Resposta imune celular (introdução e padrão de respostas)

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Resposta imune celular
Mastócitos
Células dendríticas
Macrófagos
• Lesão com perda de continuidade
endotelial, entrada de patógenos no
interior do tecido
• Surgimento do patógeno que através de
lesões consegue acessar a matriz
extracelular
• O patógeno está expressando os PAMPs
• As células APCs possuem PRR, podendo
reconhecer os PAMPs para desenvolver sua
função - mastócitos vão liberar grânulos de
histamina, prostaglandinas, leucotrienos
(vasodilatação e aumento da
permeabilidade capilar com recrutamento
de leucócitos) vai desenvolver o processo
inflamatório
• APCs - vão fazer fagocitose do antígeno
• Histamina - vasodilatação capilar,
fenestras aumentam favorecendo a
marginalização dos leucócitos e
consequentemente sua migração para fora
do vaso (especialmente neutrófilo),
migração para onde estão sendo liberados
os mediadores químicos inflamatórios
• Neutrófilos vão fagocitar e degradar os
patógenos apenas
• Macrófagos e células dendríticas vão
fagocitar, processar e apresentar os
antígenos. No tecido inflamado não
conseguem apresentar MHC de classe II,
só conseguem fagocitar, migrar para o
vaso e se dirigir aos órgãos linfóides
secundários onde irá ocorrer a resposta
imune adaptativa.
• Células APCs indo para o vaso começam a
sofrer maturação (apresentar receptores)
• Por conta do tecido inflamado e
fagocitose começam a expressar genes
que antes estavam silenciados, embora
macrófagos e células dendríticas não
tenham memória nem especificidade, elas
começam a expressar genes específicos
para o que foi fagocitado (não confundir)
• Esses genes são transcritos para que
tenhamos receptores, quimiocinas,
citocinas e interleucinas específicas
• A partir da transcrição desses genes
temos a produção de receptores,
moléculas co-estimulatórias, citocinas,
quimiocinas e interleucinas específicas.
• APCs vão migrar com seus vacúolos
fagocitados, e nesse trajeto de migração
vão entrar em contato com as células
endoteliais do tecido inflamado.
• As células endoteliais do tecido inflamado
passam a produzir P e E selectinas -
moléculas integrinas que vão entrar em
contato direto com as APCs, esse contato
faz com que as proteínas que estão sendo
produzidas pelos APCs sejam expressas
pela membrana - passa a expressar
receptores que antes ela não tinha - APC
madura (não tem mais capacidade de
fazer fagocitose)
• Agora vai se direcionar aos órgãos
linfoides secundários e lá apresentar os
antígenos
• Ex - vai receber receptores específicos
para reconhecer citocina CCR7, esse
receptor reconhece citocina CCR7
produzida pelo órgão linfóide secundário,
ela recruta as APCs maduras para os
órgãos linfóides secundários.
• As APCs vão para zona T (onde tem a
resposta imune celular mediada por
linfócito T CD4 e CD8) dos órgãos linfóides
secundários - pois é lá que tá sendo
produzido a CCR7
• Quando as APCs chegam com o antígeno
vamos ter várias sinapses imunológicas
(linfócito é extremamente específico para
um segmento de aminoácidos - 9 a 12 - vai
tentar reconhecer os epítopos e caso não
reconheça em um prazo de meses entra em
apoptose) - CD e macrófagos entram em
contato com linfócitos T
• Sinapse imunológica, de um lado temos
APCs e do outro temos linfócito T
- MHC de classe I (todas células somáticas
nucleadas) - apresenta antígenos
intracelulares para linfócito T CD8
- MHC de classe II (APCs) - apresenta
antígenos extracelulares aos linfócitos T
CD4
• Sinapse imunológica - APC ou célula
nucleada somática apresenta a sequência
de aminoácidos ao linfócito T, TCR
reconhece (MHC de classe I) CD8, (MHC de
classe II) CD4 - se o TCR tiver afinidade
pelo epitopo presente na fenda de MHC
este será o primeiro sinal de ativação dos
linfócitos T
- 1 sinal de ativação - MHC + peptídeo
+ TCR
- 2 sinal de ativação - contato de
moléculas co-estimuladoras + ligante
(Ex: molécula coestimuladora B7
ligando ao seu ligante CD28)
• A partir disso a célula T está ativada
(não é mais célula T naive) - leva dias para
acontecer
• Quem produz mais células
co-estimuladoras são as células
dendríticas (mais eficientes na ativação
dos linfócitos T), depois os macrófagos e
por último linfocitos B
• Depois do primeiro e segundo sinal de
ativação, a célula T ativada produz IL2
fazendo uma sinalização autócrina. A
partir de uma única célula ativada ela
produz e reconhece sua própria IL2 para
fazer expansão clonal - 2 possibilidades
- Ou essas células ficam guardadas
como célula T de memória nos
órgãos linfóides secundários
(esplenectomia - prejuízo
imunológico nas primeiras semanas
pois os plasmócitos que estão
produzindo anticorpos estão lá).
- Ou célula T efetora, vai fazer a
resposta imune acontecer
Células dendrítica na definição do padrão
de resposta imune contra patógenos:
A célula dendrítica vai apresentar os
epítopos, 1º sinal, 2º sinal, MHC classe I,
MHC classe II, ativação dos linfócitos T,
produção de quimiocinas, citocinas e
quimiocinas - direcionar o padrão de
célula T efetora
APC (principalmente célula dendrítica)
produzindo IL-12:
• Efetor de CD4 - linfócito Th1 - produz IFN
gama, IL-2 e TNF - estimulam aumento da
atividade microbicida das APCs, aumenta
a expressão de MHC I e MHC II, aumentam
a atividade de Tc1 e NK - padrão de
resposta direcionada para antígenos
intracelulares em geral
• Efetor de CD8 - linfócito Tc1 - produz
perforina e granzima B - procura MHC de
classe I, se acha um epítopo intracelular
libera perforina que perfura a célula,
depois libera granzima B que entra pelos
poros da célula e ativa caspases 8
finalizadoras, estas induzem a morte
celular programada - direcionada a
patógenos intracelulares
Mudou a interleucina muda o efetor de CD4
e efetor de CD8
APC (principalmente célula dendrítica)
produzindo IL-4:
• Efetor de CD4 - Th2
• Efetor de CD8 - Tc2
- Os dois produzem as interleucinas
IL-4, IL-5 e IL-13 - aumento da
atividade dos linfócitos B, aumento
da diferenciação dos linfócitos B em
plasmócitos, aumento da produção
de anticorpos. Resposta contra
patógenos extracelulares
APC (principalmente célula dendrítica)
produzindo TGF-B:
• Efetor de CD4 - Th3 (iTreg) - IL-10, TGF-B
e IL-35 - citocinas que bloqueiam a
resposta imune - bloqueia respostas
mediadas por T CD4 e T CD8 (policiamento)
- para finalizar a inflamação depois que o
patógeno foi eliminado (alguns
microorganismos e tumores conseguem
estimular esse padrão de resposta
bloqueando a resposta)
• Não tem efetor de CD8
APC (principalmente célula dendrítica)
produzindo IL-6 e TGF-B:
• Efetor de CD4 - Th17 - produz IL-17, IL-21
e IL-22 - essas interleucinas vão estimular
a medula óssea vermelha a produzir
neutrófilos e o paciente terá uma resposta
neutrofílica (combate principalmente
bactérias) - processo inflamatório
supurativo
• Não possui efetor de CD8
Em termos gerais:
- Th1, Tc1 coordenam as respostas a
patógenos intracelulares. Ex. vírus,
Leishmania sp
- Th2, coordenam as respostas a patógenos
extracelulares: Ex. helmintos, hifas.
- Th17 promovem respostas inflamatórias
agudas e recrutam neutrófilos
- Th3 ou iTreg policiam as ações das T
auxiliares.