AT5 Mecanismos Efetores de Imunidade Celular

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Imunologia Aplicada à Odontologia 
 
AT5 Mecanismos Efetores de Imunidade Celular 
 
Objetivos de Aprendizagem: 
1. Reconhecer a importância da resposta imunológica adaptativa celular para defesa contra 
bactérias intracelulares e vírus; 
2. Descrever o papel efetor das Células T CD4; 
3. Diferenciar os subconjuntos TH1 e TH2; 
4. Reconhecer o papel do subconjunto TH17 no processo inflamatório; 
5. Descrever os mecanismos efetores das Células T CD8: Linfócitos T citotóxicos; 
6. Identificar a importância dos Linfócitos T de memória; 
 
Focar na ação dos linfócitos T. 
Capítulo 10 e 11 do Abbas 
 
Na imunidade mediada por célula, temos ou 
- linfócito T helper ou TCD4, que através de citocinas ativam os macrófagos para 
eliminar microorganismos fagocitados 
ou 
- temos linfócito TCD8, citotóxico, que é capaz de eliminar seletivamente células 
infectadas. 
 
Imunidade Celular 
 
Mecanismo de defesa contra microorganismos que sobrevivem dentro dos fagócitos. 
Mecanismo de defesa contra células não fagocíticas infectadas. 
Resposta Imune aos tumores - tarefa das respostas imunes celulares - destruição das células 
tumorais. 
Rejeição de transplantes e enxertos - lise das células enxertadas. 
 
Os linfócitos T começam a sua maturação na medula óssea e terminam no timo. 
No timo, eles passam por educação tímica. De cada 100 células tímicas que chegam só 5 
sobrevivem. Essas células passam a circular no organismo. 
 
 
Os linfócitos T podem ser diferenciados através de receptores, como CD4 e CD8. 
Nossas células apresentadoras de antígenos (macrófagos, células dentríticas e células B) 
possuem MHC de classe 1 e de classe 2. Portanto, essas células são capazes de se relacionar 
com um tipo específico de célula T, que é a CD4. As células T auxiliares (CD4) são capazes de 
se ligar ao MHC de classe II. 
 
Todas as nossas outras células possuem MHC de classe I, por isso só são capazes de se 
relacionar com linfócitos citotóxicos CD8. 
 
As células apresentadoras de antígenos possuem MHC de classe I e II, portanto podem se 
relacionar com linfócitos CD4 ou CD8. 
 
MHC tipo I se liga ao T CD8 
MHC tipo II se liga ao T CD4 
 
 
 
Migração das células dendríticas 
 
Células apresentadoras de antígeno profissionais - possuem área de superfície muito grande. 
Essa célula reconhece microrganismos e migra do tecido para um vaso linfático até encontrar 
um linfonodo, para aumentar a possibilidade de encontrar um linfócito. 
A medida em que ela migra, passa a apresentar a molécula B7, que é coestimuladora. 
Para que o linfócito T se torne ativo, ele precisa reconhecer tanto o MHC apresentando o 
antígeno (primeiro sinal), quanto o segundo sinal, que é a molécula B7, que só aparece nas 
células dendríticas quando elas já reconheceram um microrganismo estranho. 
Se o linfócito é ativado, passa a se proliferar, formando uma expansão clonal. 
 
Ativação da célula TCD4 
 
Requer reconhecimento de antígenos associado ao MHC e moléculas co-estimuladoras. Se há 
o antígeno mas não há a molécula co-estimuladora, a célula não se prolifera e entra num 
estado chamado anérgico (Método de tolerância). 
 
B7 se liga ao CD28. 
MHC apresentando antígeno se liga ao receptor do linfócito T. 
A partir daí, se produz a citocina IL-2. Essa IL-2 é liberada e se liga a um receptor no próprio 
linfócito T, fazendo com que essa célula sobreviva por mais tempo e proliferem. 
 
OBS: 
TLRs - receptores de reconhecimento padrão. É a partir deles que nossas células conseguem 
reconhecer os padrões moleculares associados aos patógenos. É essa ligação que induz a 
expressão nas células apresentadoras de antígenos da molécula co-estimuladora B7. 
 
A partir da maturação dessas células efetoras (T), vemos outra molécula, o CD40, que pode se 
ligar a outras células apresentadoras de antígenos e servir como molécula co-estimuladora. 
Isso porque o CD40L informa a célula apresentadora de antígeno que o linfócito já foi 
maturado e ela pode passar a expressar o B7. Isso chamamos de licenciamento. 
 
Portanto, o B7 aparece quando a célula dendrítica fagocita um microrganismo estranho, mas 
também pode ser licenciado a partir de células T efetoras já amadurecidas que expressam 
CD40L. 
 
Sinapse Imunológica 
 
- Ativação das tirosinas quinases 
- Recrutamento de proteínas adaptadoras 
- Formação da sinapse imunológica 
 
A ligação entre células apresentadoras de antígeno e as células T ocorre em uma condição de 
intimidade entre essas células. Existem, então, moléculas que promovem a adesão dessas 
células, são moléculas de adesão. 
 
A ação dos Linfócitos T 
 
- Microrganismos que residem dentro de fagossomos dos fagócitos - LT CD4 TH1 
- Microrganismos que infectam e se replicam no citoplasma de diversas células (como 
os vírus) - LT CD8 
- Parasitas helmínticos - LT CD4 TH2 
- Infecções virais - células natural killer - NK 
 
Fagócitos com microrganismos ingeridos → Estimulação de linfócitos T CD4 conforme visto 
previamente → Essa célula CD4 é capaz de produzir a citocina interferon-gama → esse 
interferon-gama encontra receptores no macrófago → O macrófago fica muito ativado → morte 
dos microrganismos. 
Como a célula apresentadora de antígeno pode estimular tanto linfócito T CD4 como linfócito 
TCD8, células T CD8 também reconhecem MHC de classe I nessas células infectadas e assim 
induzem a inflamação. 
 
Além disso, as células T CD8 podem reconhecer uma célula apresentadora de antígeno 
infectada, através do MHC classe I, e eliminar essa célula (morte da célula infectada). 
 
 
Células T CD4 Efetoras 
 
TH1 e TH2 
O mais importante estímulo de indução de diferenciação são as citocinas. 
- INF gama - TH1 
- IL-4 - TH2 
- Antígenos em altas doses sem coadjuvantes - TH2 
- Diferentes subtipos de células dendríticas - TH1/TH2 
- Contituição gênica (evidências - camudongos endogâmicos) 
 
O interferon-gama é produzido pelo T-helper 1 (TH1) e servem também como alça de 
retroalimentação para que mais TH1 seja produzido. 
 
IL-4 - Diferenciação em TH2 
 
Os linfócitos T partem de uma condição TH0 e a depender do microambiente em que ele 
esteja ou da genética, passam a se diferenciar em TH1, TH2 ou TH17. 
 
O TH1 está mais relacionado com resposta imune celular. 
O TH2 está mais relacionado com a resposta imune humoral, mas tem uma resposta imune 
celular que é importante, a defesa contra grandes parasitas. 
 
O padrão de resposta (boa resposta/resposta ruim) depende do padrão de modulação que o 
paciente apresentar em relação a TH1 e TH2. 
 
OBS: 
Existem várias maneiras de induzir a produção de IL-12 numa célula apresentadora de 
antígeno: 
através dos receptores TRLs 
estímulo do interferon-gama 
interação CD40, CD40L 
Tudo isso induz que o macrófago produza IL-12. 
O IL-12 pega a célula T CD4 TH0 e induz a diferenciação para TH1, que passa a produzir 
INF-gama, iniciando a alça de retroalimentação positiva. 
 
Respostas mediadas por TH1 
 
- Ativação dos macrófagos pela ação do interferon-gama 
- Produção de linfotoxinas e TNF que produzem inflamação e ativação de neutrófilos. 
- Ativação de neutrófilos por LT e TNF 
 
 
 
De que forma os macrófagos ativados destroem os microrganismos? 
 
Interferon produzido pelos linfócitos TCD4 → Receptor de IFN-gama na membrana dos 
macrófagos → macrófagos passam a ficar super ativados. 
 
Produção de intermediários reativos - radicais livres dependentes de oxigênio e nitrogênio - 
que são tóxicos para os microrganismos. → Destruição direta dos microrganismos. 
 
Produção de citocinas pró-inflamatórias - como TNF, IL-1 e IL-12 - para atrair outras células do 
sisteme imune.O IL-12 será responsável pela alça de retroalimentação que induz a 
diferenciação TH0 em TH1 
 
Expressão aumentada de MHC e coestimuladores B7 - estimula a ativação de linfócitos T. 
 
 
Respostas mediadas por TH2 
 
Necessário quando se tem grandes parasitas, que não são capazes de serem fagocitados. 
 
Ocorre a liberação de IL-4 pelas células TH2 → IL-4 induz o linfócito B a produzir uma 
imunoglobulinachamada IgE → a IgE é capaz de degranulação de mastócito e produzir 
inflamação → a inflamação chama células para a região da degranulação. 
 
O grupo TH2 também produz IL-5 → Ativa eosinófilos. 
OBS: Os eosinófilos possuem receptores para IgE 
 
Produzem também IL-10 e IL-4 para inibir a ação de macrófagos. Os macrófagos saem de 
cena, entram os eosinófilos. 
 
Liberação de fatores citotóxicos → causa uma fagocitose abortiva - o parasita não é 
englobado. 
 
RESUMO: 
 
Célula dendrítica fagocita microrganismos e ativa linfócitos TCD4 e/ou TCD8 
Depois de ativados, os linfócitos saem do linfonodo ou do baço e vão para os tecidos. 
 
Como os linfócitos vão para o tecido? 
Primeiro caem na corrente sanguínea. 
Os tecidos que estão sendo infectados liberam quimiocinas que fazem com que os vasos ao 
redor desse tecido expressem determinadas proteínas, chamadas selectinas e integrinas. 
Os leucócitos que estão passando pelo vaso sanguíneo e que possuem receptores para essas 
moléculas, quando chegarem no vaso perto da infecção, ao invés de correrem pelo vaso, vão 
ficar mais na margem, devido a ligação com essas moléculas. 
A partir daí passam a fazer um processo chamado de rolling - rolando em cima da célula 
endotelial. Depois as integrinas fazem uma ligação mais firme do que as selectinas, ocorre 
uma alteração no citoesqueleto dessas células, permitindo que elas se exprimem entre as 
células endoteliais e encontrem o tecido. 
No tecido vão agir liberando INF gama se for CD4 ou destruindo a célula alvo se for um CD8. 
 
 
 
 
 
 
O Subconjunto TH17 
 
- Identificados em camundongos 
- Secretam IL-17 
- Diferenciação inibida pela presença de INF gama ou IL 4 
- Reações inflamatórias ricas em neutrófilos 
 
 
Células T CD8 Efetoras 
 
Células citotóxicas 
Reconhecimento do antígeno → CD8 ativado vai para o tecido. 
Se no tecido ele encontrar uma célula alvo que esteja apresentando aquele antígeno, ele é 
capaz de se ligar e joga para fora, na intimidade da célula alvo e da célula CD8, grânulos que 
contêm substâncias que clivam o DNA, como as granzimas. As perforinas criam uma 
perfuração na célula alvo e as granzimas entram. Assim, a célula é destruída por apoptose, de 
forma silenciosa e seletiva. 
 
Seletiva - só vai eliminar células que possuem o antígeno previamente apresentado. 
 
 
Células T de Memória 
 
- As respostas imunes mediadas por células T a um antígeno resultam na geração de 
células de memória. 
- Podem persistir durante anos. 
- Centrais: CCR 7 e Selectina 7 
Respostas proliferativas intensas 
- Periféricas: Tecidos periféricos (mucosas) 
Secretam citocinas (IFN gama) e pouca capacidade proliferativa. 
Manuntenção: IL-7/IL-15 (CD8) 
 
Tanto CD4 como CD8 produzem células de memória. 
 
Células centrais com receptores CCR7 e Selectina 7 - mantêm essas células nos tecidos 
linfóides. São células capazes de proliferar bastante. Ou seja, se novamente houver o contato 
com esse antígeno, rapidamente você tem linfócitos T. 
 
Células periféricas - ficam nos tecidos, sobretudo nas mucosas. Caso o microrganismo invada 
esse tecido, essas células já estão lá prontas para liberar citocinas, como o INF gama. 
 
As células CD8 também podem ficar centrais ou periféricas, mantidas por duas citocinas, IL-7 
e IL-15. 
 
 
DÚVIDAS 
Interação CD40, CD40L. 
Opsonização e fagocitose mediadas por TH1 
IL-12 só transforma TH0 em TH1? 
No caso das células de memória periféricas, quando o antígeno aparece a liberação de INF 
gama ja se inicia sem que haja todo o processo precedente?