Resposta imune adaptativa

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IMUNIDADE CELULAR
Reflexão: 
Considerando as etapas de estimulação da resposta 
imune adaptativa (sinal 1 + sinal 2), qual seria uma 
limitação para o processo de imunização ativa 
(vacinação)? 
Seria a produção das moléculas co-estimuladoras pela 
resposta imune inata (sinal 2). 
São fornecidos pelos adjuvantes ou por uma vacina que 
tem o MO vivo porem atenuado. Quando o MO é vivo 
porem atenuado ele produz resposta imune mas não 
provoca doente em paciente imunocompetente. Nessas 
vacinas o sinal 2 é mais fácil. 
Nas vacinas de subunidade e RNA não é tão fácil 
fornecer esse segundo sinal e são necessários os 
adjuvantes para estimular a inflamação, um dos mais 
utilizados é o alúmen que estimula a formação do 
inflamassomo que fornece o sinal 2 para que a resposta 
imune adaptativa seja montada. 
 
 
Tipos de imunidade adaptativa: 
 
 
Rotas de entrada do antígeno: 
- Os antígenos microbianos comumente entram pela 
pele e tratos gastrintestinal e respiratório, onde são 
capturados pelas células dendríticas e transportados 
para os linfonodos regionais. Os antígenos que entram 
na corrente sanguínea são capturados pelas APCs 
no baço 
 
 
Células apresentadoras de antígeno: APGs 
3 tipos: 
1) Célula dendrítica: principal 
- captura o antígeno na periferia; 
- secreta citocinas e induz a concentração de linfócitos 
nos linfonodos; 
- dentro do linfonodos ela apresenta os antígenos para 
os linfócitos e induz a diferenciação de uma célula T 
naive (célula virgem) a se transformar em efetora, fica 
apta a responder a infecção. 
- verdadeiro elo entre imune e adaptativa. 
2) Macrófago: 
- apresentação de célula T já efetora; para estimular o 
linfócito a secretar mais citocinas e ficar mais atividade; 
importante na resposta mediada por células. 
3) Célula B: 
- apresentação de célula T já efetora já ativada para 
reformar e potencializar essa resposta; importante na 
imunidade humoral. 
▪ Outras células: nucleadas, endoteliais... 
 
 
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Reconhecimento de antígenos por células T: 
- só reconhece Ag. proteicos; é uma limitação nas 
vacinações. 
- Específicos: mediado por 3 fatores: 
1) TCR – Receptor de Célula T; 
2) MHC – Complexo de Histocompatibilidade Principal; 
suporte para o antígeno e apresentação para o receptor 
de células T. 
3) APCs – Células Apresentadoras de Ag. 
 
- Como esse processo funciona: 
A célula dendrítica (reconhece o patógeno pelo 
receptor TLR da imunidade inata, produz citocinas e 
migra para os linfonodos; produz coestimuladores que 
vão produzir o segundo sinal da resposta imune 
adaptativa) capta o Ag, processa ele e incorpora no 
MHC que é apresentado ao receptor de células T. 
 
DC + Ag = Apresentação para linfócitos TCD4+ 
 
 
- Essa ilustração esquemática mostra uma molécula do 
MHC se ligando e exibindo um peptídeo e um receptor 
de célula T reconhecendo o complexo peptídeo-
molécula de MHC. Como discutido adiante no texto, os 
peptídeos associados ao MHC contêm alguns resíduos 
que os ancoram em bolsos na fenda da molécula de 
MHC e outros resíduos que são reconhecidos por 
receptores de antígeno da célula T. Os resíduos de 
MHC que podem variar entre os indivíduos (resíduos 
polimórficos) também são reconhecidos pelo receptor 
da célula T. Portanto, as células T “enxergam” ambos, 
antígenos peptídicos e moléculas do MHC. 
 
Complexo de histocompatibilidade principal (MHC) 
- região gênica: codificam os HLA: produto do MHC. 
 2 Classes: 
- Classe I: presente em todas as células nucleadas e 
participar a apresentação a linfócitos TCD8+. 
- Classe 2: APCs: apresentação a linfócitos TCD4+ e 
presente em células tímicas. 
- Restrição do MHC: os linfócitos só reconhecem e são 
ativados quando se acoplam ao MHC próprio. 
- Participam do processo de maturação dos linfócitos T. 
 
 
 
Na via do MHC de classe I (painel superior), os 
antígenos proteicos no citosol são processados pelos 
proteassomos, e os peptídeos são transportados para 
o interior do retículo endoplasmático (RE), onde se 
ligam a moléculas do MHC de classe e são exibidos na 
membrana da célula. 
Na via do MHC de classe II (painel inferior), os 
antígenos proteicos degradados nos lisossomos se 
ligam a moléculas do MHC de classe II. 
 
Apresentação cruzada de antígenos para células 
TCD8: 
- A célula dendrítica também pode apresentar para 
linfócito TCD8 e TCD4. 
- Apresentação cruzada: apresenta por meio do seu 
THC de classe I a Ag para linfócito TCD8 para 
potencializar a resposta e estimular linfócito TCD8 
 
Células infectadas com microrganismos intracelulares, como vírus, 
são ingeridas por células dendríticas e os antígenos dos 
microrganismos infecciosos são transportados para o citosol e 
processados pelos proteassomos (não mostrado), e apresentados 
em associação com moléculas do MHC de classe I a células T CD8 
+ (Fig. 6.16). Assim, as células dendríticas são capazes de 
apresentar antígenos vesiculares endocitados pela via de classe I. 
Note que as mesmas APCs que fazem apresentação cruzada podem 
exibir antígenos associados ao MHC de classe II oriundos do 
 
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microrganismo para reconhecimento pelas células T auxiliares CD4 
+ (não mostrado). 
Imunodominância de peptídeos: 
 
 
 
Os antígenos proteicos são processados para gerar 
múltiplos peptídeos; peptídeos imunodominantes 
são aqueles que se ligam melhor às moléculas do 
MHC de classes I e II disponíveis. A ilustração mostra 
um antígeno extracelular gerando um peptídeo de 
ligação à classe II, porém isso também se aplica aos 
peptídeos de antígenos citosólicos que são 
apresentados pelas moléculas do MHC de classe I. 
 
Apresentação de antígenos extracelulares e 
citosólicos a diferentes subpopulações de células 
T efetoras: 
- A ativação dos receptores gera uma série de sinais 
intracelulares que resulta na ativação ou inativação 
de células, diferenciação, produção de citocinas. 
 
 
A: Os antígenos citosólicos são apresentados por 
células nucleadas aos CTLs CD8+ , os quais matam 
(lisam) as células que expressam os antígenos. 
B: Os antígenos extracelulares são apresentados por 
macrófagos ou linfócitos B a linfócitos T auxiliares 
CD4+, os quais ativam macrófagos ou células B e 
eliminam os antígenos extracelulares. 
 
- O tipo de antígeno que é apresentado, o tipo de 
segundo sinal que é desenvolvido e a resposta imune 
inata que veio antes determina o tipo de resposta 
desencadeada: os alelos herdados influenciam na 
capacidade de resposta aos Ag e tendências a 
alergias. 
Sequência de eventos nas respostas de células T: 
 
 
- Célula T naive forma de: 
CD4+ efetora; DC4+ de memória; CD8+ efetora (CTL); 
CD8+ de memória. 
 
Linfócitos TCD4+: 
- Subpopulações: cada uma produz um tipo diferente 
de citocina que contribui para um tipo de resposta. 
- Th1; Th2; Treg: Th3 e Tr1; Th9; Th17; Th22; Tfh. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Como ocorre o desenvolvimento desses tipos de 
células: 
 
1) Indução: apresentação do antígeno; citocinas 
coestimuladoras produzidas pela resposta 
inata (APCs e células do sistema imune inato); 
a composição genética influencia nisso. 
2) Comprometimento: célula T virgem se 
compromete com alguma 
linhagem/subpopulação; a expressão gênica é 
reguladora de maneira que produz a citocina 
com a característica de cada subpopulação; 
Transcrição de determinados genes (fatores de 
transcrição, enovelamento do DNA). 
3) Amplificação: a subpopulação se estabelece 
e muitos vezes as citocinas suprimem a 
supressão e diferenciação de outros 
subgrupos, tendo uma subpopulação 
predominante. 
 
Tipos de subpopulações: 
→ Resposta Th1: 
- resposta contra patógenos intracelulares. 
- tipo de resposta contra tuberculose e hanseníase. 
- principal produção de IFN-γ: citocina que induz a 
ativação clássica de macrófago (M1) especializado em 
eliminar MO. 
- As células Th1 também produzem TNF, que ativa 
neutrófilos e promove inflamação. 
- macrófago faz uma reapresentação do patógeno de 
maneira a potencializar a resposta.- Eliminação de infecções intracelulares (vírus, 
bactérias, parasitas e fungos) e tumores. 
- Também estão associadas a doenças inflamatórias 
autoimunes mediadas por células (p.ex., esclerose 
múltipla, doença de Crohn). 
- Ativação de células NK e linfócitos TCD8+. 
- Aumento de prostaglandinas, leucotrienos e PAF. 
 
 
 
Ativação do macrófago por célula Th1: 
- A: Os macrófagos são ativados por interações 
CD40L-CD40 e pelo IFN-γ expresso pelas células Th1, 
e realizam várias funções que destroem 
microrganismos, estimulam inflamação e aumentam a 
capacidade de apresentação antigênica das células. 
- B: São listadas as principais respostas dos 
macrófagos ativados pela via de ativação clássica e 
seus papéis na defesa do hospedeiro mediada por 
célula T. Os macrófagos também são ativados durante 
as reações imunes inatas e desempenham funções 
similares. 
 
→ Resposta Th2: 
- Eliminação de helmintos. 
- Processos alérgicos. 
- IL - 5: ativam eosinófilos que liberam grânulos com 
proteínas para a destruição de tegumentos. 
- IL - 4/ IL - 9: mastócitos: interagem com IgE e liberam 
histamina: liberam muco e movimentos peristálticos. 
- IL- 4/ IL-13: macrófago (M2): especializado em reparo 
tecidual: secreta fator de crescimento para fibroblasto 
para a cicatrização. 
- Células B: resposta humoral: produção de IgE: 
interagem com eosinófilos e mastócitos. 
- Como os helmintos nos imunomodulam eles também 
são capazes de controlar processos alérgicos e 
autoimunes, em populações onde os helmintos foram 
controlas tem-se uma incidência maior de doença 
autoimune e de processo alérgico: Hipótese da Higiene. 
 
 
 
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→ Resposta Th17: 
- Eliminação de MO extracelulares. 
- Patogênese: doenças inflamatórias (artrite 
reumatoide). 
- Produzem principalmente IL-17 e IL-22. 
- Contribuem para a inflamação e a resposta de 
neutrófilo: neutrófilos que são fagócitos que são 
capazes de fagocitar bactérias, fungos e parasitas 
extracelulares (amebíase; S. aureus; cândida. 
- Aumento da função de barreira: peptídeos 
antimicrobianos: barreiras físicas e químicas. 
 
 
 
Funções de células Th17: 
- As citocinas produzidas pelas células Th17 estimulam 
a produção local de quimiocinas que recrutam 
neutrófilos e outros leucócitos, aumentam a produção 
de peptídeos antimicrobianos (defensina) e promovem 
as funções da barreira epitelial. 
 
Resposta Tfh: 
- Importantes na resposta humoral: resposta T 
dependentes: imunidade humoral. 
- Estimulam linfócitos B que produzem anticorpos. 
- Defesa contra patógenos extracelulares; e 
intracelulares prevenindo infecções. 
 
- Resposta autoimune: anticorpos direcionados ao 
próprio: febre reumática. 
 
→ Resposta Th9: 
- Produzem IL-9 
- Aumenta a produção de muco. 
- Aumento da produção de IgG e IgE. 
- Aumento da produção de citocinas que ativam 
mastócitos. 
- Aumento da expressão de receptores de IL-5 que 
fortalecem os eosinófilos. 
- Imunidade contra parasitas. 
- Asma, doenças autoimunes, doenças inflamatórias 
intestinais. 
 
 
 
→ Resposta Th22: 
- Resposta contra fungos e bactérias. 
- Imunidade do epitélio: função barreiras 
- Doenças autoimunes e inflamatórias. 
 
→ Resposta Treg: 
- Resposta T reguladora. 
- Diminuição da resposta. 
- Produção de citocinas imunossupressoras. 
- Liberação de grânulos citotóxicos. 
- Ação de componentes que são imunossupressores. 
- Interferência na ação de citocinas. 
- Tudo isso para controlar a resposta e não haja 
resposta exagerada. 
- Também tem função na cicatrização de feridas. 
 
HIV e AIDS: 
- a infecção por HIV visa principalmente linfócitos 
TCD4+ 
- na AIDS há uma diminuição da contagem de linfócitos 
TCD4+ até menos que 200 células por microlitro. 
 
 
 
 
 
 
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Linfócitos TCD8+: 
- importantes na resposta contra patógenos intracelular; 
vírus e células tumorais. MO que escapam dos 
fagossomos, tumores e enxertos. 
- Podem provocar lesões teciduais. 
- Produzem IFN-γ, que ativa macrófagos. 
- as células TCD4+ também atuam na diferenciação de 
TCD8+: produz citocinas que estimulam a 
diferenciação de células TCD8+ que estimulam a 
produção das células TCD8 de memória. 
- a célula TCD4+ também atua na célula apresentadora 
de antígeno potencializando a capacidade de 
apresentação e estimulação da célula TCD8+. 
 
 
 
- o TCD8+ é uma célula especializada em eliminar 
célula infectada e tumoral através do killing: 
→ Mecanismo 1: killing mediado por perforina e 
granzima: onde o linfócito TCD8+ reconhece a célula 
alvo (célula infectada ou tumoral) via MHC de classe I 
e vai liberar essas perforinas e granzimas. A perforina 
induz a captação das granzimas, permitindo a entrada 
de granzima na célula. A granzima ativa a caspase 
(apoptose). E assim a célula alvo morre. 
→ Mecanismo 2: killing mediado por Fas e FasL: o 
linfócito TCD8+ tem uma molécula chamada de 
FazLigante que se liga no Fas, essa interação induz a 
apoptose da célula alvo. 
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Exaustão de células TCD8+: 
- presente em infecção crônica na qual o antígeno 
persiste e ele não é eliminado nós temos um 
mecanismo que as células TCD8+ ficam exauridas e 
elas param de funcionar. 
- Expressão de receptores de Inibição e as células 
perdem sua ação e ficam incapazes de responder as 
células infectadas por vírus.