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Objetivos 1. Sobre leucemias: a) Epidemiologia. b) Fisiopatologia (tipos de leucemias e linhagem hematopoiética). c) Sinais e sintomas (Síndrome de Leucostase). d) Fatores de risco. e) Exames diagnósticos (MINTI, mielograma, biópsia, sangue). f) Diagnóstico diferencial. g) Estadiamento. h) Prognóstico. i) Tratamento. j) Grupos de apoio (GRAAC). Respostas 1. Sobre leucemias: a. Epidemiologia. A leucemia é considerada uma doença maligna dos glóbulos brancos por etiologia desconhecida, levando ao acúmulo de células doentes na medula óssea. Na leucemia, uma célula sanguínea que ainda não atingiu sua maturidade sofre uma mutação genética que a transforma em uma célula cancerosa, classificando mais de 12 tipos de leucemia, onde as quatro principais incluem a leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia linfática aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (LLC). Assim, estima-se uma taxa de 10.810 novos casos de leucemia no país, de acordo com um estudo de 2020 realizado pelo INCA, onde 5.920 são em homens e 4.890 em mulheres. Dentro disso, estima-se um valor de 7.370 mortes, segundo o Atlas de Mortalidade por Câncer, sendo 4.014 em homens e 3.356 em mulheres. De acordo com a faixa etária, pode-se observar que a leucemia mieloide é mais comum em pessoas de 40-60 anos, segundo um Registro de Base Populacional MS/INCA, enquanto que a leucemia linfoide foi mais prevalente em pacientes de 61-80 anos, em estudo nos anos de 2014 a 2015. Assim, considera-se que, quanto maior a idade, maior o risco de desenvolver leucemia. Exceto a leucemia linfoide aguda, que é mais comum em crianças. REFERÊNCIAS: http://revista.uninga.br/index.php/uninga/article/view/2810/2011 https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia b. Fisiopatologia (tipos de leucemias e linhagem hematopoiética). Hematopoiese A medula óssea vermelha é um tipo de tecido conjuntivo vascularizado, localizado no osso esponjoso. Cerca de 0,05 a 0,1% das células da medula vermelha são chamadas de células-tronco pluripotentes ou hemocitoblastos, capazes de se desenvolverem em várias células diferentes. Com isso, temos a origem de células sanguíneas, macrófagos, células reticulares, mastócitos, condroblastos e células musculares. A fim de formar as células sanguíneas, as células tronco pluripotentes produzem dois tipos de células tronco, que são as células-tronco mieloides (dão origem as hemácias, plaquetas, monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos) e as células-tronco linfoides (originam os linfócitos B e T, além das células natural killer). Assim, as células-tronco mieloides se diferenciam em células progenitoras, conhecidas como unidades formadoras de colônia (UFC), classificadas em UFC- http://revista.uninga.br/index.php/uninga/article/view/2810/2011 https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia E, que produz os eritrócitos; UFC-Meg, que produz os megacariócitos; e UFC- GM, que produz os granulócitos e monócitos. Em seguida, elas se diferenciam em células precursoras, também chamadas de blastos. E, após várias divisões, elas se desenvolvem nos elementos figurados do sangue propriamente ditos. Vários fatores de crescimento hematopoiéticos regulam a diferenciação e a proliferação das células progenitoras, bem como: • Eritropoetina (EPO): aumenta o número de células precursoras de hemácias. • Trombopoetina (TPO): estimula a formação de plaquetas a partir dos megacariócitos. • Citocinas: estimulam a proliferação de células progenitoras da medula óssea vermelha e regulam a atividade das células de defesa inespecíficas (fagócitos) e respostas imunes (linfócitos B e T). • Fatores estimuladores de colônia (FEC) e interleucinas (IL): estimulam a formação de novos leucócitos. Eritropoiese (Produção das hemácias) A eritropoiese começa na medula óssea a partir da célula precursora proeritroblasto. Esse proeritroblasto se divide várias vezes, produzindo células que iniciam a síntese de hemoglobina, que é o eritroblasto. Ao final, o núcleo da célula é ejetado e se torna um reticulócito, compostos de algumas mitocôndrias, ribossomos e retículo endoplasmático. Enfim, os reticulócitos saem da medula óssea vermelha e passam para a corrente sanguínea, se transformando em hemácias maduras em 1 a 2 dias. Plaquetopoese (Produção das plaquetas) As células-tronco mieloides, sob influência da trombopoetina, se tornam células formadoras de colônia de megacariócitos e, em seguida, evoluem para as células precursoras chamadas megacarioblastos. Os megacarioblastos tem a capacidade de se transformarem em megacariócitos, que são células grandes que se quebram em 2.000 a 3.000 fragmentos, o que forma uma plaqueta. Assim, saem da medula óssea vermelha para a circulação sanguínea. Leucopoese Precursores granulócitos O processo de produção dos leucócitos granulócitos ocorre na medula óssea pelos estágios de mieloblasto, promielócito, mielócito e metamielócitos. Assim, o mieloblasto é uma célula imatura, grande e volumosa, com grânulos citoplasmáticos. Esse mieloblasto se transforma em promielócito e, em seguida mielócito, com grânulos mais finos, diferenciados e específicos para neutrófilos (grânulos finos acinzentados), eosinófilos (grânulos maiores, arredondados e alaranjados) e basófilos (grânulos grosseiros azul escuro). Na sequência, os metamielócitos são formados, com muitos grânulos diferenciados específicos para cada linhagem a ser formado. Assim, dão origem aos bastonetes, com núcleo em forma de C ou S e cromatina condensada. A partir dos bastonetes, os segmentados são formados para cada linhagem, ou seja, segmentado neutrófilo (núcleo com 3 a 5 segmentos de cromatina condensada e granulações finas e acinzentadas), segmentado eosinófilo (núcleo com 2 a 3 segmentos com cromatina condensada e granulações grosseiras e arredondadas de cor alaranjada) e segmentado basófilo (núcleo pouco definido, com granulações grosseiras que cobrem toda a célula). Precursores monocíticos A produção de monócitos ocorre exclusivamente na medula óssea, ficando retidos aos vasos sanguíneos, uma vez que, não totalmente amadurecidos, não são capazes de atravessar o endotélio. Assim, a célula progenitora é chamada de monoblasto, grande e volumosa, com núcleo irregular, cromatina frouxa e delicada e nucléolos visíveis. Em seguida, se transformam em promonócitos, que são células grandes com núcleo irregular. Enfim, os promonócitos se transformam em monócitos, com característica nuclear pleomórfica com dobras e pregas. Precursores linfoides A produção de linfócitos ocorre em diferentes etapas, isto é, a maturação dos linfócitos B ocorre na medula óssea, enquanto que os linfócitos T completam seu desenvolvimento no timo. Tudo tem início com um linfoblasto, célula grande e volumosa, sendo a mais imatura de todas. Em seguida, é formado o prolinfócito, com características morfológicas intermediárias entre o linfoblasto e o linfócito. Por fim, o linfócito é formado, com núcleo arredondado, cromatina condensada e pequeno. A partir do linfócito B, os plasmócitos são formados, com um núcleo redondo, cromatina altamente condensada (“roda de carroça”), citoplasma abundante e basofílico. Leucemias As leucemias são agrupadas com base na velocidade de progressão da doença, podendo ser dos tipos: • Crônica: doença se agrava lentamente, onde no início, as células leucêmicas ainda conseguem fazer algum trabalho dos glóbulos brancos normais. À medida que a doença progride, aparecem inchaço nos linfonodos ou infecções. • Aguda: costuma piorar de maneira rápida, onde as células leucêmicas não podem fazer nenhum trabalho em relação as células sanguíneas normais. Ainda, as leucemias podem ser agrupadas de acordo com os tipos de glóbulos brancos que afetam, ou seja, a linhagem linfoidee a linhagem mieloide. Sendo assim, existem quatro tipos mais comuns de leucemia, que são: • Leucemia linfoide crônica: afeta as células linfoides lentamente, mais prevalente em pessoas com mais de 55 anos. • Leucemia mieloide crônica: afeta as células mieloides vagarosamente, sendo mais prevalente em adultos. • Leucemia linfoide aguda: afeta as células linfoides rapidamente, sendo o tipo mais comum em crianças pequenas. • Leucemia mieloide aguda: afeta as células mieloides rapidamente, ocorrendo tanto em adultos como em crianças, porém sua incidência aumenta com a progressão da idade. Leucemia mieloide aguda Trata-se de uma leucemia de origem mieloide (plaqueta, eritrócito, segmentados ou monócitos). Ou seja, envolvem blastos, que são as células imaturas. Seus marcadores de membrana incluem os CD13, CD14, CD33 e CD34+. Esse tipo de leucemia é mais comum em pacientes idosos, ocasionados de maneira idiopática. Normalmente, refere-se que essa patologia seja causada por predisposição genética, irradiação, exposições a substâncias químicas/exposições ocupacionais e determinados fármacos. Desse modo, pode-se dizer que a leucemia mieloide aguda surge como consequência de mutações que se acumulam com o avanço da idade. Então, alguns estudos demonstram que as células sanguíneas que 5% dos indivíduos maiores de 70 anos possuem mutações pré-malignas, associadas a expansão clonal. Quando a LMA é ocasionada por mutações de linhagem germinativa, os genes envolvidos são o CEBPA, DDX41, RUNX1, ANKRD26, ETV6 e GATA2. Isso ocorre, muitas vezes, por distúrbios de insuficiência da medula óssea e distúrbios biológicos dos telômeros. Algumas síndromes genéticas, como a trissomia do 21 pode se relacionar aos casos de LMA, por conta de sua associação com a mutação do gene GATA1. Os agentes alquilantes também podem predispor a LMA após 4 a 6 anos de exposição, onde os indivíduos tendem a apresentar displasia em múltiplas linhagens e monossomia/aberrações nos cromossomos 5 e 7. Além desse, os inibidores da topoisomerase II (quimioterápicos) induzem a LMA por causar aberrações no cromossomo 11q23. Assim, para fins diagnósticos, é necessária uma contagem de blastos da medula óssea maior que 20%, exceto em casos de LMA por anormalidades genéticas recorrentes, como t (15;17), t (8,21), inv (16) ou t (16;16). Por fim, sua classificação, segundo a OMS, inclui: Leucemia mieloide crônica Trata-se de uma neoplasia da linhagem mieloide, onde evolui lentamente e, assim, as células já possuem um grau de diferenciação. Por isso, essas células, por já serem um pouco maduras, desempenham parcialmente suas funções. Assim, pode-se dizer que a leucemia mieloide crônica é um distúrbio das células- tronco hematopoiéticas causada pelo produto do gene BCR-ABL1, que codifica a tirosina-cinase, resultando em uma translocação entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22, conhecido como cromossomo Philadelphia (Ph). Caso o paciente não faça tratamento, a evolução da LMC pode ser bifásica ou trifásica, com uma fase crônica e indolente inicial e uma fase acelerada e blástica terminal. Sobre a sua etiologia, é definido que apenas a radiação ionizante aumenta o risco de LMC, dentro de 5 a 10 anos após sua exposição. Então, não existe qualquer outra etiologia definida, como hereditariedade e exposição a toxinas. Então, sua fisiopatologia inclui a presença da t (9;22) (q34.1; q11.2) em mais de 90% dos casos diagnosticados de LMC. Essa translocação ocorre nas células hematopoiéticas (células mieloides e eritroides, megacariócitos e monócitos). Como consequência, as sequências de DNA do oncogene ABL1 são translocados próximo ao gene da região de quebra (BCR) maior no cromossomo 22, gerando um oncogene híbrido: BCR-ABL1. Mais comumente, esse gene fusionado codifica uma oncoproteína chamada p210BCR-ABL1, a qual exibe uma atividade de cinase constitutiva, que leva a uma proliferação excessiva e redução da apoptose das células da LMC. Com o passar do tempo, a hematopoiese normal é suprimida, porém as células tronco podem persistir e reemergir após tratamento com TKIs (inibidores da tirosina cinase). Leucemia linfoide aguda Na leucemia linfoblástica aguda, o clone maligno se origina dos progenitores hematopoiéticos da medula óssea ou do sistema linfático, resultando em células leucêmicas imaturas não funcionantes. Ela é considerada a neoplasia mais frequente em crianças, com pico inicial aos 3 a 4 anos. No entanto, sua etiologia permanece desconhecida, apenas aumentando a incidência quando expostas a radiação ionizantes ou a substâncias químicas. Há incidências de que pacientes com anormalidades cromossômicas, como síndrome de Klinefelter, possuem um maior risco de desenvolvimento da leucemia aguda. Ainda, há um aumento de 20 vezes na incidência de leucemia em pacientes com Síndrome de Down, onde a LLA predomina na infância e a LMA em idade mais avançada. Além disso, o vírus de leucemia de células T humanas 1 (HTLV1) é um potente indicador de leucemia das células T no adulto; e o vírus Epstein-Barr também tem sido implicado como um potencial agente etiológico. No sangue periférico do paciente com LLA, a contagem de leucócitos está reduzida ou normal. Agora, em aspirações de medula óssea, ela está densamente ocupada por células blásticas. Linhagem de células B Mais de 70% das LLA se originam nas células B, caracterizada pela presença de uma glicoproteína que atua como antígeno, que é a gp100/CD10. Assim, as células blásticas expressam antígenos de superfície de células B madura, como o IgM. Linhagem de células T Cerca de 25% dos casos de LLA pertencem a linhagem de células T, os quais expressam o antígeno de células T (gp40, CD7) e CD3 citoplasmática. Leucemias bi fenotípicas ou mistas As leucemias mistas são marcadas pela presença de marcadores linfoides e mieloides, os quais possuem ambas as populações de células blásticas. Leucemia linfocítica crônica A leucemia linfocítica crônica é uma proliferação monoclonal de linfócitos B maduros, onde a morfologia, imunofenótipo e o padrão de expressão gênica das células da LLC são os de uma célula B madura. Assim, presume-se que a célula iniciadora da neoplasia seja um linfócito maduro, talvez uma célula B de memória. A LLC tem uma sinalização BCR distinta, quando comparada as células B normais, que se caracteriza por um baixo nível de expressão do IgM, resposta variável à estimulação antigênica e ativação de vias de sinalização antiapoptóticas, que promovem a sobrevida do tumor. Isso ocorre, muitas vezes, por mutações na região variável da cadeia pesada da imunoglobulina (IGHV). Normalmente, as células B normais sofrem mutações para sua maturação na IGHV. Já na LLC, as mutações na IGVH são exacerbadas, o que leva a uma maturação mais rápida do centro germinativo da célula, associado a uma evolução mais indolente da doença. Por outro lado, alguns pacientes apresentam menos mutações germinativas, associada a uma progressão mais lenta da doença e uma sobrevida curta. Além da mutação no IGVH, o aumento da atividade da telomerase, hiper expressão da citidina-desaminase induzida por ativação, aumento da atividade do fator nuclear ƙβ, características genômicas de alto risco e evolução clonal também contribuem para a evolução da LLC. Assim, quando sequenciado o genoma completo dos pacientes com LLC, as mutações mais comuns envolvem os genes SF3B1, NOTCH1, MYD88, ATM E TP53. Então, pode-se definir a LLC como uma desregulação do sistema imune normal e associação de células imunes malignas, os quais levam a redução de proteínas e da atividade do complemento, defeitos qualitativos dos neutrófilos e defeitos funcionais nas células natural killer. Então, observa-se um defeito qualitativo nas células T CD4+, induzindo a exaustão celular, o que culmina em umcomprometimento da capacidade citotóxica da célula e redução na sua capacidade proliferativa. Além disso, ocorrem alterações físicas no citoesqueleto das células T, comprometendo a sinapse imune com as células apresentadoras de antígenos. Assim, essas células levam a expressão de citocinas imunossupressoras, como a IL-10. Ainda, foi constatado que os monócitos M2 se diferenciam em um tipo de macrófago associado a tumores, conhecidos como célula nurse-like, as quais promovem sua sobrevida por meio da secreção de citocinas e quimiocinas. Ocorre também uma desregulação no sistema imune humoral, resultando em hipogamaglobulinemia, devido a desregulação das células B. Então, existem baixos níveis de IgG e IgA, além de risco de infecções. REFERÊNCIAS: Jameson, J. L. Medicina Interna de Harrison - 2 Volumes. Disponível em: Minha Biblioteca, (20th edição). Grupo A, 2019. http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7461/1/cap%C3%ADtulo%2006.pdf c) Sinais e sintomas (Síndrome de Leucostase). Como as leucemias agudas incluem um bloqueio da maturação e a proliferação descontrolada de blastos, os mesmos se acumulam na medula óssea e promovem a supressão da hematopoese, marcada por uma pancitopenia. Essa condição acarreta sintomas gerais como astenia, palidez, sangramentos, infecções recorrentes e febre. Já as leucemias crônicas, podemos observar um acúmulo lento e gradativo dos leucócitos neoplásicos na medula e sangue. No entanto, por já estarem em um estágio tardio de maturação, podemos diferenciá-los das leucemias agudas. Leucemia mieloide aguda (LMA): envolve palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, febre decorrente de infecções, faringite, petéquias, manifestações hemorrágicas, dor óssea, hipertrofia gengival e infiltrações cutâneas. Leucemia linfoide aguda (LLA): devido a insuficiência medular, podemos encontrar febre, mal-estar, dispneia, infecções, palidez, sangramento gengival, equimoses e púrpuras. Devido a infiltração das células neoplásicas nos órgãos, encontramos dor óssea, linfadenomegalia cervical, hepatoesplenomegalia, acometimento do sistema nervoso central e dos testículos. Leucemia mieloide crônica (LMC): nas fases iniciais, os pacientes são assintomáticos. O marco da doença envolve esplenomegalia indolor ou dolorosa, febre, perda de peso, astenia, sudorese noturna, desconforto no hipocôndrio esquerdo, saciedade precoce e palpitações. Leucemia linfocítica crônica (LLC): a maioria dos pacientes com essa condição são assintomáticos e detectam a doença por meio de hemogramas de http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7461/1/cap%C3%ADtulo%2006.pdf rotina. O sinal clínico mais evidente é o aumento dos linfonodos cervicais, axilares ou inguinais e hepatoesplenomegalia. Além disso, o paciente apresenta uma imunossupressão devido a hipogamaglobulinemia, o que facilita os acometimentos infecciosos bacterianos, fúngicos ou virais. Outros sintomas incluem febre, sudorese noturna, astenia, fadiga, perda de peso e queda do estado geral. Síndrome da leucostase Em geral, principalmente nas leucemias agudas, os blastos envolvidos no processo são maiores do que os glóbulos brancos normais, os quais apresentam uma maior dificuldade em passar pelos pequenos vasos sanguíneos. Se a quantidade de blastos for muito alta, sua passagem pode ser dificuldade e acabar por entupir os vasos, tornando difícil a passagem de glóbulos vermelhos normais aos tecidos. Esse processo é chamado de leucostase. Esse processo é raro, mas precisa ser imediatamente tratado a partir de seus sintomas, que inclui dor de cabeça, fraqueza de um lado do corpo, fala ininteligível, confusão e sonolência. Além disso, os vasos sanguíneos do pulmão podem ser atingidos, levando a falta de ar, bem como os vasos sanguíneos dos olhos, o que escurece a visão. REFERÊNCIAS: http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7461/1/cap%C3%ADtulo%2006.pdf http://www.oncoguia.org.br/conteudo/sinais-e-sintomas-da-leucemia-mieloide- aguda-lma/1598/332/ d. Fatores de risco. Os fatores de risco para as leucemias podem a classificar como primárias, quando o paciente não tem história de doença hematológica e sem uso de quimioterápicos durante a vida; ou secundárias, que surge em pacientes com doenças hematológicas pré-leucêmicas, como síndromes mielodisplásicas e mieloproliferativas, além do histórico de uso de quimioterápicos, como os agentes alquilantes e inibidores da topoisomerase II. Assim, os fatores de risco mais importantes para as leucemias agudas incluem a radiação ionizante e o benzeno. No entanto, podemos encontrar outros fatores, como: • Tabagismo: LMA • Benzeno, encontrado na gasolina e indústria química: LMA, LMC e LLA. • Radiação ionizante proveniente de radioterapia, onde o seu grau de risco depende da idade, dose administrada e exposição: LMA, LMC e LLA. • Quimioterapia devido ao tratamento prévio de câncer e doenças autoimunes: LMA e LLA. http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7461/1/cap%C3%ADtulo%2006.pdf http://www.oncoguia.org.br/conteudo/sinais-e-sintomas-da-leucemia-mieloide-aguda-lma/1598/332/ http://www.oncoguia.org.br/conteudo/sinais-e-sintomas-da-leucemia-mieloide-aguda-lma/1598/332/ • Formaldeído por exposição ocupacional em indústrias, áreas da saúde e salões de beleza; • Produção de borrachas: leucemias em geral; • Síndrome de Down e doenças hereditárias: LMA; • Síndrome mielodisplásica e outras desordens sanguíneas: LMA; • História familiar: LMA e LLC; • Idade: quanto maior a idade, maior o risco de desenvolvimento de leucemia, exceto a LLA, que é mais comum em crianças. • Exposição a agrotóxicos, solventes, diesel, poeiras e infecção por vírus de hepatite B e C. REFERÊNCIAS: http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7461/1/cap%C3%ADtulo%2006.pdf https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia d) Exames diagnósticos (MINTI, mielograma, biópsia, sangue). Diante da suspeita de leucemia, o paciente deverá realizar exames de sangue, sendo o principal deles: o hemograma. Em casos positivos, o hemograma vem alterado, mostrando um aumento do número de leucócitos, associado ou não a diminuição das hemácias e plaquetas. Em seguida, a confirmação diagnóstica é feita pelo mielograma, onde retira-se uma pequena quantidade de sangue de dentro do material esponjoso do osso para análise citológica (avaliação da forma das células), citogenética (avaliação dos cromossomos das células), molecular (avaliação das mutações genéticas) e imunofenotípica (avaliação do fenótipo das células). Em alguns casos, pode ser necessária a biopsia de medula óssea, onde um pequeno pedaço do osso da bacia é retirado e enviado para análise patológica. Hemograma O hemograma é um exame de fácil coleta, onde o seu resultado nos mostra a eficiência dos órgãos de origem hematopoiética e degradação dos tecidos em que as células desempenham sua função. Nesse caso, o hemograma traduz o perfil quantitativo e qualitativo dos eritrócitos, dos leucócitos e dos trombócitos. Quando alguma dessas linhagens vem alterada, podemos indicar algum distúrbio de produção da medula óssea ou dos órgãos linfopoéticos, além do consumo excessivo ou destruição das células maduras no sangue ou nos tecidos. http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7461/1/cap%C3%ADtulo%2006.pdf https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia Mielograma O mielograma avalia o parênquima da medula óssea, por meio da análise microscópica do material aspirado, que foi preparado como um esfregaço corado. Os locais de punção incluem o esterno e cristas ilíacas anterior ou posterior. Em crianças menores de 1 ano, o material pode ser coletado no osso tibial. Então, esse exame é indicado quando há necessidade de avaliar a produção de elementos precursores do sangue em casos de suspeita de doenças onco- hematológicas ou em condições que afetem a hematopoese normal.Sendo assim, suas principais vantagens incluem: exame rápido, de baixo custo, que traz informações rápidas e objetivas para as patologias. No entanto, apresentam desvantagens como: não fornecem informações sobre a arquitetura das células. Assim, as informações fornecidas pelo mielograma incluem: • Celularidade global da medula óssea: hiper, hipo ou normo-celular. • Grau de contaminação com sangue periférico: quanto mais células maduras, maior o grau de diluição do aspirado. • Relação granulocítica/eritroblástica (RG/E): indica a proporção de precursores granulocíticos e eritroblásticos da medula. • Escalonamento maturativo da série granulocítica: contagem da porcentagem de cada precursor granulocítico, juntamente com seu grau de maturação. • Presença de eosinofilia ou basofilia. • Escalonamento da série eritroblástica: contagem da porcentagem de cada precursor eritroblástico, identificados morfologicamente. • Série linfomonoplasmocitária: observa a contagem de linfócitos, monócitos e plasmócitos, bem como sua morfologia. • Elementos intersticiais (adipócitos, macrófagos, mastócitos, osteoblastos e osteoclastos): avaliação de sua contagem e morfologia. • Série megacariocítica: observa o número e tamanho dos megacariócitos, bem como a produção de plaquetas. • Elementos anômalos: inclui os elementos estranhos do parênquima medular, como as células blásticas, células tumorais, parasitas, fungos e cristais. Biópsia A biopsia inclui a avaliação histológica do tecido medular, indicada para avaliar a celularidade total da medula, celularidade da série plaquetária, do grau de fibrose medular, da aplasia da medula e das infiltrações medulares por metástases e infecções. O local de punção mais aconselhado para a biopsia são as cristas ilíacas anterior ou posterior, sendo contraindicado sua aspiração no esterno. A biopsia, por preservar a localização anatômica e a distribuição celular medular, permite a avaliação da disposição das células e quantidade de parênquima medular e de fibrose. Nesse caso, ela é indicada para avaliação da bicitopenia ou pancitopenia, leucoeritroblastose periférica, estadiamento de tumores, avaliação de doenças onco-hematológicas, elucidação dos quadros de citopenias e aplasia/hipoplasia medulares. Exames de imagem Para a avaliação do sistema hematopoiético com técnicas de imagem, são utilizadas a US (maior acuidade de visualização de baço e linfonodos superficiais), RM e TC (mais acuradas para linfonodos profundos, mediastino e timo). Na avaliação do baço, os exames mais utilizados são a ultrassonografia e a ressonância magnética, onde podemos detectar doenças proliferativas, esplenomegalia ou alterações de parênquima. O mediastino, pode ser uma estrutura vertical e que contém estruturas centrais cardiovasculares e traqueobrônquicas, são melhor visualizados em TC e RM. No entanto, os linfonodos não são muito bem visualizados em TC. A avaliação dos linfonodos constitui uma importante parte do estadiamento dos tumores, sendo melhor observados por TC, RM e PET, os quais evidenciam informações precisas sobre o planejamento do estadiamento e planejamento do tratamento. Para o estadiamento de processos malignos, o PET é crucial, uma vez que os linfonodos metastáticos possuem alta avidez para a glicose e, assim, esse exame apresenta alta sensibilidade e especificidade para a detecção de metástase nos linfonodos cervicais. Assim, um linfonodo aparentemente normal por TC e RM podem ser malignos no PET. Portanto, as áreas mais quentes são as que apresentam uma maior utilização de glicose para a divisão celular. REFERÊNCIAS: https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia MATERIAL MEDICINA LABORATORIAL SP3. MINTI e) Diagnóstico diferencial. A LLC possui como diagnóstico diferencial os linfomas não-Hodgkin indolentes, além do linfoma esplênico da zona marginal, linfoma linfoplasmocítico, linfoma de células do manto e linfoma folicular. Para isso, devem ser feitos testes https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia clínicos, de morfologia e imunofenotipagem para um diagnóstico mais preciso, visto que tais patologias apresentam sintomas em comum, como linfonodomegalia, esplenomegalia, anemia, trombocitopenia e predisposição a infecções. Já a LLA pode ser diferenciado de outros acometimentos que envolvem sinais e sintomas semelhantes, mais comumente com a mononucleose infecciosa e a anemia aplásica. Ainda, podemos confundir com doenças virais, processos inflamatórios, artrite reumatoide juvenil, artralgia, fadiga e fraqueza decorrentes da anemia, febre pela infecção, perda de peso e/ou apetite, sangramentos, dores nas articulações e ossos, linfonodomegalia, esplenomegalia e hepatomegalia. Para isso, são utilizados o hemograma e mielograma, seguido de exames confirmatórios como a imunofenotipagem, cariótipo e análise de translocações. Na LMC, podemos diferenciá-la basicamente pela anemia normocítica e normocrômica, uma vez que a presença de basófilos, eosinófilos e leucócitos estão aumentados, além de febre e outras manifestações de inflamação. Por fim, a LMA pode ser diferenciada de uma anemia aplásica, infecções virais (mononucleose infecciosa) e deficiências de vitamina B12 e folato. REFERÊNCIAS: https://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1301/leucemias_cronicas. htm ARTIGO - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA EM PACIENTES INFANTO-JUVENIS - file:///C:/Users/bianc/Downloads/1877- 7323-1-PB.pdf http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca- digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/leucemias/35- diferenciar-a-Leucemia-Mieloide-Cronica-da-recao-leucemoide.pdf https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e- oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-aguda-lma g) Estadiamento. O estadiamento das leucemias, uma vez que não formam massas tumorais, envolvem sua taxa de propagação para a medula e os demais órgãos, como o fígado e o baço. Sistema de estadiamento britânico-americano- francês (FAB) Foi incorporado em 1970, onde divide a leucemia mieloide aguda nos subtipos de M0 a M7, com base no tipo de célula em que a leucemia se desenvolve e o grau de maturidade das células. https://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1301/leucemias_cronicas.htm https://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1301/leucemias_cronicas.htm file:///C:/Users/bianc/Downloads/1877-7323-1-PB.pdf file:///C:/Users/bianc/Downloads/1877-7323-1-PB.pdf http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca-digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/leucemias/35-diferenciar-a-Leucemia-Mieloide-Cronica-da-recao-leucemoide.pdf http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca-digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/leucemias/35-diferenciar-a-Leucemia-Mieloide-Cronica-da-recao-leucemoide.pdf http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca-digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/leucemias/35-diferenciar-a-Leucemia-Mieloide-Cronica-da-recao-leucemoide.pdf https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-aguda-lma https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-aguda-lma Assim, os subtipos M0 a M5 envolvem os glóbulos brancos; o subtipo M6 envolve as formas imaturas dos glóbulos vermelhos; e o M7 inclui as formas imaturas das células produtoras de plaquetas. Sistema de estadiamento da Organização Mundial da Saúde O sistema da OMS, atualizado em 2016, inclui alguns fatores novos de estadiamento da LMA, onde divide a LMA em vários grupos: • Leucemia mieloide com anormalidades genéticas o Leucemia mieloide aguda com uma translocação entre os cromossomos 8 e 21. o Leucemia mieloide aguda com uma translocação ou inversão no cromossomo 16. o Leucemiaprofolítica aguda com o gene de fusão PML-rara. o Leucemia mieloide aguda com uma translocação entre os cromossomos 9 e 11. o Leucemia mieloide aguda com uma translocação entre os cromossomos 6 e 9. o Leucemia mieloide aguda com uma translocação ou inversão no cromossomo 3. o Leucemia mieloide aguda com uma translocação entre os cromossomos 1 e 22. o Leucemia mieloide aguda com o gene de fusão BCR-ABL1. o Leucemia mieloide aguda com gene NPM1 mutado. o Leucemia mieloide aguda com mutações bialélicas do gene CEBPA. o Leucemia mieloide aguda com gene RUNX1 mutado. • Leucemia mieloide aguda com alterações relacionadas à mielodisplasia • Leucemia mieloide aguda relacionada a quimioterapia ou radioterapia prévia • Leucemia mieloide aguda não especificada o Leucemia mieloide aguda com diferenciação mínima (FAB M0). o Leucemia mieloide aguda sem maturação (FAB M1). o Leucemia mieloide aguda com maturação (FAB M2). o Leucemia mielomonocítica aguda (FAB M4). o Leucemia monocítica aguda (FAB M5). o Leucemia eritróide pura (FAB M6). o Leucemia megacarioblástica aguda (FAB M7). o Leucemia basofílica aguda. o Panimielose aguda com fibrose. • Sarcoma mieloide • Proliferações mieloides relacionadas a Síndrome de Down • Leucemias agudas indiferenciadas ou bifenotípica Sistema de estadiamento Rai Esse sistema é próprio para a leucemia linfocítica crônica, onde a divide em cinco estágios: • Rai 0: contagem de linfócitos no sangue muito elevada. Baixo risco • Rai I: contagem de linfócitos no sangue muito elevada e gânglios linfáticos aumentados. Baço e fígado não estão aumentados e glóbulos vermelhos e plaquetas estão normais. Risco intermediário. • Rai II: contagem de linfócitos no sangue muito elevada, aumento do baço e provavelmente do fígado, com ou sem gânglios linfáticos aumentados. Glóbulos vermelhos e plaquetas estão normais. Risco intermediário. • Rai III: contagem de linfócitos no sangue muito elevada, anemia com ou sem aumento dos gânglios linfáticos, baço ou fígado, Plaquetas normais. Risco alto. • Rai IV: contagem de linfócitos no sangue muito elevada, trombocitopenia (baixo número de plaquetas), com ou sem anemia, aumento dos gânglios linfáticos, baço ou fígado. Risco alto. Sistema de estadiamento de Binet Esse sistema classifica a LLC pelo número de tecidos linfáticos afetados (gânglios linfáticos do pescoço, virilha, axilas, baço e fígado), além do fato de apresentarem ou não anemia ou trombocitopenia. • Binet A: há menos de três áreas de tecido linfático aumentadas; sem anemia ou trombocitopenia • Binet B: três ou mais áreas de tecido linfático aumentadas; sem anemia ou trombocitopenia • Binet C: anemia ou trombocitopenia presente http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estadiamento-da-leucemia-mieloide- aguda-lma/1603/332/ https://www.accamargo.org.br/sobre-o-cancer/tipos-de-cancer/leucemia-adulto h) Prognóstico. Leucemia mieloide aguda As taxas de remissão da LMA estão na faixa de 50 a 85%, com sobrevida a longo prazo de 20 a 40%. Normalmente, em pacientes com prognóstico ruim, administra-se formas mais intensivas de terapia. http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estadiamento-da-leucemia-mieloide-aguda-lma/1603/332/ http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estadiamento-da-leucemia-mieloide-aguda-lma/1603/332/ https://www.accamargo.org.br/sobre-o-cancer/tipos-de-cancer/leucemia-adulto Para o indicativo prognóstico, o cariótipo das células leucêmicas é o indicador mais forte do desfecho clínico, onde podem classificar o paciente em três grupos: favorável, intermediário e ruim. As anomalias genéticas também nos dão um bom marcador de prognóstico, onde pacientes com mutações NPM1 (codifica a proteína nucleofosmina ou CEBPA) tem um melhor prognóstico, enquanto mutações FLT3 tem um pior prognóstico. Outros fatores que incluem um prognóstico ruim são uma fase mielodisplásica anterior, paciente maior que 65 anos, status de desempenho ruim e comorbidades. Leucemia linfoide aguda Os fatores relacionados a um prognóstico favorável incluem: • Paciente de 3 a 9 anos; • Contagem de leucócitos < 25.000/mcL ou <50.000mcL em crianças; • Cariótipo de célula leucêmica com hiperploidia, t (1;19) e t (12;21); • Ausência de doença do sistema nervoso central. Já os fatores desfavoráveis incluem: • Cariótipo com haploidia, hipoplodia ou triplodia; • Cariótipo de célula leucêmica com t (v;11q23) MLL (KMT2A) rearranjado, incluindo t (4;11) /KMT2A-AF4 • Cariótipo de célula leucêmica t (5;14) /IL3-IG • Cariótipo de célula leucêmica t (8; 14), t (8; 22), t (2; 8) C-MYC rearranjado • Presença do cromossomo Philadelphia (Ph) t (9;22) BCR-ABL1 • Idade mais avançada em adultos • Assinatura molecular semelhante a BCR/ABL No entanto, independente desses riscos, a probabilidade de remissão da LLA é: 95% em crianças e de 70 a 90% em adultos. Leucemia linfoide crônica A sobrevida do paciente com LLC varia de 2 a 20 anos, onde pacientes no estágio 0 a II de Rai podem sobreviver por 5 a 20 anos sem tratamento. Outras características prognósticas da LLC incluem o tempo de duplicação de linfócitos e anomalias genéticas específicas. Assim, pacientes não tratados com tempo de duplicação de linfócitos menor que 12 meses tem um curso da doença mais agressivo. Ainda, as anomalias citogenéticas de alto risco incluem a del (17p) e del (11q). Leucemia mieloide crônica Com o uso dos inibidores da tirosina cinase, a sobrevida dos pacientes é > 90% em 5 anos após o diagnóstico. REFERÊNCIAS: https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia- e-oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-aguda-lma#v41357318_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e- oncologia/leucemia/leucemia-linfobl%C3%A1stica-aguda-lla#v41356968_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e- oncologia/leucemia/leucemia-linfoc%C3%ADtica-cr%C3%B4nica- llc#v12772647_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e- oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-cr%C3%B4nica-lmc#v12772775_pt i) Tratamento. Leucemia mieloide aguda (LMA) O tratamento da LMA consiste na quimioterapia mielossupressora, iniciada com a quimioterapia de indução, com objetivo de controla a doença e levar o doente ao estado de remissão completa (<5% de blastos uma semana após o término da quimioterapia). Após isso, há as opções de: • Quimioterapia de consolidação: utilizada em pacientes com cariótipos favoráveis, onde é utilizado altas doses de arabinosídeo-C. • Transplante alôgenico: necessita de um doador irmão de medula HLA compatível sendo a terapia mais eficaz na LMA. No entanto, sua mortalidade gira em torno de 20%, sendo então escolhida em pacientes com cariótipo mais desfavorável, pacientes com mau prognóstico e em casos de recidiva da doença. • Transplante autólogo: possui menos complicações por apresentar a terapia de enxerto-versus-hospedeiro. Assim, é recomendada após a remissão em um paciente com prognóstico desfavorável ou ausência de irmãos HLA compatíveis, bem como em pacientes maiores de 55 anos. Leucemia linfocítica aguda • Terapia de indução: tem duração de 4-6 semanas, com uso de Vincristina associada a um hormônio esteroidal e uma antraciclina. Os pacientes que apresentam o cromossomo Philadelphia necessitam do uso do inibidor de BCR-ABL tirosina-cinase. https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-aguda-lma#v41357318_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-aguda-lma#v41357318_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-linfobl%C3%A1stica-aguda-lla#v41356968_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-linfobl%C3%A1stica-aguda-lla#v41356968_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-linfoc%C3%ADtica-cr%C3%B4nica-llc#v12772647_pthttps://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-linfoc%C3%ADtica-cr%C3%B4nica-llc#v12772647_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-linfoc%C3%ADtica-cr%C3%B4nica-llc#v12772647_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-cr%C3%B4nica-lmc#v12772775_pt https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-cr%C3%B4nica-lmc#v12772775_pt • Terapia de consolidação: é utilizada após a remissão da doença para prevenir a recidiva durante 4-6 meses. • Terapia de manutenção: ciclos de terapia por 2-3 anos. Leucemia mieloide crônica • Terapia medicamentosa: utilização de inibidores da tirosina-cinase. • Hematológicos: normalização do hemograma e esplenomegalia em 3 meses. • Citogenéticos: diminuição para menos de 35% das células da MO com o cromossomo Philadelphia em 6 meses. • Moleculares: PCR quantitativo para a mutação BCR/ABL com queda em 12 meses. • Transplante: em pacientes não responsivos com inibidores da tirosina cinase, o próximo passo é a tentativa do transplante alogênico de células hematopoiéticas. • Terapia paliativa: realizada sem as drogas mielossupressoras, onde o paciente quase nunca é tratado citogeneticamente. Leucemia linfocítica crônica Cerca de 65% dos pacientes não requerem tratamento, sendo recomendado apenas o acompanhamento ambulatorial. O tratamento apenas é indicado em casos de organomegalias incomodativas, complicações autoimunes e supressão da medula óssea por infiltração linfoide. Por isso, opta-se por um tratamento conservador que tem como objetivo o controle dos sintomas, visando o aumento de sua sobrevida, uma vez que as curas nesse caso são raras. Em casos de pacientes que necessitam de terapia (estágios III ou IV de Rai; ou B e C de Binet), são utilizados glicocorticoides (prednisona), agentes alquilantes (clorambucil e ciclofosfamida), análogos de purina (fludarabina e pentostatina) e anticorpos monoclonais (alemtuzumab e rituximab). REFERÊNCIA: http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7461/1/cap%C3%ADtulo%2006.pdf j) Grupos de apoio (GRAAC). O Grupo de Apoio ao Adolescente e à Criança com Câncer foi constituído em 4 de novembro de 1991, como uma entidade de interesse social, sob a forma de entidade civil de direito privado, de caráter assistencial, beneficente, filantrópico, educacional e cultural, sem fins econômicos. O principal objetivo da entidade é prestar assistência e tratamento a adolescentes e crianças portadoras de câncer, dando o necessário apoio as suas famílias, sem qualquer distinção quanto a sexo, raça, cor, religião ou condição econômica ou social dos beneficiados. http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7461/1/cap%C3%ADtulo%2006.pdf Para alcançar seus fins e objetivos, o GRAACC desdobra suas atividades em vários setores no campo da assistência médica, do ensino e da pesquisa. Para tanto, utiliza instalações hospitalares, ambulatoriais ou outras, próprias ou de terceiros. Os recursos são obtidos por meio de receitas decorrentes de atendimento médico (SUS), convenio médico e particular e da captação de subvenções provenientes do primeiro setor (governamental), de doações provenientes do segundo setor (empresarial de fins econômicos), do terceiro setor (organizações não governamentais) e de pessoas físicas. O GRAACC também arrecada fundos por meio de realização de eventos. O hospital do GRAACC realiza mensalmente cerca de 2.500 atendimentos, entre sessões de quimioterapia, consultas, procedimentos ambulatoriais, cirurgias, transplantes de medula óssea e outros. Além de diagnosticar e tratar o câncer infantil, o GRAACC atua no desenvolvimento do ensino e pesquisa. Fundamentado na parceria universidade/empresa/comunidade, o GRAACC despertou em empresas e instituições de larga visão social a confiança e o interesse em participar da construção do Instituto de Oncologia Pediátrica - IOP, o hospital do GRAACC. Em maio de 1998, esse sonho se torna realidade. É construído um moderno hospital de nove andares e dois subsolos, em 4.200 m², especializado no atendimento de crianças e adolescentes com câncer. O Hospital do GRAACC possui todos os recursos para diagnosticar e tratar o câncer infantojuvenil, em uma perspectiva multiprofissional, integrada e humanizada. Especializado no tratamento de criança e adolescentes com câncer, o Hospital do GRAACC possui tudo o que o tratamento exige em um único lugar para curar o câncer infantil: centro de diagnóstico, quimioterapia, radioterapia, transplante de medula óssea, centro cirúrgico, UTI pediátrica, entre outros serviços. É um centro de excelência humanizado com oncologistas pediátricos, cirurgiões, fisioterapeutas, nutricionistas, enfermeiros, psicólogos, fonoaudiólogos, terapeutas ocupacionais e até professores, que garantem um atendimento completo a pacientes até 18 anos, com altas taxas de cura. A estrutura hospitalar do GRAACC conta com instalações físicas especialmente pensadas para o público infantojuvenil e a atendimento é dividido por diagnóstico, de modo que o paciente seja tratado por médicos e profissionais multidisciplinares superespecializados e experientes no tipo específico do seu tumor. REFERÊNCIAS: https://www.graacc.org.br/wp-content/uploads/2020/06/Oficial- assinado-223520-DF_graacc_PIRP.pdf_IMPRESSAO-1.pdf https://www.spdm.org.br/a-empresa/parcerias/graac https://www.graacc.org.br/wp-content/uploads/2020/06/Oficial-assinado-223520-DF_graacc_PIRP.pdf_IMPRESSAO-1.pdf https://www.graacc.org.br/wp-content/uploads/2020/06/Oficial-assinado-223520-DF_graacc_PIRP.pdf_IMPRESSAO-1.pdf https://www.spdm.org.br/a-empresa/parcerias/graac https://graacc.org.br/por-que-escolher-o-graacc/ https://graacc.org.br/por-que-escolher-o-graacc/
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