Identificar os possíveis agentes agressores (químicos, físicos, biológicos e psicossociais) ao organismo e como as lesões por eles causadas desencadeiam o processo de adaptação, reparação ou morte cel

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1) Identificar os possíveis agentes agressores (químicos, físicos, biológicos e psicossociais) ao organismo e como as lesões por eles causadas desencadeiam o processo de adaptação, reparação ou morte celular.
PRINCIPAIS AGENTES
A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos e físicos que agem em vários componentes celulares essenciais. A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de agressão, sua duração e sua intensidade. As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula agredida.
Privação de Oxigênio
A hipoxia é uma deficiência de oxigênio que causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica. A hipoxia é uma causa extremamente importante e comum de lesão e morte celulares. As causas da hipoxia incluem a redução do fluxo sanguíneo (isquemia), a oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória, e a redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue, como na anemia ou no envenenamento por monóxido de carbono ou após grave perda sanguínea.
Agentes Químicos
Substâncias simples, como a glicose ou sal em concentrações hipertônicas, podem lesar a célula diretamente ou pela perturbação do equilíbrio eletrolítico das células. Até mesmo o oxigênio em altas concentrações é tóxico. Quantidades ínfimas de venenos, como arsênico, cianeto ou sais mercúricos, podem destruir um número suficiente de células, dentro de minutos a horas, para causar a morte.
Outras substâncias potencialmente prejudiciais são nossas companheiras diárias: poluentes do ar e do ambiente, inseticidas e herbicidas; riscos industriais e ocupacionais, como o monóxido de carbono e o asbesto; drogas sociais, como o álcool, e a variedade sempre crescente de drogas terapêuticas.
Defeitos Genéticos
Os defeitos genéticos causam lesão celular devido à deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos dos erros inatos do metabolismo ou o acúmulo de DNA danificado ou de proteínas anormalmente dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis.
Agentes Físicos
Os agentes físicos que causam lesão celular incluem trauma mecânico, extremos de temperatura (queimaduras e frio intenso), alterações bruscas da pressão atmosférica, radiação e choque elétrico.
Agentes Infecciosos
Esses agentes variam desde os vírus microscópicos até as tênias de vários metros de comprimento. Entre os dois extremos estão as riquétsias, bactérias, fungos e formas superiores de parasitas.
Reações Imunológicas
O sistema imune exerce função essencial na defesa contra patógenos infecciosos, mas as reações imunes também podem causar lesão celular. Reações lesivas aos autoantígenos endógenos são responsáveis por várias doenças autoimunes. As reações imunes a muitos agentes externos, tais como vírus e substâncias ambientais, são também causas importantes de lesão celular e tecidual.
Desequilíbrios Nutricionais
A deficiência proteico-calórica provoca um número impressionante de mortes, principalmente entre as populações desfavorecidas. Deficiências de vitaminas específicas são encontradas em todo o mundo. Os problemas nutricionais podem ser auto infligidos, como na anorexia nervosa (inanição autoinduzida). Ironicamente, os excessos nutricionais são também causas importantes de lesão celular. O excesso de colesterol predispõe à aterosclerose; a obesidade está associada com o aumento da incidência de várias doenças importantes, como diabetes e câncer.
Depleção de ATP
A redução dos níveis de ATP é a causa fundamental da morte celular por necrose. A depleção de ATP e a redução de síntese de ATP são frequentemente associadas a lesão isquêmica e química (tóxica). As principais causas de depleção de ATP são a redução do fornecimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e a ação de algumas substâncias tóxicas
Danos Mitocondriais
As mitocôndrias são elementos críticos na lesão e na morte celular em todas as suas formas. A mitocôndria pode ser danificada por aumentos de Ca2+ citosólico, espécies reativas de oxigênio (ver adiante), privação de oxigênio, e assim elas são sensíveis a praticamente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo hipoxia e tóxicos.
Influxo de Cálcio e Perda da Homeostase do Cálcio
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. De acordo com isto, a diminuição do cálcio protege as células de lesões induzidas por uma variedade de estímulos nocivos.
A isquemia e certas substâncias tóxicas causam um aumento da concentração do cálcio citosólico, inicialmente pela liberação do Ca2+ dos estoques intracelulares e, posteriormente, pelo aumento do influxo através da membrana plasmática
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo)
Os radicais livres são espécies químicas que têm um único elétron não emparelhado em um orbital externo. Os elétrons não emparelhados são altamente reativos e “atacam” e modificam moléculas adjacentes, tanto substâncias inorgânicas quanto orgânicas. A lesão celular induzida por radicais livres, particularmente as espécies reativas de oxigênio, é um importante mecanismo de dano celular em muitas condições patológicas, como a lesão química e por radiação, lesão de isquemia-reperfusão (produzida pela restauração do fluxo sanguíneo em um tecido isquêmico), envelhecimento celular e morte de microrganismos pelos fagócitos.
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigênio, cujo papel na lesão celular está bem estabelecido. Normalmente, ERO são produzidas nas células durante a respiração mitocondrial e geração de energia, mas são degradadas e removidas pelos sistemas de defesa celulares.
O aumento da produção ou a diminuição da eliminação das ERO provoca um excesso desses radicais livres, uma condição chamada de estresse oxidativo. O estresse oxidativo tem sido implicado em uma grande variedade de processos patológicos, incluindo lesão celular, câncer, envelhecimento e algumas doenças degenerativas como doença de Alzheimer. As ERO são produzidas também em grandes quantidades por leucócitos ativados, particularmente neutrófilos e macrófagos, durante a reação inflamatória, auxiliando na destruição de micróbios, remoção de células mortas e outras substâncias indesejáveis.
Danos ao DNA e às proteínas
As células possuem mecanismos que reparam danos ao DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigido (p. ex., após exposição do DNA a fármacos nocivos, radiação ou estresse oxidativo), a célula inicia um programa de suicídio que resulta em morte por apoptose.
Defeitos na permeabilidade da membrana
A perda precoce da permeabilidade seletiva da membrana, evoluindo no final para um dano evidente da membrana, é uma característica constante na maioria das formas de lesão celular (exceto na apoptose). Nas células isquêmicas, os defeitos de membrana são o resultado da depleção de ATP e da ativação cálcio mediada por fosfolipases. A membrana plasmática pode também ser danificada diretamente por várias toxinas microbianas, proteínas virais, componentes líticos do complemento e numerosos agentes químicos e físicos
Os locais mais importantes de danos à membrana durante a lesão celular são as membranas mitocondriais, a membrana plasmática e as membranas dos lisossomos.
• Dano à membrana mitocondrial. Como já discutido, o dano às membranas mitocondriais resulta na abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, levando à diminuição de ATP e liberação de proteínas que disparam a morte por apoptose.
• Dano à membrana plasmática. O dano à membrana plasmática leva à perda do equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons, bem como à perda do conteúdo celular. As células podem, também, perder metabólitos que são vitais para a reconstituição do ATP, com subsequente esgotamento dos estoques de energia.
• Lesão às membranas dos lisossomos resulta em liberação de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas no pH ácido do interior da célula lesionada. Os lisossomos contêm RNases, DNases, proteases, fosfatases e glicosidases.A ativação dessas enzimas promove a digestão enzimática das proteínas, RNA, DNA e glicogênio, e a célula morre por necrose.
ADAPTAÇÃO
Adaptações são alterações reversíveis no tamanho, número, fenótipo, atividade metabólica ou funções das células, em resposta a modificações em seu meio ambiente.
HIPERTROFIA
A hipertrofia refere-se ao aumento do tamanho das células que resulta no aumento do tamanho do órgão afetado. O órgão hipertrofiado não possui novas células, apenas células maiores. O tamanho aumentado das células é devido à síntese e à incorporação de novos componentes estruturais intracelulares. Hipertrofia é o resultado do aumento na produção das proteínas celulares.
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento. As células musculares estriadas da musculatura esquelética e cardíaca, que possuem capacidade de divisão limitada, respondem ao aumento da demanda metabólica sofrendo predominantemente hipertrofia.
No coração, o estímulo para a hipertrofia é geralmente uma sobrecarga hemodinâmica crônica, devido ou à hipertensão arterial ou a valvas deficientes. As células musculares sintetizam mais proteínas e o número de miofilamentos aumenta. Isso aumenta a quantidade de força que cada miócito pode gerar, aumentando assim a força e a capacidade de trabalho do músculo como um todo.
O proeminente crescimento fisiológico do útero durante a gestação constitui um bom exemplo de aumento de órgão induzido por hormônios, resultante principalmente de hipertrofia das fibras musculares. A hipertrofia uterina é estimulada por hormônios estrogênicos que agem nos receptores de estrogênio do músculo liso, resultando em maior síntese de proteínas no músculo liso e em aumento do tamanho celular.
HIPERPLASIA
A hiperplasia é definida como um aumento no número de células em um órgão ou tecido em resposta a um estímulo. A hiperplasia somente ocorre em tecidos que contêm células capazes de se dividir, aumentando, portanto, o número de suas células. Ela pode ser fisiológica ou patológica.
A hiperplasia fisiológica devido à ação de hormônios ou fatores do crescimento ocorre em várias circunstâncias: quando há necessidade de aumentar a capacidade funcional dos órgãos hormônio sensíveis; quando há necessidade de aumento compensatório após lesão ou ressecção.
A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada pela ação excessiva ou inapropriada de hormônios ou fatores de crescimento sobre suas células-alvo.
ATROFIA
Atrofia é definida como a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de células. A atrofia resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas nas células. A síntese de proteínas diminui em função da atividade metabólica reduzida.
A atrofia fisiológica é comum durante o desenvolvimento normal. Algumas estruturas embrionárias, como a notocorda e o ducto tireoglosso, sofrem atrofia durante o desenvolvimento fetal. A diminuição do tamanho do útero, que ocorre logo após o parto, é uma outra forma de atrofia fisiológica.
A atrofia patológica tem várias causas, e pode ser local ou generalizada. As causas comuns de atrofia são: redução da carga de trabalho (atrofia de desuso), perda da inervação (atrofia por denervação), diminuição do suprimento sanguíneo, nutrição inadequada, perda da estimulação endócrina e compressão.
METAPLASIA
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado é substituído por outro tipo celular. Ela, muitas vezes, representa uma resposta adaptativa em que um tipo de célula sensível a um determinado estímulo nocivo é substituído por outro tipo de célula que é mais capaz de suportar o ambiente adverso. A metaplasia não resulta de uma alteração no fenótipo de um tipo celular já diferenciado; ao contrário, ela é o resultado de uma reprogramação de células-tronco que sabidamente existem nos tecidos normais ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo.
No fumante habitual de cigarros, as células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios, são, com frequência, substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. A metaplasia do tipo escamoso para colunar também pode ocorrer, como no esôfago de Barrett, no qual o epitélio escamoso do esôfago é substituído por células colunares tipo intestinais, sob a influência do refluxo do ácido gástrico. Cânceres podem surgir nessas áreas e são tipicamente glandulares (adenocarcinomas).
REPARAÇÃO
O reparo, algumas vezes chamado de cura, refere-se à restauração da arquitetura e da função dos tecidos após a lesão. A habilidade de reparar o dano causado por agressão tóxica e por inflamação é crítica para a sobrevivência de um organismo. Assim, a resposta inflamatória a microrganismos e tecidos lesados não apenas serve para eliminar esses riscos, como também coloca o processo de reparo em andamento.
O reparo de tecidos lesados ocorre por meio de dois tipos de reação:
Regeneração através da proliferação de células residuais (não lesadas) e maturação das células-tronco teciduais;
E deposição de tecido conjuntivo para formar uma cicatriz
REGENERAÇÃO DAS CÉLULAS E TECIDOS
A regeneração de células e de tecidos lesados envolve a proliferação celular, a qual é controlada por fatores de crescimento e pelo desenvolvimento de células maduras a partir das células-tronco. Vários tipos de células proliferam durante o reparo tecidual. Elas incluem:
O tecido lesado remanescente (que tenta restaurar a estrutura normal);
As células endoteliais vasculares (para criar vasos que forneçam os nutrientes necessários ao processo de reparo);
E os fibroblastos (a origem do tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos que não podem ser corrigidos por meio da regeneração).
A proliferação celular é controlada por sinais promovidos pelos fatores de crescimento e pela matriz extracelular. Muitos fatores de crescimento diferentes têm sido descritos; alguns agem em vários tipos de células, enquanto outros atuam em células seletivas. Tipicamente, os fatores de crescimento são produzidos por células próximas ao local do dano. As fontes mais importantes desses fatores de crescimento são os macrófagos ativados pela lesão tecidual, mas as células epiteliais e estromais também produzem alguns desses fatores. Vários fatores de crescimento se ligam a proteínas da MEC e são exibidos em altas concentrações. Todos os fatores de crescimento ativam as vias de sinalização, as quais, basicamente, induzem a produção de proteínas envolvidas na condução de células até o ciclo celular, e outras proteínas que liberam blocos no ciclo celular (pontos de checagem). Além de responder aos fatores de crescimento, as células usam as integrinas para se ligar às proteínas da MEC, e os sinais das integrinas também podem estimular a proliferação celular.
No processo de regeneração, a proliferação das células residuais é complementada pelo desenvolvimento de células maduras a partir de células-tronco. Em adultos, as células-tronco mais importantes para a regeneração após lesões são as células-tronco teciduais. Essas células-tronco vivem em nichos especializados, e acredita-se que a lesão desencadeie sinais nesses locais, os quais ativam a proliferação e a diferenciação das células-tronco quiescentes em células maduras que irão repovoar o tecido lesado.
REPARO POR DEPOSIÇÃO DE TECIDO CONJUNTIVO
Se o reparo não puder ser alcançado somente pela regeneração, ocorre através da substituição das células lesadas por tecido conjuntivo, levando à formação de uma cicatriz, ou por meio de uma combinação da regeneração de algumas células residuais e formação de cicatriz. Ao contrário da regeneração, que envolve a restituição dos componentes teciduais, a formação de cicatriz é uma resposta que “remenda”, ao invés de restaurar o tecido. O termo cicatriz é mais frequentemente associado à cura de feridas na pele, porém também é usado para descrever a substituiçãode células parenquimatosas em qualquer tecido por colágeno, como ocorre no coração após infarto do miocárdio.
O reparo por meio da deposição de tecido conjuntivo consiste em processos sequenciais que se seguem à lesão dos tecidos e à resposta inflamatória
1. ANGIOGÊNESE: A angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos, que fornece os nutrientes e o oxigênio necessários ao processo de reparo;
2. FORMAÇÃO DO TECIDO DE GRANULAÇÃO: A migração e a proliferação de fibroblastos, bem como a deposição de tecido conjuntivo frouxo, junto com os vasos e leucócitos entremeados, formam o tecido de granulação. Sua aparência histológica é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e capilares novos e delicados de paredes finas (angiogênese), em uma matriz extracelular frouxa, geralmente com a mistura de células inflamatórias, principalmente macrófagos. Progressivamente, o tecido de granulação invade o local da lesão;
3. REMODELAMENTO DO TECIDO CONJUNTIVO: A maturação e a reorganização do tecido conjuntivo (remodelamento) produzem a cicatriz fibrosa estável. A quantidade de tecido conjuntivo aumenta no tecido de granulação, resultando, por fim, na formação de uma cicatriz, que pode remodelar-se ao longo do tempo.
MORTE CELULAR
A morte celular é o estágio final resultante do dano causado pelos fatores bioquímicos e físicos
Apoptose
A apoptose é uma via de morte celular induzida por um programa de suicídio finamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e suas proteínas nucleares e citoplasmáticas. A apoptose ocorre normalmente durante o desenvolvimento e por toda a vida, e serve para eliminar células indesejáveis, velhas ou potencialmente prejudiciais. É também um evento patológico quando células doentes se tornam irreparavelmente danificadas e são eliminadas.
Autofagia
A autofagia é um processo no qual a célula digere seu próprio conteúdo. Ela envolve a entrega de materiais citoplasmáticos ao lisossomo para degradação. Ela é um mecanismo de sobrevivência, preservado evolutivamente, em que, em períodos de privação de nutrientes, a célula sobrevive canibalizando a si mesma e reciclando os conteúdos digeridos. A autofagia está implicada em vários estados fisiológicos (p. ex., envelhecimento e exercício) e processos patológicos.
Necrose
A aparência morfológica da necrose, assim como da necroptose, é o resultado da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática da célula lesada letalmente. Quando muitas células morrem num tecido ou órgão, dizemos que está necrótico; assim, um infarto do miocárdio é a necrose de uma porção do coração causada pela morte de muitas células miocárdicas. A necrose dos tecidos possui vários padrões morfológicos distintos, cujo reconhecimento é importante porque eles fornecem pistas sobre a sua causa básica.
NECROSE COAGULATIVA: Os tecidos afetados exibem uma consistência firme. Supostamente, a lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, mas também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise das células mortas; como resultado, células anucleadas e eosinófilas persistem por dias ou semanas.
NECROSE LIQUEFATIVA: Ao contrário da necrose de coagulação, é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. É observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas infecções fúngicas, porque os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos e a liberação de suas enzimas. O material necrótico é frequentemente amarelo-cremoso devido à presença de leucócitos mortos e é chamado de pus.
NECROSE CASEOSA: É encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa. A área necrótica exibe uma coleção de células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos delimitados por uma borda inflamatória distinta; essa aparência é característica de um foco de inflamação conhecido como granuloma
NECROSE GORDUROSA: Ela se refere a áreas focais de destruição adiposa, tipicamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na intimidade do pâncreas e na cavidade peritoneal.
NECROSE FIBRINOIDE: É uma forma especial de necrose geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Esse padrão de necrose ocorre tipicamente quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias