APG 26 - Depende da medula

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APG – SOI III Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina/3º Período 
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 APG 26 – Depende da medula 
1) COMPREENDER AS CAUSAS DA PROLIFERAÇÃO 
LEUCOCITÁRIA, A FISIOPATOLOGIA, MANIFESTAÇÕES 
CLÍNICAS (COMPLICAÇÕES), DIAGNÓSTICO (CLÍNICO E 
LABORATORIAL) DA LEUCEMIA LINFÓIDE E MIELOIDE 
 As leucemias são neoplasias malignas de células originalmente 
derivadas de células precursoras hematopoéticas. 
 Se caracterizam pela substituição difusa da medula óssea por 
células neoplásicas imaturas em proliferação desregulada. 
 As células leucêmicas entram na corrente sanguínea, onde 
podem ser observadas em grande número, na maioria dos 
casos. Além disso, elas podem infiltrar o fígado, o baço, os 
linfonodos e outros tecidos, causando aumento desses órgãos. 
 A leucemia é a causa mais comum de câncer em crianças e 
adolescentes. 
 As leucemias são classificadas de acordo com o tipo 
predominante de células: linfocítica ou mieloide e quanto a 
condição: aguda ou crônica. 
 A leucemia é dividida em 4 tipos: 
 Leucemia linfocítica (linfoblástica) aguda (LLA); 
 Leucemia linfoide crônica (LLC); 
 Leucemia mieloide (mieloblástica) aguda (LMA); 
 Leucemia mieloide crônica (LMC); 
 As leucemias linfocíticas envolvem linfócitos imaturos e seus 
progenitores que se originam na medula óssea, mas se 
infiltram no baço, linfonodos, sistema nervoso central e outros 
tecidos. 
 As leucemias mieloides envolvem as células-tronco mieloides 
pluripotentes da medula óssea e interferem na maturação de 
todas as células sanguíneas, incluindo granulócito, hemácias e 
trombócitos. 
 
 As causas da leucemia são em grande parte desconhecidas, 
mas, pessoas expostas a altos níveis de radiação, benzeno, 
toxinas, fármacos, produtos químicos e gases estão 
associados com a incidência da leucemia. Além disso, a 
existência de predisposição genética para o desenvolvimento 
de leucemia aguda é sugerida. 
 A biologia molecular da leucemia aponta que os eventos 
causadores de distúrbios exercem seus efeitos por meio da 
desregulação dos genes que normalmente regulam o 
desenvolvimento e a homeostasia das células sanguíneas. 
 Estudos citogenéticos têm 
demonstrado que há 
alterações 
cromossômicas 
recorrentes em mais da 
metade de todos os casos 
de leucemia. 
 Ruptura ou desregulação 
dos genes e produtos de 
genes específicos 
ocorridos nos locais 
dessas aberrações 
cromossômicas contribui para o desenvolvimento de leucemia. 
 LEUCEMIAS AGUDAS = vão atingir as células imaturas (blastos) 
 As leucemias agudas são cânceres de células progenitoras 
hematopoiéticas. 
 Geralmente têm manifestação súbita, com sinais e sintomas 
relacionados com a função da medula óssea. 
 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA) 
 FISIOPATOLOGIA 
 A Leucemia Linfocítica Aguda (LLA) é uma proliferação clonal 
de precursores linfoides anormais na medula óssea. A LLA 
engloba um grupo de neoplasias compostas por precursores 
de linfócitos B (pré-b) ou T (pré-T), denominados linfoblastos. 
 A LLA acomete com mais frequência crianças, sendo 
responsável por 3 de cada 4 casos de leucemia infantil e a 
doença maligna mais comum na infância. 
 Apesar disso, ela pode também acometer adultos, 
principalmente entre os 25 e 37 anos de idade, sendo que 
nesse grupo, o prognóstico da doença é pior em relação ao 
Numerosos leucócitos anormais 
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acometimento pediátrico. No Brasil, a LLA tem incidência de 
6,5 casos a cada um milhão de pessoas, por ano. 
 A maioria dos pacientes com LLA apresentam alterações 
numéricas e estruturais nos cromossomos de suas células 
leucêmicas: 
 Hiperploidia: mais de 50 cromossomos; 
 Poliploidia: 3 ou mais conjuntos de cromossomos; 
 Translocação; 
 Deleção cromossômica. 
 Muitas dessas aberrações cromossômicas acabam 
desregulando a expressão e a função de fatores de 
transcrição necessários para o desenvolvimento de células 
hematopoiéticas normais. 
 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 A clinica é derivada da supressão da medula óssea infiltrada 
por células leucêmicas. Dessa forma, terá: 
 Anemia: palidez, fraqueza, cansaço 
 Febre e sudorese noturna, que está presente em 1/3 
dos casos, associada ou não a infecção; 
 Hemorragias: pele e mucosas, devido a plaquetopenia; 
 Artralgia e dores ósseas: mais comum em crianças, 
ocorrem pela distensão do periósteo, devido a infiltração 
leucêmica; 
 
 Confusão mental, cefaleia, convulsões, coma e 
compressão dos nervos cranianos (VI e VII): As células 
leucêmicas também conseguem atravessar a barreira 
hematoencefálica e se abrigar no SNC, dessa forma, 
ocorre devido a infiltração ou hemorragia de SNC ou a 
síndrome de leucostase (muito blasto na circulação). 
 Na síndrome de leucostase, o elevado número de 
blasto leucêmico circulante aumenta a viscosidade 
do sangue e predispõe ao desenvolvimento de 
embolia leucoblástica, com obstrução de pequenos 
vasos sanguíneos na circulação pulmonar e cerebral. 
 Além disso, pode ter: adenomegalias, hepatomegalia, 
esplenomegalia, sinais de compressão do mediastino na 
LLA-T (associada a proliferação T) e leucemia testicular, 
as duas últimas menos comuns. 
 DIAGNÓSTICO 
 O diagnóstico pode ser feito pelo hemograma, que pode 
apresentar leucocitose com presença de blastos, contudo, o 
paciente pode apresentar leucopenia, ou seja, não ter blastos 
na circulação, só tem as células leucêmicas dentro da medula 
óssea, nesse caso, o diagnóstico pelo hemograma não é 
eficaz, e o hemograma indica pancitopenia (redução do 
número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas). 
 Classicamente, no diagnóstico deve-se avaliar a medula óssea: 
mieolograma, que vai encontrar >20% de blastos. 
 Faz-se também a fenotipagem e a citogenética do material 
de medula óssea coletado para a definição do diagnóstico. 
 Exames radiológicos podem mostrar lesões ósseas líticas e 
massa mediastinal causada por aumento do timo e/ou de 
linfonodos mediastinais, característica da LLA-T. 
 
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) 
 FISIOPATOLOGIA 
 As LMA são um grupo diverso de neoplasias que afetam as 
células precursoras mieloides na medula óssea. = grupo 
heterogêneo de doenças clonais em que ocorre a proliferação 
anormal de progenitores hematopoiéticos e essas células vão 
se acumular na medula óssea, prejudicando a produção normal 
de células (hemácias, leucócitos e plaquetas). Além disso, ela 
pode infiltrar outros tecidos e comprometer a função de 
órgãos. 
 Como resultado, os elementos normais de medula são 
substituídos por acúmulo de blastos, relativamente 
indiferenciados, com resultante supressão das células 
progenitoras restantes, anemia, neutropenia e 
trombocitopenia. 
 A LMA é o tipo leucêmico mais comum do adulto, 
correspondendo a 90% dos casos de leucemia. Pode 
acometer também crianças, representando 15% das 
leucemias em crianças menores de 10 anos. 
Grande massa 
mediastinal, 
causada por 
aumento do 
timo, ao 
diagnóstico. 
A infiltrac ̧ão de órgãos causa 
dor óssea, linfonodopatia. A 
imagem mostra linfonodopatia 
acentuada em um menino. 
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 No Brasil, tem-se uma estimativa de incidência de 1,11 caso de 
LMA a cada 100 mil habitantes. 
 Os fatores causais não são exatamente conhecidos, mas a 
irradiação ionizante e a exposição a derivados de benzeno 
estão relacionadas com o desenvolvimento da LMA. 
 Sabe-se que a maioria está associada a alterações genéticas 
adquiridas que inibem a diferenciação mieloide terminal = 
afetando genes que codificam fatores de transcrição 
importantes para hematopoiese normal. 
 Um subtipo de LMA, a leucemia pró-mielocítica aguda, que 
representa 10% dos casos de adultoscom LMA, está 
associada à translocação cromossômica t(15;17), que produz 
um gene de fusão que codifica para uma porção do fator de 
transcrição, o ácido retinóico receptor-A (RARa), fundida com 
uma porção de outra proteína, PML. Essa alteração no 
receptor do ácido retinoico produz um bloco de diferenciação 
que pode ser superado com doses farmacológicas de ácido 
retinóico. 
 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 O quadro clinico da LMA incluirá sintomas decorrentes da 
falência da medula óssea em produzir os elementos 
sanguíneos. Assim, é comum observar quadros típicos de: 
 Anemia: que incluem fadiga, palidez cutâneo-mucosa e 
fraqueza; 
 Leucopenia: que faz com que haja predisposição a 
infecções e a quadros de febre, tanto pela própria 
leucemia ou em decorrência dos quadros infecciosos. 
 Sangramentos: com a ocorrência de hemorragias, 
epistaxe e o aparecimento de petéquias. Esses sintomas 
se relacionam à gravidade da trombocitopenia (problema 
na hemostasia primária) encontrada no paciente. 
 Além disso, os pacientes podem apresentar quadro de 
coagulação intravascular disseminado, sobretudo aqueles que 
possuem o subtipo M3 de LMA (leucemia pro-mielocítica). 
 Como pode causar infiltração em órgãos e tecidos, pode-se 
encontrar nos pacientes: 
 Hepatomegalia; 
 Esplenomegalia; 
 Linfadenopatia; 
 Hipertrofia de gengiva 
(quase não consegue ver 
os dentes); 
 Dor óssea; 
 Sarcomas granulocíticos (tumores extramedulares 
localizados em ossos, no periósteo, em linfonodos, na pele 
e em tecidos moles). 
 Alguns sintomas indicam o acometimento do sistema nervoso 
central. Entre eles, podemos observar a ocorrência de 
cefaleia, de convulsões e de alterações visuais. 
 DIAGNÓSTICO 
 Nos exames laboratoriais de um paciente com LMA, podemos 
encontrar contagens hematológicas muito variadas. 
 Na maioria dos casos, o paciente apresenta leucocitose 
com frequente presença de mieloblastos; 
 Encontra-se anemia normocítica e normocrômica; 
 Pode ter alterações da hemostasia, principalmente se 
for do subtipo M3 (pro-mielocítica); 
 Nesses casos, terá consumo de fatores plasmáticos 
= CIVD, podendo resultar em quadro de coagulação 
intravascular disseminada; 
 Alargamento do tempo das provas de coagulação 
(TT, TP e TTPa); 
 Queda do fibrinogênio (hipofibrinogemia); 
 Aumento dos produtos de degradação da fibrina; 
 Aumento de D-dímero. 
 Dessa forma, o paciente com a leucemia pro-
mielocítica tem muita hemorragia = um quadro bem 
grave. 
 A biopsia de medula óssea pode ser usada para determinar 
as características moleculares da leucemia, o grau de 
envolvimento da medula óssea e a morfologia e histologia da 
doença. 
 No mielograma, encontra-se mais de 20% de mieloblastos e 
diminuição de células das outras linhagens (menor número de 
hemácias, plaquetas e leucócitos normais sendo produzidos). 
 O diagnóstico também é dado quando há mais de 20% de 
mieloblastos leucêmicos no sangue periférico. 
 A definição desses blastos como blastos da LMA pode ser 
feita de várias formas: 
 Análise da morfologia celular ao microscópio: método que 
depende da análise de um examinador competente e que, 
portanto, está sujeito a erro. 
 Citoquímica: Um achado 
patognomônico da LMA é a 
visualização de Bastones de Auer, 
vistos como pequenas linhas 
dentro do citoplasma celular. 
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 Outros métodos, mais modernos, utilizados para a definição 
dos tipos de leucemias mieloides agudas são: 
 Imunofenotipagem: é mais sensível, determinando qual o 
tipo de célula e sua origem, através de marcadores; 
 Citogenética: usados para determinar anormalidade 
citogenéticos, não somente com fins diagnósticos, mas 
também para definição de prognóstico. 
 LEUCEMIAS CRÔNICAS = vão atingir as células maduras 
 Em contraste com as leucemias agudas, as leucemias crônicas 
são neoplasias malignas que envolvem a proliferação de células 
mieloides e linfoides com diferenciação mais completa. 
 LEUCEMIA LINDOIDE CRÔNICA (LLC) 
 FISIOPATOLOGIA 
 A LLC é uma doença que tem origem nas células linfoides 
MADURAS, que passam a se multiplicar descontroladamente. 
 Essas células linfoides alteradas em excesso ocupam a medula 
óssea, prejudicando a produção de tipos celulares normais e, 
além disso, podem se infiltrar em órgãos linfoides, como o 
baço e os linfonodos. 
 A LLC, uma malignidade clonal dos linfócitos B, é a forma mais 
comum dentre as doenças linfoproliferativas crônicas. Ela 
corresponde a 30% de todos os casos de leucemias. 
 Anualmente, a incidência é de 2 a 6 casos a cada 100 mil 
habitantes, sendo que a incidência é mais alta quando maior a 
faixa etária analisada. 
 Costuma acometer pacientes idosos, por volta da faixa etária 
dos 60-80 anos, e apenas 10% dos casos são abaixo de 50 
anos. *mais comum em homens 
 A etiologia da doença é desconhecida, porém, acredita-se que 
exista algum tipo de predisposição genética para o seu 
desenvolvimento e também a exposição a químicos e derivados 
de petróleo aumenta o risco para a doença. 
 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Os sinais e os sintomas clínicos da LLC estão fortemente 
relacionados com a infiltração progressiva da medula óssea e 
dos tecidos linfoides por linfócitos neoplásicos e com defeitos 
imunológicos secundários. 
 A maioria dos pacientes com LLC é totalmente assintomática, 
sendo a doença descoberta eventualmente em exames de 
rotina, por achado de linfocitose importante em hemograma 
de rotina, o que leva a uma investigação mais apurada. 
 Quando há sintomas (forma agressiva), tem-se: 
 Linfadenopatia 
generalizada: 
caracteriza-se 
pela presença de 
pequenos 
linfonodos 
palpáveis (em 
alguns casos podem ser maiores), de consistência 
fibroelástica, móveis e indolores, sem sinais flogísticos. 
 Perda de peso; 
 Queixas de cansaço (anemia); 
 Hepatomegalia; 
 Esplenomegalia; 
 Infiltração leucêmica em outros órgãos (tonsilas, 
meninges e pele); 
 Hipogamaglobulinemia é 
comum em casos de LLC, 
especialmente em pessoas 
com doença avançada. 
Imunossupressão é um 
problema significativo que 
resulta de 
hipogamaglobulinemia e 
disfunção da imunidade celular. No início do curso da doença 
predominam infecções bacterianas, como pneumonia; na 
doença avançada, predominam infecções fúngicas e virais, 
sobretudo herpes-zóster. 
 DIAGNÓSTICO 
 A principal característica diagnóstica de LLC é o achado de 
linfocitose isolada. A contagem geralmente é superior a 
20.000/μℓ, e pode se elevar para várias centenas de 
milhares. Geralmente, 75 a 98% são linfócitos. 
 O hematócrito e a contagem de plaquetas são, geralmente, 
normais na apresentação. 
 O diagnóstico é feito pela análise das características 
morfológicas das células presentes no sangue periférico e 
pela realização de mielograma, para análise das células em 
esfregaço da medula óssea. 
 Em alguns casos, pode ser necessária a análise histológica da 
medula óssea, dos gânglios linfáticos ou do baço. 
 Além disso, pode-se fazer a complementação do diagnóstico 
com estudos citogenéticos e de biologia molecular que, além 
da função diagnóstica, auxiliam na definição do prognóstico da 
doença. 
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 O achado de deleção do cromossomo 17p ou 11q é um indicador 
de mau prognóstico. 
 Alguns critérios são verificados para a definição do 
diagnóstico de LLC: O paciente deve possuir leucocitose acima 
de 5.000 linfócitos B por microlitro, deve haver predomínio 
de linfócitos pequenos e maduros, a imunofenotipagem deve 
ser característica de LLC e infiltração de medula óssea ≥ 
30% linfócitos maduros, quando é realizado o mielograma (não 
é obrigatório). As 3 primeiras características são possíveis só 
pelo sangue periférico,ou seja, a doença já está no sangue 
periférico. 
 LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) 
 FISIOPATOLOGIA 
 É uma doença clonal das células progenitoras hematopoiéticas 
pluripotentes, dessa forma, é caracterizada por proliferação 
excessiva de granulócitos, precursores eritroides e 
megacariócitos da medula óssea. 
 Diferentemente dos outros tipos de leucemias, em que a 
etiologia costuma ser desconhecida, nos pacientes com LMC 
as células apresentam uma anomalia citogenética específica: 
o cromossomo Philadelphia. Trata-se de uma translocação 
entre os cromossomos 9 e 22, nas localizações q34 e p11. 
 Essa fusão de genes dá origem a um gene híbrido, chamado 
BCR-ABL, que irá definir a transcrição de uma proteína com 
alta atividade de tirosina quinase. 
 Essa atividade enzimática está envolvida com a regulação da 
proliferação celular, então, se há mutação genética, terá 
alteração na regulação, fazendo com que as células 
proliferem desgovernadamente!!! 
 A doença ocorre em ambos os sexos, com mais frequência 
entre os 40 e 60 anos de idade. No entanto, pode ocorrer 
em crianças e em recém-nascidos, assim como em pessoas 
muito idosas. 
 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 O quadro clínico da LMC é caracterizado por uma hiperplasia 
mieloide acompanhada de leucocitose, neutrofilia e basofilia. É 
muito comum também a presença de esplenomegalia, 
observada em mais de 80% dos casos. 
 A história natural da doença é dividida em três fases: 
 FASE CRÔNICA DA DURAÇÃO VARIÁVEL: o início da fase 
crônica é geralmente lento, com sinais/sintomas 
inespecíficos (poucos sintomas ou assintomático) como 
fraqueza, sudorese, febre, palidez e perda de peso. A 
intensidade dos sintomas está relacionada ao grau de 
leucocitose no sangue periférico. Geralmente tem 
duração de 3 a 5 anos. 
 FASE ACELERADA CURTA: é caracterizada por 
esplenomegalia, que muitas vezes provoca sensação de 
plenitude e desconforto abdominal, e sinais/sintomas 
progressivos. Durante essa fase, surgem 
sinais/sintomas constitucionais, como febre baixa, 
sudorese noturna, dor óssea e perda de peso devido a 
rápida proliferação e hipermetabolismo das células 
leucêmicas. Além disso, pode ocorrer sangramento e 
equimoses por conta das plaquetas disfuncionais. 
Geralmente, dura 6 a 12 meses (curta duração). 
 FASE TERMINAL DE CRISE BLÁSTICA: representa a 
evolução para leucemia aguda, e é caracterizada por 
aumento na circulação sanguínea do número de 
precursores mieloides, especialmente blastos. Os 
sinais/sintomas constitucionais se tornam mais 
proeminentes durante esse período (quadro clínico mais 
grave), a esplenomegalia pode se acentuar 
significativamente e pode haver infiltração extramedular 
dos blastos, podendo acometer a pele, linfonodos, os 
ossos e o sistema nervoso central, causando sintomas. 
Uma vez atingida essa fase, a sobrevida sem tratamento 
adequado costuma ser de 3 a 6 meses. 
 DIAGNÓSTICO 
 Muitas vezes o diagnóstico da LMC é feito em pacientes 
assintomáticos, na fase crônica da doença, por meio da 
realização de exames de rotina. 
 Nesse caso, costuma-se encontrar no hemograma uma 
leucocitose com presença de células em todas as fases de 
maturação. 
 FASE CRÔNICA DA DURAÇÃO VARIÁVEL: costuma mostrar 
leucocitose, de normalmente 25.000 a 400.000 células por 
microlitro, podendo ser maior em alguns casos. Também é 
comum observar a existência de anemia normocítica e 
normocrômica. As plaquetas podem estar normais ou 
aumentadas. Há aumento da desidrogenase láctica (DHL) e do 
ácido úrico. 
 FASE ACELERADA CURTA: pode-se encontrar no hemograma 
uma trombocitose, que pode evoluir para uma 
trombocitopenia. 
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 FASE TERMINAL DE CRISE BLÁSTICA: encontra-se no 
hemograma uma leucocitose neutrofílica, com presença de 
células mieloides em varias fases de maturação. Além disso há 
basofilia, e é necessário realizar testes citogenéticos para 
pesquisar a presença do cromossomo Philadelphia que, além 
de ser um marcador da doença, é um marcador de 
prognóstico da evolução do tratamento da doença. Pode ser 
feita a pesquisa do gene BCR-ABL por meio do PCR. 
REFERÊNCIAS 
 HOFFBRAND, A. VICTOR; MOSS, PAUL A. H. Fundamentos em 
Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. – Porto Alegre: Editora 
Artmed, 2018. 
 NORRIS, Tommie L. Porth - Fisiopatologia. 10. ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2021.