Química combinatória

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Métodos modernos de 
modificação molecular: 
Química Combinatória 
Faculdade de Tecnologia e Ciências – FTC 
Curso: Farmácia 
Disciplina: Química Farmacêutica 
Lorena Rosa 
Objetivos: 
• Compreender a teoria base da química 
combinatória 
 
• Conhecer as técnicas empregadas 
 
• Correlacionar QC com a otimização e descoberta 
de moléculas com atividade biológica 
 
 
Química combinatória 
Síntese de 1 
molécula 
Isolamento 
e purificação 
Testes 
biológicos 
Síntese de 
várias 
moléculas 
Quimiotecas 
Análogos 
estruturais 
Farmacologia Pesquisas mais 
rápidas 
 
Construção da quimioteca 
• Planejamento racional 
 
• Modelagem molecular 
 
• Recursos computacionais 
Síntese de 
múltiplas 
estruturas 
Direciona-
mento ao 
alvo 
Proprieda-
des FQ 
Protótipo 
Não visa 
obtenção de 
fármacos! 
• Etapas: 
▫ Planejamento da síntese 
 Solução ou fase sólida (SOFS) 
 Conhecimento da cinética das reações 
 Seleção do building block e reagentes 
 Acompanhamento da reação e previsão de produtos 
 
▫ Planejamento da avaliação farmacológica 
 
• Caraterísticas: 
▫ Moléculas de baixo PM 
▫ Sem matéria-prima residual 
▫ Baixa toxicidade 
 
Síntese 
Paralelo 
Mix-and-split 
Fase sólida 
ou fase 
líquida 
• Síntese em paralelo: 
▫ Etapas simultâneas de síntese 
▫ Compartimentos separados 
▫ Centena de compostos 
Etapa 1 
Etapa 2 
Etapa 3 
Síntese em paralelo 
 
Síntese em paralelo de 1,4-benzodiazepinas 
• Síntese mix-and-split 
▫ Substrato + mistura de reagentes 
▫ Mistura de produtos 
▫ Milhões de compostos 
 clorofórmio, 
acetato de 
Na, água 
acidificada, 
metanol, 
acetona 
Substrato 
Substrato-
acetilado 
Substrato- 
clorado 
Substrato - 
hidroxilado 
Síntese 
Mix-and -split 
• Síntese em fase sólida 
▫ Substrato permanece ligado à uma resina 
▫ Criação de linkers: substratos produzidos já ligados 
 
• Separação do produto: filtração + lavagens 
sucessivas 
 
• Desvantagens: 
▫ Grande excesso de reagentes 
▫ Falta de monitoramento das reações 
▫ Adaptação das reações comuns para a fase sólida 
 
 
 
• Síntese em solução 
▫ Reações ocorrem em meio líquido 
▫ Sem necessidade de adaptação de reações para FS 
 
• Desvantagem: 
▫ Pureza dos produtos 
▫ Requer eficiência dos processos de purificação 
 
• Soluções 
▫ Uso de catalisadores imobilizados em suporte 
sólido 
▫ Resinas para remoção de reagente/substrato não 
convertido  scavengers 
▫ Separação por filtração 
 
 
 
Reação em solução com uso de resina 
 
 
Building block 
Acoplamento 
ao suporte 
Clivagem 
Ideal para 
otimização 
Abordagem farmacológica 
• Pool de moléculas  screening 
▫ Sensibilidade e especificidade da técnica 
 
• Testes feitos com o produto em solução ou 
ligado à resina 
 
• Diversas técnicas podem ser empregadas 
 
 
• HTS  determina atividade biológica da 
quimioteca 
 
• Permeação em gel 
 
• Seleção por afinidade – ligação do composto a 
uma macromolécula 
A seleção da estratégia depende do 
tipo de alvo farmacológico 
 Tipo de 
quimioteca 
Pequenas 
Grandes 
Identificar 
protótipo 
Otimização 
de protótipo 
e REA 
Descoberta e otimização 
de fármacos 
QC e descoberta de fármacos 
Escolha e validação do alvo 
Identificação do protótipo 
Modificação e otimização do 
composto 
Cerca de 5 anos para identificar e otimizar a 
molécula-protótipo 
QC 
+ 
síntese 
Cole-
ções 
Farma-
cologia 
Seleti-
vidade 
Avaliar análogos 
de estruturas 
conhecidas 
• Quimiotecas pequenas 
 
• Inicia com composto reativo para originar os 
outros 
▫ Consumo dos reagentes  pureza 
 
• Conhecer reagentes e reações 
 
• Realiza avaliação farmacológica 
▫ Previsão e comparação de estruturas oriente a 
avaliação 
 
 
 
Identificação do protótipo 
• QC: avalia afinidade ao ligante 
 
• Bons resultados in vitro não refletem boas 
características de uso clínico 
 
• Construção de quimiotecas para condução de 
otimização. 
▫ Refinamento da primeira combinação 
 
• Síntese de análogos  teste farmacológico 
 
• Docking, screening computacional, estratégia 
baseada em PR e MM 
▫ Sugere estrutura do ligante  desenha o composto  
sintetiza por QC 
Otimização 
Aplicação 
• Moléculas sintéticas 
 
• Moléculas já conhecidas 
 
• Produtos naturais 
Exemplo 
 
Escolha do 
alvo 
Obtenção da 
quimioteca 
OBOC 
Purificação dos 
compostos 
150.000 
compostos 
Seleção dos 
protótipos 
ativos 
Identificação 
do ligante 
seletivo 
Estudo de REA 
Síntese em fase 
sólida 
Screening 
farmacológico em 
linhagens 
celulares 
Dissecação 
molecular do 
protótipo 
Conclusão 
 
Modelagem 
molecular 
Planejamento 
racional 
QC 
Sínteses 
múltiplas 
Protótipos 
Referências 
• ANDREI, C. C., FERREIRA, D. T., FACCIONE, M. et al. Da química 
medicinal à química combinatória e modelagem molecular : 
um curso prático [recurso eletrônico] 2. ed. Barueri: Manole, 2012. 
 
• AMARAL, P. A., NEVES, G., FARIAS, F. et al. Química combinatória: 
moderna ferramenta para a obtenção de candidatos à protótipos de 
novos fármacos. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas: 
39(4), 2003. 
 
• DIAS, R.L.A.; CORRÊA, A.G. Aplicação da química combinatória no 
desenvolvimento de fármacos. Química nova: 24(2), 2001. 
 
 
 
 
Exercício de fixação 
• A química combinatória é de grande valia na 
química farmacêutica. Seus métodos diversos 
permitem obter uma diversidade enorme de 
moléculas que podem ser testadas para a 
atividade biológica requerida. Sobre esse método, 
responda: 
▫ Diferencie a síntese de fase sólida para a síntese em 
solução; 
▫ Em que consiste a síntese em paralelo? 
▫ Como ocorre a síntese mix-and-split? 
▫ Como a química combinatória contribui para 
descoberta e otimização de fármacos?