANGUE QUE MOSTRARAM NÚMERO DE PLAQUETAS NORMAIS, MAS O EXAME DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA APRESENTOU RESULTADO ALTERADO, MOSTRANDO UM TEMPO DE SANGRAMENTO PROLONGADO E NÃO AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA APÓS A EXPOSIÇÃO ALTOS NÍVEIS DE ADP, PORÉM COM AGREGAÇÃO TRANSITÓRIA APÓS EXPOSIÇÃO À RISTOCETINA. QUAL É O POSSÍVEL DIAGNÓSTICO?
Trombastenia de Glanzmann.
Síndrome de Bernard Soulier.
PTT.
PTI.
Neoplasias como LMA.
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GABARITO
1. Vimos que as alterações plaquetárias (púrpuras) podem ser púrpuras plaquetopênicas ou trombocitopênica ou púrpuras plaquetárias não plaquetopênicas, ou até mesmo, com dupla característica. Sobre as púrpuras trombocitopênicas, analise as afirmativas a seguir:
I. São congênitas ou adquiridas.
II. As plaquetas não são funcionais, não tendo assim a capacidade de agregação plaquetária e de adesão ao vaso.
III. Ocorre pela diminuição na produção das plaquetas pela medula, pelo aumento da destruição ou pelo sequestro esplênico.
É correto o que se afirma em
A alternativa "D " está correta.
Pacientes com púrpuras plaquetopênicas apresentam plaquetopenias devido à diminuição de produção pela medula óssea, ao aumento de destruição e a outras causas, como o sequestro esplênico. Elas podem ser de origem congênita ou adquirida.
2. O paciente chegou à emergência com intenso sangramento nas mucosas e hemorragia gastrointestinal. Foram coletados alguns exames de sangue que mostraram número de plaquetas normais, mas o exame de agregação plaquetária apresentou resultado alterado, mostrando um tempo de sangramento prolongado e não agregação plaquetária após a exposição altos níveis de ADP, porém com agregação transitória após exposição à ristocetina. Qual é o possível diagnóstico?
A alternativa "A " está correta.
A trombastenia de Glanzmann é uma patologia em que ocorre uma diminuição ou ausência da retração do coágulo e um tempo de sangramento muito prolongado, devido a alterações quantitativas e qualitativas no receptor GIIb/IIIa. O diagnóstico é confirmado quando são encontradas plaquetas que não conseguem se agregar após exposição à adrenalina, ao colágeno e aos altos níveis de ADP, mas apresentam uma agregação transitória após exposição à ristocetina.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Ao longo deste conteúdo, vimos algumas alterações que acontecem nas células da série branca, que são nossas células de defesa. Estudamos as principais leucemias agudas, um transtorno neoplásico que resulta na proliferação das células imaturas da linhagem mieloide (LMA) ou linfoide (LLA) e na infiltração das células neoplasias na medula óssea, impedindo o crescimento das células de outras linhagens. Além disso, estudamos os linfomas, uma neoplasia causada agora não mais pelas células imaturas, e sim pelos linfócitos que estão presentes no tecido linfático.
Aprendemos também um pouco mais a fundo sobre as alterações ocasionadas nas plaquetas, que têm um papel fundamental no processo de coagulação sanguínea. Vimos que essas alterações podem ter origem genética ou adquirida e estão relacionadas às alterações na função das plaquetas, à destruição precoce ou à diminuição das células circulantes, como acontece devido a uma neoplasia. Todas essas alterações aumentam o risco de sangramentos. Quanto a esses grupos de transtornos, estudamos a epidemiologia, a morfologia, a classificação, as manifestações clínicas e os diferentes tipos de diagnóstico laboratorial.
Espera-se que essa jornada tenha sido produtiva. Lembre-se que seu papel no laboratório é essencial para a geração de laudos rápidos e assertivos. Quanto mais cedo essas patologias forem descobertas, mais rapidamente o paciente iniciará o tratamento, o que ocasiona um melhor prognóstico.
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