Introdução à Imunologia (4)

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Imunologia
Imunidade inata
Inespecífica. Ataca todos os patógenos da
mesma forma.
Presente ao nascer
Não muda de intensidade com a exposição
Principais componentes
1. Barreiras físico-químicas (epitélio);
2. Células fagocíticas (neutrófilos e
macrófagos), células dendríticas e
natural killers;
3. Proteínas sanguíneas;
4. Produtos secretados;
Células dendríticas
Embora as células dendríticas constituam
parte do sistema imunitário inato, sendo
capazes de fagocitar patógenos, a sua
principal função é processar material
antigênico, devolvê-lo à sua superfície e
apresentá-lo às células especializadas do
sistema imunitário.
Inflamação
É o recrutamento de leucócitos e proteínas
plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos
tecidos e sua ativação para destruir os
microorganismos. Os principais leucócitos
recrutados na inflamação são os fagócitos,
neutrófilos e monócitos.
Defesa antiviral
Reação mediada por citocina na qual as
células adquirem resistência às infecções
virais e morte das células infectadas por vírus
pelas células especializadas do sistema
imune inato, as células/ NK.
● OBS: Os microorganismos que são
capazes de resistir a essas reações de
defesa nos tecidos podem entrar no
sangue, onde são reconhecidos pelas
proteínas circulantes da imunidade
inata.
Reconhecimento de microorganismos
O sistema imune inato reconhece estruturas
moleculares produzidas pelos patógenos
microbianos. Essas substâncias microbianas
que estimulam a imunidade inata
frequentemente são compartilhadas por
classes de microrganismos chamados de
padrões moleculares associados ao
patógeno (PAMPs).
O sistema imune inato reconhece também
moléculas endógenas que são produzidas ou
liberadas de células danificadas ou mortas.
Essas substâncias são chamadas de padrões
moleculares associados ao dano (DAMPs).
Receptores de reconhecimento de padrão
Receptores Tipo Toll - são moléculas de
superfície, presentes nas células de defesa do
hospedeiro, responsáveis pelo
reconhecimento de estruturas microbianas e
na geração de sinais, que levam à produção
de citocinas essenciais para a ativação das
respostas imunes inatas.
Células NK - São células linfoides inatas
(ICL). Não expressam diversos receptores de
antígeno clonalmente distribuídos típicos das
células B, mas utilizam receptores que
codificam DNA para distinguir células
infectadas das células saudáveis.
As funções efetoras das células NK são matar
células infectadas e ativar macrófagos para
destruir microorganismos fagocitados.
Imunidade adaptativa
Resposta específica
Adquirida a partir da exposição
Aumenta a intensidade com a exposição
Memória
Principais componentes
1. Produtos Secretados (anticorpos
produzidos por células B)
2. Células (Linfócitos)
Componentes
Linfócitos B - reconhecem antígenos
extracelulares e produzem anticorpos.
Mediadores da imunidade humoral.
Conseguem reconhecer diretamente o
antígeno sem que ele necessite ser
processado.
Linfócitos T - Surgem na medula ́ óssea e se
maturam no timo. Células da imunidade
celular que reconhecem os antígenos da
superfície celular, como peptídeos ligados a
proteínas do hospedeiro e proteínas
codificadas por genes MHC. As células T ou
auxiliam os fagócitos a destruir esses
microorganismos ou matam as células
infectadas. NÃO produzem anticorpos.
Assim, as células T reconhecem os antígenos
associados à superfície celular, mas não aos
antígenos solúveis.
1. Auxiliares - essas células T auxiliares
secretam citocinas que estimulam a
proliferação e diferenciação das
próprias células T e ativam outras
células, incluindo células B,
macrófagos e outros leucócitos.
2. Citotóxicos - destroem células com
antígenos estranhos. Para isso, os
linfócitos citotóxicos produzem
proteínas que abrem a membrana
plasmática ou induzem a célula a
entrar em apoptose.
3. Reguladores - funciona para inibir a
resposta imune.
APC - O início e desenvolvimento da
resposta imune adaptativa necessita que os
antígenos sejam capturados e apresentados
aos linfócitos específicos nos linfonodos. As
células que exercem esse papel são as células
apresentadoras de antígeno. As APC´s mais
especializadas são as células dendríticas, que
capturam antígenos microbianos,
transportam-os aos órgãos linfóides e
apresentam os antígenos aos linfócitos T
imaturos para iniciar as respostas imunes.
Principais características da I. adaptativa
● Especificidade - respostas específicas
para cada antígeno.
● Diversidade - clones de linfócitos.
Milhões de linfócitos diferentes para
variados antígenos.
● Memória - respostas secundárias são
mais rápidas, mais específicas e
eficientes. Ocorre porque cada
exposição a um antígeno gera células
de memória de vida longa e
específicas para aquele antígeno e
são mais numerosas que os linfócitos
imaturos específicos para o antígeno
que existia antes da exposição.
● Expansão clonal - aumento do
número de células que expressam
receptores idênticos para o antígeno
se clonarão para combater
determinado microorganismo.
● Não reatividade ao próprio -
ausência de resposta imunológica se
não houver nada impróprio. Falhas
nesse sistema resultam em doenças
autoimunes.
● Contração e homeostasia - todas as
respostas imunes normais diminuem
com o tempo após a estimulação pelo
antígeno, retornando, assim, ao seu
estado de repouso basal
(homeostasia). Os linfócitos (exceto
as células de memória) que não são
mais estimulados morrem por
apoptose.
Estratégias de combate
Anticorpos: os anticorpos secretados se
ligam aos microorganismos, bloqueiam a sua
habilidade de infectar a célula do hospedeiro
e promovem a sua destruição pelos fagócitos.
Fagocitose: os fagócitos ingerem os
microorganismos e os matam. Os anticorpos
e as células T auxiliares aumentam as
habilidades microbicidas dos fagócitos.
Morte celular: os linfócitos T citotóxicos
destroem as células infectadas por
microorganismos que são inacessíveis aos
anticorpos e à destruição fagocítica.
Ordem de reações
Todas as respostas imunes são sequenciais, cada
qual com reações particulares dos linfócitos.
1. Captura e apresentação de antígenos
microbianos.
Há poucas células T imaturas para cada
antígeno. Esses poucos linfócitos não são
capazes de encontrar os antígenos, por isso
as APC´s devem levá-los aos linfonodos. As
células dendríticas localizadas nos epitélios e
tecidos capturam microorganismos e
digerem suas proteínas em fragmentos e
expressam em suas superfícies peptídios
microbianos ligados às moléculas de MHC,
que são moléculas especializadas de
apresentação de peptídeos do S.I adaptativo.
As células dendríticas carregam sua carga
antigênica para os linfonodos onde circulam
os linfócitos T. Então, a chance de uma célula
T com receptores para um antígeno
encontrar este antígeno é muito aumentada
pela concentração de muitos antígenos e
células T na mesma região anatômica.
2. Reconhecimento de antígeno pelos
linfócitos
Linfócitos específicos para um grande
número de antígenos existem antes da
exposição ao antígeno e, quando um antígeno
entra em um órgão linfóide secundário, ele se
liga (seleciona) às células específicas para o
antígeno, ativando-as.
3. Ativação dos linfócitos T e eliminação de
microrganismos intracelulares
Quando as células T são ativadas pelo
antígeno, elas secretam a citocina
interleucina-2, que é um fator de
crescimento que estimula a proliferação de
células T específicas para antígeno. Algumas
das progênies desses linfócitos se
diferenciam em células efetoras e realizam
diversas funções. Muitas delas deixam os
órgãos linfóides e migram para locais de
infecção e inflamação, muitas vezes
eliminando os microorganismos.
● Células T auxiliam os fagócitos a
matar patógenos através de
substâncias microbicidas nos
fagócitos.
● Ativam eosinófilos a matar parasitas
que serão fagocitados.
● Algumas células T auxiliares
permanecem nos órgãos linfóides e
estimulam respostas da célula B.
● Linfócitos CD8+ proliferam e se
diferenciam em CTLs que matam as
células com microorganismos no
citoplasma que escapam das
vesículas fagocíticas para o
citoplasma.Ativação dos linfócitos B e eliminação de
microrganismos extracelulares
Na ativação pelo antígeno, os linfócitos B se
proliferam e se diferenciam em células que
secretam diversos tipos de anticorpos com
funções distintas.
A resposta das células B aos antígenos
protéicos necessita de sinais de ativação dos
linfócitos T auxiliares.
Resposta imunológica primária
Contato do organismo pela primeira vez com
o antígeno.
Resposta imunológica secundária
Já houve contato prévio com o antígeno. A
reação se dá de forma mais rápida e intensa.
Exame de sangue
● Se o teste sai positivo para IgM e
negativo para IgG - significa que se
está no início da infecção.
● Se sai positivo para IgM e IgG - está
no meio da infecção.
● Apenas positivo para IgG e negativo
para IgM - a infecção está no final ou
já se teve antes essa infecção.
Epítopos
As partes dos antígenos que são
reconhecidas por linfócitos individuais são
denominadas determinantes ou epítopos.
Um antígeno pode ter vários epitopos.
Células de memória
A ativação inicial dos linfócitos gera células
de memória de vida longa que podem
sobreviver por anos após a infecção. As
células de memória são mais efetivas no
combate aos microorganismos do que os
linfócitos imaturos porque elas representam
um conjunto expandido de linfócitos
específicos para antígeno e respondem de
maneira mais rápida e efetiva contra o
antígeno do que as células imaturas. Ficam
nos órgãos linfóides secundários.
Citocinas
São proteínas. São responsáveis por muitas
das respostas celulares da imunidade inata e
adaptativa, funcionando como moléculas
mensageiras Todas as células do sistema
imune secretam pelo menos algumas
citocinas e expressam receptores específicos
de sinalização para várias citocinas.
Funções
1. Crescimento e diferenciação das
células imunes
2. Ativação de funções efetoras dos
linfócitos e fagócitos.
3. Movimento direcionado de células
imunes do sangue para os tecidos e
dentro dos tecidos.
Células do sistema imune
Neutrófilos
Também chamados de neutrófilos
polimorfonucleares, constituem a maior
população de células brancas. Medeiam as
fases iniciais de reação inflamatória. Relação
com bactéria. São a primeira linha de defesa
do organismo: fagocitam, matam e digerem
fungos e bactérias.
O citoplasma contém grânulos de dois tipos
que liberam enzimas que ajudam a matar e a
digerir estas células.
● Grânulos azurofilicos
● Grânulos secundários
São produzidos na medula óssea. Eles podem
migrar rapidamente ao local de infecção.
Após a entrada nos tecidos, eles funcionam
por somente 1 a 2 dias e, então, morrem.
É uma célula apresentadora de antígeno.
Fagócitos mononucleares
Tem papel central nas imunidades inata e
adaptativa. Os macrófagos consistem em
células de defesa que atuam no sistema
imunológico. Elas são encontradas no tecido
conjuntivo e se concentram nos órgãos que
possuem função de defender o organismo.
Essas células têm formato irregular,
citoplasma em abundância e pseudópodes.
Apresentação de antígeno para as células T e
secretam citocinas.
Funções dos macrófagos
A função principal dos macrófagos é a
realização da fagocitose de células velhas e
danificadas, bem como de partículas inertes e
corpos estranhos. Eles recebem nomes
diferentes conforme o local em que são
encontrados e as funções que desempenham.
Porém, todos atuam fazendo a fagocitose.
Eles produzem citocinas e apresentam
antígenos e ativam os linfócitos T. São as
células efetoras dominantes dos estágios
finais na resposta imune inata.
Onde são encontrados?
Macrófagos residentes teciduais que se
diferenciam em formas especializadas em
órgãos particulares, são derivados de
percursos no saco vitelino e fígado fetal,
durante a vida fetal. Os monócitos se
originam de uma célula precursora de
linhagem mielóide na medula óssea, circulam
no sangue e são recrutados para tecidos em
reações inflamatórias, onde eles
amadurecem em macrófagos.
Mastócitos
Presente na pele e mucosa epitelial. Resposta
à alergia. Armazena mediadores químicos da
inflamação, como heparina (anticoagulante),
histamina (vasodilatador), serotonina, entre
outros. Contém grânulos citoplasmáticos
cheios de histamina. Tem maior afinidade
com a IgE e geralmente são recobertos por
esses anticorpos em sua membrana. Quando
os anticorpos na superfície se ligam ao
antígeno, eventos de sinalização são
induzidos e levam a liberação dos conteúdos
dos grânulos citoplasmáticos no espaço
extravascular. A liberação desse conteúdo
promove mudança nos vasos sanguíneos e
inflamação. Eles respondem produzindo
citocinas e outros mediadores que induzem
inflamação.
Basófilo
Combate processo alérgico e parasitário.
Tem muita similaridade com os mastócitos.
Constituem menos de 1% dos leucócitos.
Embora não estejam presentes nos tecidos,
podem ser recrutados para locais
inflamatórios e podem sintetizar muitos dos
mediadores dos mastócitos.
Eosinófilos
Os eosinófilos são granulócitos sanguíneos
que expressam grânulos citoplasmáticos
contendo enzimas que são danosas às
paredes celulares de parasitas. Alguns
eosinófilos normalmente estão presentes nos
tecidos periféricos (cobertura mucosa, trato
respiratório , gastrintestinal) e seus números
podem aumentar com o recrutamento a
partir do sangue em uma inflamação.
Relacionado à alergia e asma. Faz fagocitose.
Tem maior afinidade com IgE.
Células dendríticas
São as APC mais importantes para ativação
das células T imaturas e têm papel principal
nas respostas inatas às infecções. Tem
capacidade fagocítica.
O fato de ter maior superfície de contato
favorece o reconhecimento de antígenos.
Possui receptores Toll-like (reconhece
diferentes padrões de antígenos).
Outras células apresentadoras de antígeno
Além das células dendríticas, macrófagos e
linfócitos B são importantes células
apresentadoras de antígeno às células células
T auxiliares nos locais de infecção.
● Os linfócitos T citotóxicos são células
que podem reconhecer antígenos de
qualquer tipo de célula nucleada e se
tornar ativados para matar a célula.
Assim, todas as células nucleadas são
APCs para CTLs.
Subgrupo de linfócitos (marcadores)
A expressão de várias proteínas na
membrana é usada para distinguir
populações distintas de linfócitos. Por ex, a
maioria das células T auxiliares expressa uma
proteína de superfície denominada CD4 e a
maior parte das CTLs expressa uma proteína
de superfície chamada CD8.
Desenvolvimento dos linfócitos
Os linfócitos surgem a partir de células
tronco na medula óssea. Todos eles passam
por processos de maturação, durante os
quais expressam receptores de antígenos e
adquirem características funcionais e
fenotípicas das células maduras, Essas etapas
ocorrem nos órgãos linfóides geradores.
● Linfócito B - medula óssea.
● Linfócito T - timo.
Etapas de ativação do linfócito
1. As células T imaturas que emergem
do timo e as células B imaturas que
emergem da medula óssea migram
para órgãos secundários linfóides,
como linfonodos e baço.
2. Células B e T imaturas ativadas pelo
antígeno se diferenciam em linfócitos
efetores e de memória.
3. Alguns linfócitos efetores e de
memória migram para tecidos
periféricos, locais de infecção.
4. Anticorpos secretados no baço, na
medula e nos linfonodos entram no
sangue e são distribuídos aos locais
de infecção.
Anatomia e função dos tecidos linfóides
Órgão linfóide primário: medula óssea e
timo. Onde os linfócitos amadurecem.
Órgão linfóide secundário: baço, linfonodos,
e sistema imune cutâneo e mucoso. Onde
linfócitos imaturos são ativados pelo
antígeno. Quando encontram o antígeno se
tornam células efetoras ou de memória.
Seleção tímica
A célula que aprende a não reconhecer o
próprio e a reconhecer a MHC.
Tecido linfóide associado a diferentes
órgãos
MALT (mucosa), GALT (intestino), BALT
(brônquios).
Placas de Peyer (são grupos de folículos
linfóides na mucosa do intestino delgado) >
células M (Células M (microfold) são células
epiteliais especializadas que recobrem os
folículos linfóides das Placas de Peyer)
Tonsilas, adenóides > célulasB e de memória
Baço
● Remoção de hemácias e plaquetas
● Filtra antígenos, bactérias
encapsuladas e vírus presentes no
sangue
Circulação de leucócitos
Existe um movimento constante dos
compostos celulares através do sangue para
os tecidos e frequentemente de volta ao
sangue. Este movimento tem 3 funções
principais:
● Distribuição de leucócitos de
linhagem mielóide da circulação para
os tecidos e locais de infecção ou
lesão.
● Distribuição dos linfócitos de seu
local de maturação (órgão linfóides
primários) para órgãos linfóides
secundários.
● Distribuição de linfócitos efetores
dos órgãos linfóides secundários no
qual são produzidos para locais de
infecção.
Características comparativas das
imunidades inata e adaptativa
Inata Adaptativa
São imediatas. As
células efetoras são
funcionais mesmo
antes da infecção ou
são rapidamente
ativadas pelos
microorganismos.
A resposta se
desenvolve ao longo
de vários dias como
clones de linfócitos, se
expandem e se
diferenciam em
células efetoras
funcionais.
Não há alteração na
qualidade da resposta
imune ao
microorganismo após
exposição.
A exposição repetida
aumenta a eficiência e
rapidez das respostas
imunes seguintes.
É ativada pelo
reconhecimento
limitado de estruturas
moleculares
expressos pelo
microrganismo.
Pode reconhecer
milhões de estruturas
moleculares de
microrganismos.
Imunogenicidade: Capacidade que uma
substância tem de induzir e reagir com os
produtos de uma resposta imunológica,
ativando-a - imunógeno.
Antigenicidade: Capacidade que uma
substância tem de ser reconhecida e se ligar
a um dos componentes do sistema imune –
antígeno.
Estrutura dos anticorpos
Os anticorpos apresentam características
estruturais básicas, mas bastante
variabilidade nas regiões onde os antígenos
se ligam. É composto de duas cadeias leves e
duas cadeias pesadas.
Região FC/região C - se liga às células do
sistema imune. Mais constante na estrutura.
Região Fab/região V - se liga aos antígenos.
Maior variabilidade na estrutura.
Reconhecimento de antígeno
Especificidade - Um anticorpo é capaz de
reconhecer apenas o antígeno para o qual ele
foi cruzado. Reação cruzada: alguns
anticorpos produzidos para um antígeno
podem se ligar a um antígeno diferente, mas
estruturalmente semelhante, o que pode
gerar certas doenças imunológicas.
Diversidade - decorre da habilidade do
anticorpo em qualquer indivíduo de se ligar
especificamente a um grande número de
diferentes antígenos.
Maturação de afinidade - durante as
respostas humorais, pode haver alterações
nas estruturas do anticorpo fazendo com que
haja ainda mais afinidade ao antígeno.
Imunoglobulinas
IgM - primeira globulina a ser produzida em
um primeiro encontro com o antígeno. É
muito grande (pentamérica), por isso não
extravasa dos tecidos. Receptor de célula B e
ativa o complemento.
IgG - monomérica. Presente em fases mais
tardias da infecção. Consegue atravessar os
tecidos. É o anticorpo da memória
imunológica. É a única imunoglobulina que
atravessa placenta. Confere imunidade
materna ao bebe. Envolvida na opsonização
e ativação do complemento.
Na segunda exposição, sempre haverá uma
quantidade (mínima) basal de IgG. É a marca
para saber se foi entrado em contato com
algum microorganismo em específico. Ex:
Como saber se tive hepatite A? Deve-se
procurar no sangue se existe IgG contra o
vírus da hepatite A.
IgA - Secreções corpóreas, presente no leite
materno. São muito abundantes em mucosas
respiratórias e gastrointestinais.
IgE - abundante em processo alérgico ou
parasitário. Pessoas muito alérgicas têm altas
quantidades de IgE na circulação.
IgD - receptor de célula B.
Função dos anticorpos
Ajudar as NKs - NKs tem receptor para
porção FC do anticorpo, os quais se ligam ao
antígeno presente da célula infectada. Assim,
a célula NK que tem receptor para o
anticorpo reconhece o antígeno e induz a
apoptose da célula infectada.
Opsonizar - Marcar para fagocitar. Envolver
o microorganismo com proteínas para
facilitar a fagocitose. O macrófago tem
receptor para porção FC do anticorpo, então
é mais fácil reconhecer.
Neutralizar - impedir a ação de vírus e
toxinas, impedindo que entre na célula.
Sistem� complement�
Consiste em várias proteínas plasmáticas
que se unem para:
● Opsonizar os microorganismos;
● Promover o recrutamento de
fagócitos para o local de infecção;
● Morte direta do microorganismo;
Buracos que são formados na superfície do
patógeno - MAC (complexo de ataque à
membrana).
Todas as 3 vias convergem na lítica, que é a
formação do MAC.
Através das perfurações a bactérias tem um
desequilíbrio osmótico e morre.
Anticorpo no soro:
● adquirido e específico
● termoestável
Complemento no soro:
● pré-existente e inespecífico
● termolábil
Via clássica
Estímulo inicial:
Um antígeno, duas IgG ou uma IgM é
necessário para iniciar o processo.
Objetivo: final é formar o MAC (complexo de
ataque à membrana). Formação de poros no
Ag, que facilita a resposta sobre o Ag, todo
perfurado.
Como ocorre?
1. Os anticorpos se ligam à membrana do
patógeno.
2. A proteína do complemento que inicia a via
clássica é a C1 (que tem 6 braços, sendo que
pelo menos 2 deles devem estar conectados
ao anticorpo para iniciar). C1 é formada por 3
subunidades. E a que se liga ao anticorpo é a
C1q. As outras duas subunidades são a C1r e
a C1s (que são proteases e quebram
proteínas).
3. Quando a C1q se liga a duas ou mais
terminações FC do anticorpo, há a ativação
da C1r que ativa a C1s. A C1s pega a
proteína C4 e a converte em C4a e C4b. A
C4a é liberada, fica solúvel e estimula a
inflamação, enquanto a C4b se conecta à
superfície do agente infeccioso.
4. Com a C4b ancorada, há ativação da
proteína C2, que é clivada e convertida em
C2a e C2b. A C2b se une à membrana e junto
com a C4b forma o complexo C4b2b
convertase.
5. A C3 convertase ativa C3. A proteína C3 é
convertida em C3a e C3b, sendo que C3b se
liga ao complexo C3 convertase, formando,
assim, a C5 convertase.
6. C5b atrai C6, C7, C8 e C9 para a superfície
da bactéria.
Resumindo:
1. Anticorpos se ligam à antígenos da
membrana.
2. O complexo C1 se liga a eles por meio
de C1q.
3. Depois dessa ligação, C1r é ativado,
que então ativa C1s.
4. C1s cliva C4, formando C4b que se
fixa na superfície.
5. C2 se fixa ao lado de C4b, também
clivado por C1s, formando o
complexo C4b2b.
6. C4b2b cliva C3, que se une ao grupo,
formando C4b2b3b.
7. C5 chega, é clivada e a C5b atrai C6,
C7, C8 e C9 para a superfície do
patógeno.
OBS:
Todas as clivagens vão resultar em A e B.
● Os tipos A são solúveis e ajudarão na
resposta inflamatória depois.
● Os tipos B permanecem sob o
patógeno.
A C5 é a última a ser clivada, as próximas a
partir de C5 são sequenciais e são atraídas
até o local.
C3a e C5a têm receptores para mastócitos e
basófilos, que faz com que o mastócito libere
histamina ao se ligarem.
A histamina, por ser um vasodilatador, deixa
o endotélio mais fino, permitindo a diapedese
(migração do sangue para o tecido) dos
neutrófilos.
C3b envolve a célula e facilita a fagocitose.
C5a promove QUIMIOTAXIA (trata-se do
processo de migração das células em direção
a um gradiente químico.)
Via alternativa
Componentes da via alternativa do
complemento.
Fator B = B
Fator D = D
Properdina = P
C3, C5, C6, C7, C8, C9
● Não necessita da formação do
complexo antígeno-anticorpo.
● C3 é fator essencial nesta via
● É importante na Imunidade Inata
A via é desencadeada quando a proteína C3b
se liga diretamente a um micróbio
C3 não é clivado apenas no processo iniciado
por C1, sendo clivado em pequena escala o
tempo inteiro na nossa corrente sanguínea.
1. C3 é espontaneamente convertido
em C3a e C3b.
2. C3b se ancora nas proteínas de
superfície do microorganismo.
3. C3b ancorado se liga ao fator B,
formando o primeiro complexo C3bB.
4. O fator B desse complexo é clivado
pelo fator D, gerando Bb e Ba. Ba fica
solúvel e Bb permanece ligado ao
complexo.
5. O resultado disso é C3bBb, ou seja, a
C3 convertase.
6. C3 convertase clivaC3 em C3a e
C3b. Assim, acelera a produção de
C3b e recobre-se o microrganismo de
C3b.
7. A célula fica repleta de C3b em sua
superfície, sendo que em algumas
partes temos o complexo C3bBb já
montado.
8. Nesses locais, conforme o nível de
C3b vai aumentando na circulação,
eles vão se unindo aos complexos
C3bBb, formando C3bBbC3b. Esse
complexo é chamado de C5
convertase.
9. A C5 convertase cliva C5 em C5a e
C5b, sendo que C5b se une à
membrana e dá origem ao complexo
de ataque a membrana, para formar
poros e induzir a lise celular.
OBS: O C3 também estimula a fagocitose,
uma vez que os fagócitos têm receptores
para C3, então o microorganismo em questão
está opsonizado, tendo sua fagocitose
facilitada.
C3a e C5a estimulam fortemente o processo
inflamatório, recrutando neutrófilo,
macrófago, fazendo o mastócito liberar os
seus grânulos para gerar o processo
inflamatório.
5b dá início ao processo de ataque à
membrana.
Via da lectina
A via de ativação depende de alguns resíduos
que estão presentes na superfície de
microorganismos, entre eles: manose
(carboidrato) e n-acetilglicosamina.
Esses dois resíduos são reconhecidos pela
proteína:
MBL (lectina ligadora de manose)
Ficolina que reconhece a acetilglicosamina.
OBS: MASP1 e MASP2: (serinoprotease
associada à manose) tornam-se ativadas e
clivam C4 e C2 (mimetizam C1 r e C1s) para
formar C4b2b.
O processo é equivalente à via clássica:
1. MBL reconhece os carboidratos
(manose) na membrana.
2. Quando a MBL se liga ocorre a
ativação das MASPS.
3. Esse complexo faz a clivagem de C4
em C4a e C4b.
4. C4b se liga na superfície da célula e
em seguida cliva-se o C2, formando
C4b2b, ou seja, C3 convertase.
5. C3 convertase cliva C3 em C3a e
C3b.
6. Forma-se, então, o complexo
C4b2b3b, ou seja, a C5 convertase.
7. Assim, cliva-se C5 em C5a e C5b,
iniciando a via final do complemento,
o “Membrane Attack Complex”-MAC.
Via lítica ou MAC
1. Na clivagem de C5, C5a é liberada de
forma solúvel e promove a
inflamação, enquanto C5b é liberado
de forma solúvel e encontra C6.
Assim, forma-se o complexo C5bC6.
2. Esse complexo tem afinidade com a
membrana dos microrganismos e se
liga a ela (C6 tem uma região que
consegue penetrar na membrana e
C5b fica grudado nele sem penetrar).
3. O complexo C5bC6 atrai a proteína
C7 (que também se conecta à
membrana).
4. O complexo C5bC6C7 ancora, ainda,
C8 (que atravessa a bicamada e forma
um poro provisório).
5. Por fim, chega C9 que forma um poro
de membrana e aumenta a
permeabilidade para gerar a lise
celular.
Resposta imune celular imediata
1. Neutrófilos e macrófagos ativados
atacam microorganismos.
2. Após, mais células granulocíticas e
fagocíticas chegam ao local, matam
mais bactérias, células infectadas por
vírus e células tumorais.
3. A seguir, células dendríticas imaturas
chegam ao local da infecção.
4. Fagocitam fragmentos dos
microrganismos e os carregam ao
linfonodo.
5. No linfonodo, as células dendríticas
(que são APCs) demonstram os
antígenos aos linfócitos T - MHC-I ou
MHC-II.
Ativação do linfócito T
Ocorre a partir do reconhecimento do Ag
pelo TCR.
A apresentação do Ag pelas APCs é essencial.
A ativação requer 2 sinais:
1) o reconhecimento TCD4+ do antígeno
através contexto MHC Classe II
2) interação de moléculas co-estimulatórias
(B7-CD28)
OBS: B7 é expressa nas células dendríticas
ativadas e CD8 é expresso no linfócito T.
A diferenciação da célula TCD8 em citotóxica
depende desse estímulo.
Receptores de linfócito T
TCR - receptor de superfície. É onde o
linfócito T se liga ao antígeno. Composto por
duas cadeias de proteína.
● TCR se liga ao antígeno.
*
Co-receptores de linfócitos T
Atuam junto com o TCR
CD4 - linfócito T auxiliar
CD8 - Linfócito T citotóxico
CD4, CD8 - moléculas acessórias marcadoras
que diferenciam tipos de linfocitos.
● CD4 e CD8 se ligam no MHC.
Ag interno (nucleada) - MHC-I (LTCD8)
Ag externo (APC) - MHC-II (LTCD4)
MHC-I
● Todas as células nucleadas.
● Rota endógena de apresentação de
antígeno: proteólise de proteínas
intracelulares.
● Apresentação aos T CD8 >
citoxicidade.
● Alvos: Proteínas imperfeitas,
proteínas de vírus, bactérias
intracelulares, proteínas tumorais
MHC-II
● Só as APCs
● Rota exógena de apresentação de
antígeno: proteólise de proteínas
extracelulares.
● Apresentação aos TCD4
● Alvos: antígenos extracelulares
Mecanismos efetores
A partir do estímulo antigênico, mediado
pelas APCs, os LT em repouso proliferam
(expansão clonal) e se diferenciam em:
LT efetores
• LTc – citotoxicidade
• LTh – citocinas
LT de memória
Subpopulações de Células T
As células diferenciadas Th1, Th2 e Th17 se
desenvolvem a partir de linfócitos TCD4
virgens, principalmente em resposta às
citocinas presentes no início da resposta
imune.
Subpopulações de Células T
1) Th1
● É a que ocorre primeiro.
● Respostas inflamatórias.
● Produção de IgM
● Produz interferon tipo gama
(citocina) que estimula macrofagos e
células Tc.
● Respostas contra microorganismos
intracelulares.
2) Th2
● Indução de respostas de células B
(produção de anticorpos) e de
respostas anti-inflamatórias.
● Em resposta a parasitas
extracelulares e a alergia e asma.
● IgG,IgA,IgE
3) Th17
● Produção de citocinas pró-
inflamatórias, ativação de
Neutrófilos.
● Resposta a bactérias extracelulares e
fungos.
● Abundantes no trato gastrointestinal.
● Estimula produção de IgA
4) Treg
● Inibição das respostas imunes
mediadas por Th1, Th2 e Tc.
● Não evitam a ativação inicial de LT,
mas sim inibem uma resposta
permanente destas células evitando
respostas crônicas com conseqüentes
danos potenciais ao organismo
OBS:
Th1 X Th2 - quando um está ativado, inibe o
outro.
Th3 inibe ação de Th1 e Th2
Papel dos linfócitos Th na imunidade
específica
• Induzem proliferação celular através de
citocinas.
• Potenciam as atividades das células
efetoras.
Diferenciação das células TCD8
As células TCD8+ são eficazes
essencialmente contra vírus e células
tumorais;
Estes linfócitos possuem grânulos
citoplasmáticos, são as perforinas e as
granzimas.
● Perforina - polimeriza formando
poros na membrana
● Granzima - proteínase que atua a
nível citoplasmático, ativando a
cascata enzimática de morte celular.
Possuem uma proteína distinta- Fas ligante,
capaz de se ligar diretamente à célula alvo- à
molécula de Fas- e induzir a apoptose da
célula alvo.
Indução da apoptose
Fas ligante está no linfócito e Fas na célula
alvo.
Se não ocorrer ligação entre o Fas e o Fas
ligante, não ocorre a apoptose.
1. Linfócito reconhece a célula alvo.
2. Começa a secretar perforinas que
fazem poros na célula alvo
3. Libera granzima que entra pelas
perforinas, age no núcleo e induz a
apoptose na célula alvo.
O que é necessário para a célula sofrer
apoptose?
Mecanismo de reconhecimento do antígeno
através da MHC e do TCR e ocorre liberação
de granzimas e perforinas e a ligação do Fas e
o Fas ligante.
Células TCD8 supressoras
Semelhante às CTLs
Matam células ativadas do SI > apoptose
Supressão / diminuição da resposta imune
Superantígeno
● Moléculas que se ligam diretamente
ao TCR e MHC sem serem
previamente processados Estimulam
uma grande fração das células T e
induzem resposta imune
● Provocam grandes lesões, choque e
falência múltipla dos órgãos em
alguns casos.
Superantígenos são uma classe de antígenos
capaz de causar ativação inespecífica de um
grande número de células T que se
multiplicam e liberam grandes quantidades
de citocinas.
Vacinação
Vacinas de gotinhas - geralmente estimulam
a imunidade de mucosas. Ex: gastroenterite,
rota fecal-oral.
Imunização ativa
Quando há produção de imunoglobulinas e
células de memória.
Ativa natural - quando a pessoa entra em
contato com o patógeno. (doença)
Ativa artificial - vacina. Recebe-se
artificialmente o antígeno para que assim se
desenvolva a memória imunológica.
Imunização passiva
Recebe-se já prontos os anticorpos,
portanto, não é estimulado a produzir seus
próprios anticorpos e não desenvolve
memória.
Passiva natural - amamentação(IgA) e
placenta (IgG).
Passiva artificial - soroterapia,
medicamentos na forma de anticorpos,
anticorpos neutralizantes.
Reinfecção - infectar-se novamente com o
patógeno. Há tendência de não ter, mas pode
haver sintomas.
Reativação - indivíduos.
Imunocompetência é a capacidade do
organismo de produzir uma resposta
imunológica eficiente contra substâncias
estranhas. Para avaliar essa imunidade
protetora do organismo, são medidos alguns
componentes da resposta imunológica, como
resposta humoral e imunidade mediada por
célula contra agentes infecciosos.
Preparação de antisoros: Quanto mais
humanizado, menor a reatividade. As
melhores vacinas são aquelas que estimulam
o desenvolvimento de plasmócitos de longa
vida que produzem anticorpos de longa vida.
O que é imunidade de rebanho? É obtida
quando a maior proporção de indivíduos em
uma comunidade está protegida, seja porque
teve a doença ou porque foi vacinada.
Tipos de vacina:
1. Vacinas atenuadas com o agente
inteiro: microrganismos vivos,
atenuados ou enfraquecidos.
2. Vacinas inativadas com o agente
inteiro: microrganismos mortos.
3. Vacina de bactérias inativas: para
pneumonia pneumocócica e cólera.
4. Vacinas contra toxinas produzidas
por patógenos (toxinas acelulares):
para tétano, difteria e coqueluche.
5. Vacinas de subunidades ou
recombinantes: composta por
fragmentos antigênicos de um
microorganismo que melhor
estimulam uma resposta imune.
6. Vacinas conjugadas: desenvolvidas
para lidar com a resposta imune
reduzida de crianças. A vacina é
baseada em cápsulas polissacarídicas.
Soro Vacina
Tipo de
imunização
Passiva Ativa
Via Artificial Artificial
Constituição Anticorpos Antígenos
Resposta Imediata Posterior
Tempo de
ação
Temporária Duradoura
Combate Veneno e
toxinas
Vírus e
bactérias
Métodos diagnósticos
Soro é a parte líquida de um sangue sem
anticoagulante.
Qual a importância da pesquisa de
anticorpos no diagnóstico individual?
Identifica a imunidade, se tem infecção ativa,
o tempo de infecção, o curso da doença, a
resposta ao tratamento, entre outras coisas.
Qual a importância da pesquisa de
anticorpos nos inquéritos
soroepidemiológicos?
Incidência, vacinação, qual Ig é mais
recorrente, quais as políticas de prevenção.
Qual a importância dos testes sorológicos
na pesquisa de antígenos?
O teste sorológico é usado para identificar a
presença (ou revela a ausência) de anticorpos
relacionados a um patógeno no sangue do
paciente e a presença do próprio patógeno
(vírus, bactéria, protozoário).
Usado também para a confirmação se a
pessoa tem ou não o ainda o patógeno,
mesmo que apresente IgM e IgG positivos.
Reações de
hipersensibilidade
O sistema imune começa a atacar as células
dele mesmo.
Estas reações não aparecem no primeiro
contato do indivíduo com o antígeno, mas
sempre em um contato posterior.
Causas da hipersensibilidade
Autoimunidade: reações contra antígenos
próprios. A falha dos mecanismos normais de
autotolerância resulta em reações contra as
próprias células e tecidos.
Reações contra microrganismos: as
respostas imunes contra antígenos
microbianos podem causar doenças se as
reações forem excessivas ou se os
microrganismos foram anormalmente
persistentes. As respostas das células T
contra microrganismos persistentes podem
dar origem a uma inflamação grave. Se forem
produzidos anticorpos contra antígenos
microbianos, eles podem se ligar aos
antígenos para produzir imunocomplexos,
que se depositam nos tecidos e causam
inflamação.
OBS: Em algumas doenças que envolvem o
trato intestinal, denominadas doenças do
intestino irritável, a resposta imune é
direcionada contra bactérias comensais que
normalmente residem no intestino e não
causam danos. Muitas vezes, os mecanismos
que uma resposta imune usa para erradicar
um microorganismo patogênico requer a
morte das células infectadas e, por
conseguinte, causam lesão no tecido do
hospedeiro.
Hipersensibilidade Imediata (Tipo I):
● Os anticorpos IgE causam a
degranulação dos mastócitos.
● Ocorre em minutos após exposição
ao antígeno.
● Ex. Alergias, Asma Brônquica, Rinite,
Anafilaxia.
● Reação dividida em 3 fases:
sensibilização, ativação e efetora.
Sensibilização: primeira exposição do
indivíduo ao alérgeno no indivíduo que já tem
uma predisposição genética à alergia.
1. Uma célula B captura o antígeno e
apresenta a um linfócito T que, no
indivíduo atópico, se divide em Th2.
2. O TH2 estimula a célula B a se
maturar e a produzir IgE.
3. O IgE se liga ao mastócito,
tornando-o sensibilizado. Dessa
forma, na primeira exposição não
haverá reação contra o patógeno
Ativação: ocorre a segunda exposição do
indivíduo ao patógeno.
1. O alérgeno se liga ao IgE presente na
superfície do mastócito.
2. A ligação da IgE com o mastócito
provoca a sua degranulação.
3. O mastócito libera o conteúdo de
seus grânulos, que causam a reação
de hipersensibilidade imediata, ou
seja, a reação alérgica.
4. Além disso, tem-se a liberação de
citocinas que recrutam outras células
para o local, causando uma reação
inflamatória.
● A resposta imune é mediada por
células Th2, anticorpos IgE e
mastócitos.
● Exemplos: Asma brônquica e Rinite
alérgica.
Hipersensibilidade Mediada por
Anticorpos (Tipo II):
● Os anticorpos IgM e IgG ligam-se a
antígenos na superfície de células,
como hemácias e plaquetas,
promovendo ativação do sistema
complemento e destruição celular
por fagócitos e células NK.
● A reação se desenvolve pela ativação
dos componentes do complemento
através de C3 (com consequente
fagocitose de célula) ou pela ativação
de todo o sistema complemento, com
subsequente citólise ou lesão
tecidual.
● Pode haver lesão dos tecidos,
induzindo a inflamação ou levar à
interferência nas funções celulares,
causando doença sem lesão tecidual.
● Vale lembrar que os anticorpos
podem se ligar a receptores,
promovendo uma resposta
excitatória ou inibitória, como nos
casos dos hormônios da tireóide e da
acetilcolina nos músculos,
respectivamente.
● Ex. Anemia Hemolítica Autoimune,
Síndrome de Goodpasture.
Hipersensibilidade Mediada por
Imunocomplexos (Tipo III):
● Há a formação de imunocomplexos,
através da ligação de um antígeno
solúvel com anticorpos IgM e IgG,
que se depositam em vasos e tecidos,
levando à inflamação. Há
recrutamento e ativação de
leucócitos, produzindo lesão tecidual.
● Ex. Lúpus Eritematoso Sistêmico,
Doença do Soro, Reação de Arthus.
Hipersensibilidade mediada por
Células (Tipo IV):
● Os linfócitos T CD4+ (Th1 e Th17)
encontram antígenos já em sítios
inflamatórios, sendo então ativados,
liberando interleucinas e moléculas
de adesão. Esse evento facilita a
migração e ativação de leucócitos,
levando a reações inflamatórias. Em
alguns casos, os T CD8+ destroem as
células hospedeiras e, por
conseguinte, o tecido.
● É uma reação mais demorada que as
demais.
● Ex. Dermatite de contato, Esclerose
Múltipla (linfócitos T CD4
reconhecem antígenos presentes na
bainha de mielina), Diabetes tipo I,
Artrite Reumatóide e algumas
doenças autoimunes.