Antidepressivos: Tratamento e Mecanismos

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antidepressivos
- Transtorno depressivo é multifatorial: envolvendo fatores
· Biológicos:
· Genético
· Alteração hormonal
· Alimentação
· Estilo de vida
· Neurotransmissão
· Psicológicos:
· Resiliência
· Aprendizagem
· Personalidade
· Sociais:
· Estresse crônico
· Suporte familiar
· Suporte social
- Sintomas da depressão:
· Físicos:
· Distúrbios do sono – distúrbios do ciclo circadiano devido a alteração dos neurotransmissores
· Alteração do apetite
· Disfunção sexual
· Perda de energia 
· Declínio da concentração
· Emocionais:
· Humor deprimido
· Anedonia
· Sentimento de culpa
· Ideação suicida
· Tristeza
· Perda de interesse
· Associados:
· Dor
· Ruminações
· Melancolia
· Ansiedade 
· Fobias
· Irritabilidade
- Neuro-eixos envolvidos na depressão – principais neurotransmissores envolvidos: serotonina (5-HT), dopamina (DA) e noradrenalina (NA) – as projeções serotoninérgicas, dopaminérgicas e noradrenérgicas se sobrepõem em vários locais do SNC, portanto não tem como identificar isoladamente qual dessas vias está prejudicada nesse indivíduo
- Hipótese monoaminérgica da depressão: depressão causada em deficiência de monoaminas (-HT, NA e DA), ou seja, pouca liberação e produção de neurotransmissores – em função disso há aumento de receptores pós-sinápticos a fim de captar ao máximo os neurotransmissores que estão sendo liberados em pequena quantidade desequilíbrio – desregulação total da neurotransmissão
-Introdução dos antidepressivos: há diferença no timing de início do tratamento com o do início da melhora clínica – com o início do tratamento há o início dos efeitos colaterais, porém, não dos efeitos terapêuticos esperados isso ocorre porque com as primeiras doses da medicação as quantidades de neurotransmissores se elevam rapidamente e a sensibilidade para esses está alta (em função do grande número de receptores) – com o tempo ocorre uma dessensibilização, daí a melhora clínica se inicia
*O fato dos efeitos colaterais se iniciarem juntamente com a administração da droga também está relacionado ao excesso de receptores que o paciente possui antes da dessensibilização (demora 2-4 semanas e ocorre por feedback negativo) – com o tempo os EAD se amenizam e o efeito terapêutico se inicia por isso, iniciar tratamento sempre com as doses mínimas
- Outras teorias que explicam a depressão:
As monoaminas são responsáveis por se ligar em seus receptores neuronais e estimular a
produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), uma das substâncias que
todo neurônio possui, tendo a finalidade de manter a vitalidade do neurônio (sem essa
substância o neurônio morre), além de estimular a neurogênese, neuroplasticidade e
sinaptogênese.
Assim como as monoaminas estimulam a produção de BDNF, o cortisol inibe, ou seja, em
indivíduos que sofrem estresse crônico há uma grande redução dessa substância, sendo
um fator de risco para o desenvolvimento de depressão e outras patologias
psiquiátricas. Em um paciente depressivo crônico não tratado, a quantidade de
monoaminas diminui muito, o que também leva a diminuição de BDNF, levando até a
atrofia de regiões cerebrais devido a ausência dessa substância que mantém a vitalidade
neuronal.
- Tratamento farmacológico da depressão:
1. Fase aguda – 2-4 meses – meta do tratamento: remissão de sintomas e normalização da neurotransmissão
2. Continuação – 4-12 meses – remissão sustentada prevenindo recaídas 
3. Manutenção – > 12 meses – alguns pacientes têm indicação de manter o tratamento por anos a fim de prevenir recorrência do quadro depressivo
- Classes:
Inibidores da MAO:
- Mecanismo de Ação: inibe a enzima monoamina oxidase (MAO – degrada as monoaminas mantendo a quantidade de neurotransmissores adequada – MAO-A inativa 5-HT e NA e MAO-B, DA)
- Droga:
· Tranilcipromina – inibidora não seletiva da MAO (inibe MAO-A e MAO-B)
- Uso terapêutico: em desuso, mas: síndrome do pânico, depressão atípica e refratária pouco usada em função aos seus muitos efeitos adversos por aumentar demais as catecolaminas e serotonina em todo o organismo
- Efeitos adversos: crises hipertensivas, síndrome serotoninérgica 
- Interação medicamentosa:
· Droga-alimento: alimentos que possuem tiramina – ex: queijos, nozes, banana, vinho, embutidos/defumados – pois a tiramina serve como substrato para a síntese de monoaminas elevando ainda mais suas quantidades no organismo – prejudicial já que a MAO está inibida
· Droga-droga: qualquer droga que aumente de alguma forma a circulação de catecolaminas e serotonina
Tricíclicos:
- Mecanismo de ação: inibe a recaptação neuronal de 5-HT e NA atuando no SERT e NET/NAT (transportador da recaptação neuronal de serotonina e noradrenalina, respectivamente) aumentando a quantidade desses neurotransmissores na fenda sináptica e, consequentemente, estimulando mais intensamente os receptores pós-sinápticos
- Drogas: respectivamente pró-fármaco e metabólito ativo: possuem indicações clínicas diferentes (metabólitos ativos aumentam mais NA que 5-HT)
· Amitriptilina – Nortriptilina – menos efeitos colaterais anticolinérgicos que seu pró-fármaco
· Imipramina – Desipramina
Não são seletivos, portanto, possuem ação em muitos tecidos diferentes, o que pode causar muitos efeitos adversos – considerados drogas sujas
- Uso terapêutico: depressão, síndrome do pânico, dor crônica, neuropatia, fibromialgia, insônia, enxaqueca (amitriptilina/nortriptilina), controle de enurese (imipramina) // TOC (clomipramina) cada doença responde a uma dose
- Efeitos adversos:
- Devido as ações:
· Antagonistas de receptores muscarínicos – efeitos anticolinérgicos xerostomia, visão turva, obstipação, retenção urinária
· Antagonistas de receptores H1 – efeitos anti-histamínicos aumento do apetite, sonolência (para pacientes com insônia, efeito sedativo benéfico)
· Antagonistas de receptores α-1 hipotensão postural, fraqueza, diminuição do limiar convulsivo (epiléticos) 
· Bloqueio dos canais de sódio no coração e SNC efeitos cardiotóxicos, portanto contraindicado para pacientes cardiopatas e idosos
- Interação medicamentosa: 
· Droga-droga: com medicações que inibem a CYP2D6 – pois são metabolizados por essa, com sua inibição aumentam-se os riscos de intoxicação
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina: ISRS
- Mecanismo de ação: inibe a recaptação neuronal agindo no SERT
- Drogas:
· Fluoxetina – maior tempo de ½ vida, portanto a que menos causa síndrome de abstinência
· Paroxetina – efeito anticolinérgico
· Fluvoxamina 
· Sertralina – droga de escolha para gestantes
· Citalopram
· Escitalopram
- Uso terapêutico:
· Fluoxetina – TOC, bulimia, depressão maior e bipolar
· Paroxetina – depressão e ansiedade
· Fluvoxamina – ansiedade e TOC
· Sertralina – depressão ansiedade e TOC
· Citalopram – depressão ansiedade e TOC
· Escitalopram – depressão ansiedade e TOC
- Efeitos adversos:
· Fluoxetina – perda de libido 
· Paroxetina – perda de libido e ganho de peso
· Citalopram – efeitos cardiotóxicos – arritmias (prolongamento do intervalo QT)
- Interação medicamentosa:
· Fluoxetina – por ser inibidora da CYP2D6 e CYP3A4 não se pode associar com tricíclicos
· Paroxetina – inibe CYP2D6
· Fluvoxamina – inibe CYP1A2 e CYP3A4
· Sertralina – não tem interação com outras drogas – droga limpa
· Citalopram – com drogas que ajam no intervalo QT
· Escitalopram – depressão ansiedade e TOC
Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina: IRSN ou DUAIS
- Mecanismo de ação: inibe a recaptação neuronal de 5-HT e NA atuando no SERT e NET/NAT (transportador da recaptação neuronal de serotonina e noradrenalina, respectivamente) aumentando a quantidade desses neurotransmissores na fenda sináptica e, consequentemente, estimulando mais intensamente os receptores pós-sinápticos
- Drogas:
· Venlafaxina – Desvenlafaxina
· Duloxetina 
- Uso terapêutico: 
· Venlafaxina – depressão, ansiedade e sintomas vasomotores da perimenopausa e menopausa (cansaço e fogachos)
· Desvenlafaxina – depressão e ansiedade
· Duloxetina – depressão, dor neuropática e fibromialgia
- Efeitos Adversos: apesar terem o mesmo mecanismode ação dos tricíclicos não possuem os efeitos adversos na mesma intensidade
Inibidores da Recaptação de Noradrenalina e Dopamina:
- Mecanismo de ação: inibe a recaptação neuronal de NA e DA atuando no NET/NAT e DAT (transportador da recaptação neuronal de serotonina e noradrenalina, respectivamente) aumentando a quantidade desses neurotransmissores na fenda sináptica e, consequentemente, estimulando mais intensamente os receptores pós-sinápticos
- Drogas:
· Bupropiona
- Uso terapêutico: depressão e tabagismo – geralmente em associação com outras drogas (ex: ISRS) quando os pacientes apresentam sintomas residuais e falta de libido – apresenta melhoras na falta de concentração e de energia // faz parte do protocolo de cessação do tabagismo: ajuda com sintomas de abstinência como fissura e é antagonista dos receptores nicotínicos, impedindo que a nicotina do cigarro se ligue a esses
-Efeitos adversos: alteração da PA e diminuição do limiar convulsivo – portanto, tomar cuidado com hipertensos e epiléticos
- Apesar das drogas acima serem antidepressivas, apresentam um importante efeito ansiolítico – as mais eficientes para esse fim são: paroxetina, sertralina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina
- Síndrome da Abstinência: ocorre quando o desmame da droga é feito de forma incorreta – sintomas: tontura, ansiedade, náuseas, vômitos, palpitações, sudorese e insônia
- Síndrome Serotoninérgica: quando uma antidepressivo é usado em doses altas e faz-se associação com outros antidepressivos que também elevam a 5-HT – o excesso de 5-HT leva a efeitos periféricos e centrais: diarreia intensa, taquicardia, hiperreflexia, irritação, inquietação, convulsões e coma