Pato - adaptações, acúmulos intracelulares e lesão celular

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• Patologia é literalmente o estudo (logos) do sofrimento 
(pathos) 
 
• Ela envolve a investigação das causas da doença e as 
alterações associadas que resultam em sinais e sintomas 
presentes no paciente 
 
• 2 termos importantes: 
a) Etiologia: origem da doença → por que a doença 
surge 
b) Patogenia: etapas de desenvolvimento da doença → 
como a doença se desenvolve 
 
 
 
• Normalmente, as células mantêm um estado normal 
chamado homeostasia → o meio intracelular é mantido 
dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos 
parâmetros fisiológicos 
 
• Quando encontram um estresse fisiológico ou um estímulo 
patológico, podem sofrer uma adaptação, alcançando um 
novo estado 
constante, 
preservando sua 
viabilidade e função 
 
• As principais 
respostas 
adaptativas são 
hipertrofia, 
hiperplasia, atrofia 
e metaplasia 
 
• Se a 
capacidade 
adaptativa é 
excedida ou se o 
estresse externo é 
inerentemente nocivo, desenvolve-se a lesão celular 
• Dentro de certos limites, a lesão é reversível e as células 
retornam a um estado basal estável 
 
• um estresse grave, persistente e de início rápido resulta 
em lesão irreversível e morte das células afetadas 
 
• EX.: O miocárdio submetido a uma carga aumentada e 
persistente, como na hipertensão ou com estenose de uma 
valva, se adapta sofrendo hipertrofia — um aumento do 
tamanho das células e de todo o coração — para gerar 
necessitada força contrátil maior. Se o aumento da 
demanda não for atenuado ou se o miocárdio for submetido 
a um fluxo sanguíneo reduzido (isquemia), devido a uma 
oclusão em artéria coronária, as células musculares 
sofrerão lesão. O miocárdio pode ser lesado de modo 
reversível se o estresse for leve ou se a oclusão arterial 
for incompleta ou suficientemente breve, ou pode sofrer 
lesão irreversível e morte celular (infarto) após oclusão 
completa e prolongada. Estresse e lesão afetam não apenas 
a morfologia, mas o estado funcional das células e tecidos. 
Portanto, os miócitos lesados de modo reversível não estão 
mortos e podem se assemelhar aos miócitos 
morfologicamente normais; entretanto, eles estão 
transitoriamente não contráteis e, portanto, mesmo a lesão 
leve pode ter impacto clínico. 
 
 
 
Lesão Celular, Morte Celular e Adaptações 
 
Adaptações, Acúmulos Intracelulares e Lesão Celular 
Patologia 
Introdução à patologia 
Visão geral das respostas celulares ao estresse e aos 
estímulos nocivos 
 
 
 
• As adaptações são alterações reversíveis em número, 
tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções 
celulares em resposta às alterações no seu ambiente 
 
• As adaptações fisiológicas normalmente representam 
respostas celulares à estimulação normal pelos hormônios 
ou mediadores químicos endógenos 
 
• As adaptações patológicas são respostas ao estresse que 
permitem às células modularem sua estrutura e função 
escapando, assim, da lesão. Tais adaptações podem ter 
várias formas distintas: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➔ A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que 
resulta em aumento do tamanho do órgão 
 
➔ Na hipertrofia pura não existem células novas, apenas 
células maiores, contendo quantidade aumentada de 
proteínas estruturais e de organelas – acontece quando as 
células possuem capacidade limitada de se dividir 
 
➔ A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada 
pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de 
crescimento ou estimulação hormonal específica 
 
 
 
 
➔ Na hiperplasia ocorre um aumento do número de células 
devido à proliferação de células diferenciadas e 
substituição por células-tronco do tecido 
 
➔ A hiperplasia é uma resposta adaptativa em células capazes 
de sofrer replicação 
 
➔ A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. Em ambas 
a proliferação celular é estimulada por fatores de 
crescimento que são produzidos por vários tipos celulares 
 
➔ Os dois tipos de hiperplasia fisiológica são: 
 
1) hiperplasia hormonal, exemplificada pela proliferação 
do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e 
durante a gravidez e 
2) hiperplasia compensatória, na qual cresce tecido 
residual após a remoção ou perda da porção de um 
órgão. Por exemplo, quando o fígado é parcialmente 
removido, a atividade mitótica das células restantes 
inicia-se 12 horas depois, restaurando o fígado ao seu 
peso normal. O estímulo para a hiperplasia nesse 
exemplo são os fatores de crescimento polipeptídicos 
produzidos pelos hepatócitos restantes, assim como as 
células não parenquimatosas do fígado. Após a 
restauração da massa do fígado, a proliferação celular é 
“desligada” pelos vários inibidores de crescimento 
 
➔ A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada 
por estimulação excessiva hormonal ou por fatores do 
crescimento. Por exemplo, após um período menstrual 
normal, há aumento da proliferação do epitélio uterino 
 
➔ É importante notar que, em todas essas situações, o 
processo hiperplásico permanece controlado; se os sinais 
que a iniciam cessam, a hiperplasia desaparece – diferencia 
as hiperplasias patológicas benignas das do câncer, no qual 
os mecanismos de controle do crescimento tornam-se 
desregulados ou ineficazes 
 
 
 
 
➔ A diminuição do tamanho da célula, pela perda de 
substância celular, é conhecida como atrofia 
 
➔ Deve ser enfatizado que, embora as células atróficas 
tenham sua função diminuída, elas não estão mortas 
 
➔ Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação 
de síntese proteica diminuída e degradação proteica 
aumentada nas células 
 
➔ A síntese de proteínas diminui por causa da redução da 
atividade metabólica 
 
➔ A degradação das proteínas celulares ocorre, 
principalmente, pela via ubiquitina-proteossoma. A 
deficiência de nutrientes e o desuso ativam as ligases da 
ubiquitina, as quais conjugam as múltiplas cópias do 
pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas celulares e 
direcionam essas proteínas para a degradação nos 
proteossomas. Acredita-se que essa via seja responsável 
também pela proteólise acelerada observada em várias 
condições catabólicas, incluindo a caquexia associada ao 
câncer 
 
➔ Em muitas situações, a atrofia é acompanhada também pelo 
aumento da autofagia, que resulta no aumento do número 
de vacúolos autofágicos – autofagia é o processo no qual a 
célula privada de nutrientes digere seus próprios 
componentes no 
intuito de encontrar 
nutrição e 
sobreviver 
 
Adaptações celulares ao estresse 
 
 
Hipertrofia 
 
 
Hiperplasia 
 
 
Atrofia 
 
 
 
 
➔ Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular 
adulto/alteração do fenótipo em células diferenciadas, sempre em resposta a irritação crônica que torna as células mais capazes de 
suportar o estresse 
 
➔ Nesse tipo de adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de 
suportar o ambiente hostil 
 
EX.: Mudança escamosa que ocorre no epitélio respiratório em fumantes habituais de cigarros. As células epiteliais normais, colunares e 
ciliadas da traqueia e dos brônquios são focal ou difusamente substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. O epitélio 
pavimentoso estratificado, mais resistente, torna-se mais capaz de sobreviver às substâncias químicas do cigarro do que o epitélio 
especializado, mais frágil, que não poderia tolerar. Embora o epitélio escamoso metaplásico possua vantagens de sobrevivência, 
importantes mecanismos de proteção são perdidos, como a secreção de muco e a remoção pelos cílios de materiais particulados. Portanto, 
a metaplasia epitelial é uma faca de dois gumes. Além disso, as influências que induzem a transformação metaplásica, se persistirem, 
podem predispor à transformação maligna do epitélio 
EX.: No refluxo gástricocrônico, o epitélio pavimentoso estratificado normal da porção inferior do esôfago pode sofrer transformação 
metaplásica para epitélio colunar do tipo gástrico ou intestinal. 
 
Metaplasia 
 
 
 
 
• Em algumas circunstâncias, as células podem acumular 
quantidades anormais de várias substâncias que podem ser 
inofensivas ou associadas com vários graus de lesão 
 
• A substância pode estar localizada no citoplasma, no 
interior de organelas (tipicamente nos lisossomos) ou no 
núcleo, e pode ser sintetizada pelas células afetadas ou 
produzida em qualquer outro lugar 
 
• Existem quatro vias principais de acumulações 
intracelulares 
 
1) Remoção inadequada de uma substância normal, secundária 
a defeitos no mecanismo de empacotamento e transporte, 
como na degeneração gordurosa do fígado. 
 
 
2) Acúmulo de uma substância endógena anormal resultante 
de defeitos adquiridos ou genéticos no seu dobramento, 
empacotamento, transporte e secreção, como com certas 
mutações da alpha1-antitripsina 
 
 
3) Deficiência em degradar um metabólito devido a defeito 
herdado em uma enzima. Os distúrbios resultantes são 
chamados de doenças de armazenamento 
 
4) Depósito e acúmulo de uma substância exógena anormal 
quando a célula não possui maquinaria enzimática para 
degradar a substância nem a habilidade de transportá-la 
para outros locais. Os acúmulos de partículas de carbono e 
sílica são exemplos desse tipo de alteração 
 
 
 
 
• A degeneração gordurosa refere-se a qualquer acúmulo 
anormal de triglicerídeos dentro das células do parênquima 
 
• Com frequência é observada no fígado porque ele é o 
principal órgão envolvido no metabolismo da gordura, mas 
ocorre também no coração, no músculo esquelético, no rim 
e em outros órgãos 
 
• A esteatose pode ser causada por toxinas, desnutrição 
proteica, diabetes melito, obesidade e anóxia 
 
• Nas nações industrializadas, as causas mais comuns da 
degeneração gordurosa do fígado (fígado gorduroso) são o 
abuso de álcool e o diabetes associado à obesidade 
 
 
 
• O metabolismo celular do colesterol é estreitamente 
regulado para assegurar a síntese normal de membranas 
celulares sem acúmulo intracelular significativo 
 
• Entretanto, as células fagocíticas podem tornar-se 
sobrecarregadas com lipídios (triglicerídeos, colesterol e 
ésteres de colesterol) em vários processos patológicos 
diferentes → Deles, a aterosclerose é o mais importante 
 
 
 
Acúmulos intracelulares 
Degeneração Gordurosa 
(Esteatose) 
 
 
Colesterol e Ésteres de 
Colesterol 
 
 
 
 
• Os acúmulos de proteína morfologicamente visíveis são 
muito menos comuns que os acúmulos de lipídios 
 
• Podem ocorrer porque os excessos são apresentados às 
células ou porque as células sintetizam quantidades 
excessivas. 
 
• No rim, por exemplo, quantidades mínimas de albumina 
filtradas pelo glomérulo são normalmente reabsorvidas por 
pinocitose nos túbulos contorcidos proximais. Entretanto, 
em distúrbios com extravasamento maciço de proteína 
através do filtro glomerular (p. ex., na síndrome nefrótica), 
ocorre reabsorção muito maior de proteína, e as vesículas 
contendo essa proteína se acumulam, resultando na 
aparência histológica de gotículas citoplasmáticas hialinas 
róseas. O processo é reversível; se a proteinúria diminuir, 
as gotículas de proteína são metabolizadas e desaparecem. 
 
• Outro exemplo é o acentuado acúmulo de imunoglobulinas 
recentemente sintetizadas, que pode ocorrer no RER de 
alguns plasmócitos, formando os corpúsculos de Russell, 
redondos e eosinofílicos. 
 
 
 
 
• Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio estão 
associados a anormalidades no metabolismo da glicose ou 
do glicogênio 
 
• No exemplo clássico de metabolismo anormal da glicose, o 
diabetes melito, o glicogênio se acumula no epitélio dos 
túbulos renais, nos miócitos cardíacos e nas células Beta 
das ilhotas de Langerhans 
 
• O glicogênio também se acumula dentro de células em um 
grupo de distúrbios genéticos intimamente relacionados, 
coletivamente conhecidos como doenças de armazenamento 
de glicogênio ou glicogenoses. 
 
 
 
 
• Os pigmentos são substâncias coloridas exógenas, se 
originados fora do corpo, como o carbono, ou endógenas, 
sintetizadas dentro do próprio corpo, como lipofuscina, 
melanina e certos derivados da hemoglobina 
 
✓ O pigmento exógeno mais comum é o carbono (um 
exemplo é a poeira de carvão), um poluente do ar 
ubíquo na vida urbana → Quando inalado, é 
fagocitado pelos macrófagos alveolares e 
transportado através de canais linfáticos para os 
linfonodos regionais na região traqueobrônquica. Os 
agregados desse pigmento escurecem os linfonodos 
e o parênquima pulmonar (antracose) 
 
✓ A lipofuscina, ou “pigmento do desgaste”, é um 
material intracelular granular, castanho-amarelado, 
que se acumula em vários tecidos (particularmente 
no coração, fígado e cérebro) como consequência do 
envelhecimento ou da atrofia. A lipofuscina é 
constituída por complexos de lipídios e proteínas que 
derivam da peroxidação catalisada por radicais 
livres, dos lipídios polinsaturados de membranas 
subcelulares. Não é nociva à célula, mas é importante 
como marcador de lesão antiga por radical livre. O 
pigmento marrom, quando presente em grande 
quantidade, confere ao tecido uma 
aparência que é chamada de atrofia 
parda. À microscopia eletrônica, o 
pigmento aparece como grânulos 
eletrodensos perinucleares 
 
✓ A melanina é um pigmento endógeno, preto-
acastanhado, produzido pelos melanócitos 
localizados na epiderme, e atua como protetor 
contra a radiação ultravioleta prejudicial. Embora os 
melanócitos sejam a única fonte de melanina, os 
queratinócitos basais adjacentes da pele podem 
acumular o pigmento, assim como os macrófagos da 
derme 
 
✓ A hemossiderina é um pigmento granular derivado da 
hemoglobina, amarelo a castanho-dourado, que se 
acumula em tecidos onde há excesso de ferro, local 
ou sistêmico. Normalmente, o ferro é armazenado no 
interior das células em associação com a proteína 
apoferritina, formando as micelas de ferritina. O 
pigmento hemossiderina representa grandes 
agregados dessas micelas de ferritina, facilmente 
visualizados pela microscopia óptica e eletrônica; o 
ferro pode ser identificado, sem dúvida, pela reação 
histoquímica do azul da Prússia (Fig. 1-28). Embora o 
acúmulo de hemossiderina seja geralmente 
patológico, pequenas quantidades desse pigmento são 
normais nos fagócitos mononucleares da medula 
óssea e do fígado, onde eritrócitos velhos são 
normalmente degradados. O depósito excessivo de 
hemossiderina, conhecido como hemossiderose, e 
acúmulos mais 
extensos de ferro 
são vistos na 
hemocromatose 
hereditária 
 
 
 
• Na calcificação patológica ocorre um depósito anormal de 
sais de cálcio, em combinação com pequenas quantidades de 
ferro, magnésio e outros minerais 
 
• Quando o depósito ocorre em tecidos mortos ou que estão 
morrendo, é chamado de calcificação distrófica, que ocorre 
Proteínas 
Glicogênio 
Pigmentos 
Calcificação Patológica 
na ausência de perturbações metabólicas do cálcio (isto é, 
com níveis séricos normais de cálcio) 
 
• Ao contrário, o depósito de sais de cálcio em tecidos 
normais é conhecido como calcificação metastática e quase 
sempre reflete algum distúrbio no metabolismo do cálcio 
(hipercalcemia) → apesar de a hipercalcemia não ser um 
pré-requisito para a calcificação distrófica, ela pode 
exacerbá-la 
 
 
 
 
• A calcificação distrófica é encontrada em áreas de necrose 
de qualquer tipo 
 
• Virtualmente, é inevitável nos ateromas da aterosclerose 
avançada, associada a lesão da túnica íntima da aorta e das 
grandes artérias, e caracterizada pelo acúmulo de lipídios 
 
• Embora a 
calcificação 
distrófica seja um 
achado incidental 
insignificante de 
lesão celularantiga, 
ela pode ser a causa 
da disfunção do 
órgão. Por exemplo, 
a calcificação pode 
se desenvolver nas 
valvas envelhecidas 
ou lesadas, 
resultando em 
valvas seriamente 
comprometidas na 
movimentação. A 
calcificação 
distrófica das valvas 
aórticas é causa 
importante da 
estenose aórtica nos 
idosos 
 
• Na patogenia 
da calcificação 
distrófica, o 
produto final é a 
formação de 
fosfato de cálcio 
cristalino. Envolve a 
iniciação (ou 
nucleação) e a 
propagação, ambos 
podendo ser intra ou 
extracelulares. A 
iniciação em sítios 
extracelulares 
ocorre em vesículas 
revestidas por membrana com cerca de 200 nm de 
diâmetro; na cartilagem e no osso normais são conhecidas 
como vesículas da matriz, e na calcificação patológica 
originam-se de células em degeneração. Acredita-se que o 
cálcio esteja concentrado inicialmente nessas vesículas por 
sua afinidade com os fosfolipídios da membrana, enquanto 
os fosfatos se acumulam como consequência da ação das 
fosfatases ligadas à membrana. A iniciação da calcificação 
intracelular ocorre nas mitocôndrias de células mortas ou 
que estão morrendo e que tenham perdido sua habilidade 
de regular o cálcio intracelular. Após a iniciação em 
qualquer localização, ocorre a formação dos cristais. Isso é 
dependente da concentração de Ca2+ e do PO4 − nos 
espaços extracelulares, da presença de inibidores do 
mineral e do grau de colagenização, o qual aumenta a taxa 
de crescimento do cristal 
 
 
 
• A calcificação metastática pode ocorrer em tecidos 
normais sempre que há hipercalcemia. As quatro principais 
causas da hipercalcemia são: 
1) aumento da secreção de paratormônio devido a tumores 
primários das paratireoides ou à produção de proteína 
relacionada ao paratormônio por outros tumores 
malignos 
2) destruição óssea devida aos efeitos do turnover ósseo 
acelerado (p. ex., doença de Paget), imobilização ou 
tumores (aumento do catabolismo ósseo decorrente de 
mieloma múltiplo, leucemia ou metástases esqueléticas 
difusas) 
3) distúrbios relacionados à vitamina D, incluindo a 
intoxicação por vitamina D e sarcoidose (na qual os 
macrófagos ativam um precursor da vitamina D) 
4) insuficiência renal, na qual a retenção de fosfato leva ao 
hiperparatireoidismo secundário. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Calcificação Distrófica 
Calcificação Metastática 
Quando a taxa de colesterol LDL está muito 
alta, os macrófagos da túnica íntima (parte 
mais interna dos vasos sanguíneos) fagocitam 
essas lipoproteínas de baixa densidade na 
tentativa de eliminar essa substância, mas a 
capacidade de captação é maior do que a de 
excreção, então haverá um acúmulo dessas 
moléculas, formando núcleos lipídicos com uma 
cápsulas fibrosas, o que dará gênese às placas 
de ateroma → o indivíduo desenvolve 
aterosclerose (doença que apresenta 
características imunoinflamatórias) → durante 
as fases de desenvolvimento da aterosclerose, 
vários fatores inflamatórios são ativados, o 
que estimula a calcificação vascular → com a 
calcificação vascular e com as placas de 
ateroma, há o aumento do risco de ruptura 
desse vaso, perda de elasticidade, o que 
favorece o aumento da pressão e o 
desenvolvimento de trombos → se esses 
trombos se desprenderem e começarem a 
circular, passam a ser chamados de êmbolo → 
OBS.: dependendo de onde for, pode causar 
embolia pulmonar, infarto agudo do miocárdio, 
AVC, entre várias outras coisas. 
 
• Onde quer que seja o local, os sais de cálcio são vistos 
macroscopicamente como grânulos ou agregados finos brancos, 
frequentemente palpáveis como depósitos arenosos. 
 
• A calcificação distrófica é comum em áreas de necrose caseosa na 
tuberculose. Algumas vezes, um linfonodo tuberculoso é 
praticamente convertido a uma pedra radiopaca. 
 
• Histologicamente, a calcificação aparece como depósitos 
basofílicos intra ou extracelulares. Com o tempo, pode ser 
formado osso heterotópico no foco da calcificação. 
 
• A calcificação metastática pode ocorrer em todo o corpo, mas 
afeta principalmente os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, 
rins, pulmões e da vascularização. Morfologicamente, os depósitos 
de cálcio lembram os descritos na calcificação distrófica. 
 
• Embora, geralmente, não causem disfunção clínica, calcificações 
maciças nos pulmões são evidentes nas radiografias e podem gerar 
déficits respiratórios. Depósitos maciços no rim (nefrocalcinose) 
podem causar lesão renal. 
 Morfologia 
 
 
 
Depósitos anormais de materiais nas células e tecidos são o 
resultado de ingestão excessiva, defeitos de transporte ou de 
catabolismo. 
• Depósitos de lipídios: 
 
o Degeneração gordurosa: acúmulo de triglicerídeos 
livres nas células, resultante da ingestão excessiva 
ou do transporte defeituoso (com frequência devido 
aos defeitos na síntese e transporte de proteínas); 
manifestação de lesão celular reversível. 
 
o Depósito de colesterol: resultante de ingestão 
excessiva ou defeito de catabolismo; na 
aterosclerose, depósitos nos macrófagos e células 
musculares lisas da parede dos vasos. 
 
• Acúmulo de proteínas: proteínas reabsorvidas nos túbulos 
renais; imunoglobulinas nos plasmócitos 
 
• Acúmulo de glicogênio: em macrófagos de pacientes com 
defeitos em enzimas lisossômicas que degradam glicogênio 
(doenças de armazenamento do glicogênio) 
 
• Acúmulo de pigmentos: pigmentos indigeríveis, como 
carbono, lipofuscina (produto de degradação da 
peroxidação lipídica), ferro (geralmente devido a 
sobrecarga, como na hemossiderose) 
 
• Calcificações patológicas: 
 
o Calcificação distrófica: deposição de cálcio em áreas 
de lesão celular e necrose. 
 
o Calcificação metastática: deposição de cálcio em 
tecidos normais, causada por hipercalcemia 
(geralmente como consequência de excesso de 
paratormônio). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESUMO 
 
 
 
• A lesão celular ocorre quando as células são estressadas 
tão excessivamente que não são mais capazes de se 
adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos ou são 
prejudicadas por anomalias intrínsecas 
 
• Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas vias 
metabólicas e organelas celulares. A lesão pode progredir 
de um estágio reversível e culminar em morte celular 
 
• Lesão celular reversível: nos estágios iniciais ou nas formas 
leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são 
reversíveis se o estímulo nocivo for removido → nesse 
estágio, embora existam anomalias estruturais e funcionais 
significativas, a lesão ainda não progrediu para um dano 
severo à membrana e dissolução nuclear 
 
• Morte celular: com a persistência do dano, a lesão torna-se 
irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar 
e morre. Existem dois tipos de morte celular — necrose e 
apoptose — que diferem em suas morfologias, mecanismos 
e papéis na fisiologia e na doença. Quando o dano às 
membranas é acentuado, as enzimas extravasam dos 
lisossomos, entram no citoplasma e digerem a célula, 
resultando em necrose. Os conteúdos celulares também 
extravasam através da membrana plasmática lesada e 
iniciam uma reação (inflamatória) no hospedeiro. A necrose 
é a principal via de morte celular em muitas lesões 
comumente encontradas, como as que resultam de isquemia, 
de exposição a toxinas, várias infecções e trauma. Quando 
a célula é privada de fatores de crescimento ou quando o 
DNA celular ou as proteínas são danificadas sem reparo, a 
célula se suicida por outro tipo de morte, chamado 
apoptose, que é caracterizada pela dissolução nuclear sem 
a perda da integridade da membrana. Enquanto a necrose 
constitui sempre um processo patológico, a apoptose auxilia 
muitas funções normais e não está necessariamente 
associada à lesão celular patológica. Além disso, a 
apoptose, em certos papéis fisiológicos, não desencadeia 
uma resposta inflamatória• As causas da lesão celular variam de trauma físico 
grosseiro a defeito em um único gene que resulta em uma 
enzima defeituosa, caracterizando uma doença metabólica 
específica. A maioria dos estímulos nocivos pode ser 
agrupada nas seguintes categorias: 
 
 
 
 
➔ A hipóxia, ou deficiência de oxigênio, interfere com a 
respiração oxidativa aeróbica e constitui uma causa comum 
e extremamente importante de lesão e morte celulares 
 
➔ A hipóxia pode ser causada pela isquemia, pela oxigenação 
inadequada do sangue (como na pneumonia), ou por redução 
da capacidade do sangue em transportar oxigênio, como na 
anemia ou envenenamento por monóxido de carbono (CO). 
 
 
 
 
➔ Existem muitas substâncias químicas que podem lesar as 
células 
 
➔ Substâncias inócuas, como glicose, o sal ou mesmo água, se 
absorvidas ou administradas em excesso podem perturbar 
o ambiente osmótico, resultando em lesão ou morte celular 
 
➔ Os agentes comumente conhecidos como venenos causam 
severos danos em nível celular por alterarem a 
permeabilidade da membrana, a homeostasia osmótica ou a 
integridade de uma enzima ou cofator. 
 
➔ Outros agentes potencialmente tóxicos são encontrados 
diariamente no nosso ambiente (poluentes do ar, 
inseticidas, CO, asbesto e os “estímulos” sociais, como o 
álcool) 
 
Lesão Celular Causas da lesão Celular 
 
 
 
Privação de oxigênio 
 
 
Agentes Químicos 
 
 
➔ Mesmo as drogas terapêuticas podem causar lesão à célula 
ou ao tecido em paciente suscetível ou se usadas de modo 
excessivo ou inapropriado 
 
Até mesmo o oxigênio em altas pressões parciais é tóxico 
 
 
➔ Esses agentes variam desde vírus submicroscópicos a 
tênias grandes; entre eles estão as riquétsias, as 
bactérias, os fungos e os protozoários 
 
 
 
 
➔ Embora o sistema imune defenda o corpo contra patógenos, 
as reações imunes podem também resultar em lesão à 
célula ou ao tecido. Ex.: reações autoimunes contra os 
próprios tecidos e as reações alérgicas contra substâncias 
ambientais, em indivíduos geneticamente suscetíveis 
 
 
 
 
➔ As anomalias genéticas resultam em alterações patológicas 
grosseiras (malformações congênitas) ou sutis como a 
substituição de um único aminoácido na hemoglobina S 
originando a anemia falciforme 
 
➔ Os defeitos genéticos causam lesão celular por causa da 
deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos 
enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a 
acumulação de DNA danificado ou proteínas mal dobradas, 
ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis 
 
➔ As variações genéticas (polimorfismos) podem influenciar 
também a suscetibilidade das células a lesão por 
substâncias químicas e outras lesões ambientais 
 
 
➔ As deficiências nutricionais permanecem como a principal 
causa de lesão celular 
 
➔ Ex.: as deficiências proteico-calóricas e os excessos 
nutricionais 
 
 
➔ O trauma, os extremos de temperatura, a radiação, o 
choque elétrico e as alterações bruscas na pressão 
atmosférica exercem profundos efeitos nas células 
 
 
➔ A senescência celular leva a alterações nas habilidades 
replicativas e de reparo das células e tecidos. Essas 
alterações levam à diminuição da capacidade de responder 
ao dano e, finalmente, à morte das células e do organismo 
 
O tipo da 
lesão, a 
duração e a 
gravidade 
influenciam se 
a lesão será 
reversível ou 
não, bem como 
o tipo célula, o 
seu estado e a 
sua capacidade 
de adaptação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agentes Infecciosos 
 
 
Reações Imunológicas 
 
 
Fatores Genéticos 
 
 
Desequilíbrios Nutricionais 
 
 
Agentes Físicos 
 
 
Envelhecimento 
Isquemia parcial (diminuição do fluxo sanguíneo) → hipóxia (pouca 
oxigenação) 
Isquemia total (interrompimento ) → Anóxia (ausência de oxigenação) 
➔ Quando a célula está funcionando normalmente, a molécula de 
glicose captada vai entrar no processo de glicólise, em seguida 
seus substratos vão para dentro da mitocôndria, onde vão ser 
metabolizados para a produção de ATP. Para que esse processo 
ocorra normalmente, é necessário a disponibilidade de oxigênio, 
portanto, na ausência deste, a metabolização da glicose apara a 
produção de ATP é prejudicada. 
HIPÓXIA: 
No quadro de hipóxia, há um fornecimento de oxigênio reduzido, o que 
faz com que a célula não consiga fazer uma oxidação completa da glicose 
(ela deixa de priorizar a respiração aeróbica que aconteceria na 
mitocôndria e passa a priorizar a respiração anaeróbica) e que ela 
adapte a maneira de utilizar a energia → para compensar isso (antes ela 
captava glicose e produzia 32 ATPs e agora ela produz apenas 2 ATPs), 
ela passa a captar uma quantidade muito maior de glicose → além disso, 
ela aumenta, também, a taxa de respiração anaeróbica, fazendo muito 
mais glicólise → em contrapartida, a célula diminui muito a 
gliconeogênese e a síntese de ácidos graxos, triglicerídeos e de 
esteroides → ou seja, a célula, agora, passa a manter apenas as funções 
vitais → dentre essas funções vitais estão as bombas iônicas que 
utilizam ATP, pois estas ajudam a produzir mais ATP 
Além disso, essas células induzem o fator HIF–1 (fator induzível de 
hipóxia). Esse fator de transcrição regula a transcrição de muitos 
genes, aumentando, por exemplo, a transcrição de enzimas envolvidas no 
metabolismo anaeróbio. Ele também regula genes para aumentar a 
produção de eritropoetina (citocinas envolvidas na produção de células 
vermelhas). Aumentando a quantidade dessa citocina, ela vai atuar na 
medula óssea causando uma produção muito maior de hemácias → isso 
tem o objetivo de aumentar a captação de oxigênio. Outra coisa que 
esse HIF-1 também faz é aumentar a transcrição de GLUT-4 
(transportador de glicose). Ele aumenta, ainda, a produção do fator de 
crescimento vascular (VEGF), o que estimula a formação de novos vasos, 
aumentando as chances de chegar mais sangue para as células e de 
acabar com esse quadro de hipóxia. Ele também provoca a produção de 
NOS (óxido nítrico-sintetase) → essa enzima é responsável pela 
produção de NO a partir de L-arginina → induz a vasodilatação (NO é 
um importante vasodilatador) → vasodilatação faz chegar mais sangue, 
ou seja, ao chegar mais hemácias também chega mais oxigênio, o que 
pode ajudar a melhorar o quadro. 
** A indução de hipóxia temporária tem disso utilizada antes de algumas 
cirurgias longas para estar induzindo esse HIF-1, uma vez que a célula se 
torna mais resistente a esse quadro de hipóxia que ela vai sofrer de uma 
forma mais intensa durante a cirurgia. 
 
 
 
 
 
 
• Todos os estresses e influências nocivas exercem seus 
efeitos, primeiro, em nível molecular ou bioquímico. A 
função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte 
celular, e as alterações morfológicas na lesão (ou morte) 
celular surgem mais tarde 
 
• EX.: as células miocárdicas tornam-se não contráteis após 
1-2 minutos de isquemia, embora não morram até que 20-
30 minutos de isquemia tenham decorrido. Esses miócitos 
não parecem mortos na microscopia eletrônica por 2-3 
horas e por 6-12 horas na microscopia óptica 
 
• Os desarranjos celulares da lesão reversível podem ser 
reparados e, se o estímulo nocivo cessa, a célula retorna à 
sua normalidade. Entretanto, a lesão persistente ou 
excessiva faz com que as células passem do nebuloso 
“ponto de não retorno” para lesão irreversível e morte 
celular 
 
• A relevância clínica dessa questão é óbvia; se as alterações 
bioquímicas e moleculares que antecipam a morte celular 
puderem ser identificadas com precisão, é possível traçar 
estratégias para prevenir a transição de lesão celular 
reversível para irreversível. 
 
• Embora não existam correlações morfológicas ou 
bioquímicas definitivas da irreversibilidade, dois 
fenômenos caracterizam consistentementea 
irreversibilidade: a incapacidade de reverter a disfunção 
mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e geração de 
ATP) mesmo depois da resolução da lesão original e os 
profundos distúrbios na função da membrana (a lesão nas 
membranas lisossômicas leva à dissolução enzimática da 
célula lesada, que é a característica da necrose) → Os 
diferentes estímulos nocivos induzem a morte por necrose 
ou por apoptose. 
 
 
A perda de função 
celular não que dizer 
que a célula está 
morta, se a lesão 
cessar, ela tende a 
voltar ao estado de 
homeostasia → é 
reversível. 
Entretanto, se 
começarem a ocorrer 
alterações 
bioquímicas, 
ultraestruturais, 
microscópicas ou morfológicas macroscópicas, a célula está 
entrando num quadro de lesão celular irreversível. 
 
 
RECAPTULANDO: 
 
Morfologia da lesão celular e tecidual 
 
 
 
 
 
 
➔ 2 principais características morfológicas da lesão celular 
reversível: 
1) Tumefação celular: resultado da falência das bombas de 
íons dependentes de energia na membrana plasmática, 
levando a uma incapacidade de manter a homeostasia 
iônica e líquida 
o A tumefação celular é a primeira manifestação de 
quase todas as formas de lesão celular. É uma 
alteração morfológica reversível, de difícil 
observação na microscopia óptica, podendo ser 
mais visível ao nível do órgão inteiro. Quando 
afeta muitas células em um órgão, causa alguma 
palidez (resultante da compressão dos capilares), 
aumento do turgor e aumento do peso do órgão. O 
exame microscópico pode revelar pequenos 
vacúolos claros dentro do citoplasma que 
representam segmentos distendidos e separados 
do retículo endoplasmático. Esse padrão de lesão 
não letal às vezes é chamado de alteração 
hidrópica ou degeneração vacuolar 
2) Degeneração gordurosa(esteatose): ocorre na lesão 
hipóxica e em várias lesões metabólicas ou tóxicas e 
manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, 
grandes ou pequenos, no citoplasma → é o acúmulo de 
lipídeos, mono- di- ou triacilgliceróis, no citoplasma de 
células que, usualmente, não os armazenam. Ocorre 
comumente no fígado, podendo ser observada no 
epitélio dos túbulos 
renais, nas fibras 
musculares 
estriadas cardíacas 
e esqueléticas e no 
pâncreas. Deve-se a 
interferências no 
metabolismo dos 
ácidos graxos, 
envolvendo maior 
captação, síntese 
ou dificuldades em 
utilizá-los, 
transportá-los ou 
excretá-los. Pode 
ser causada por 
medicamentos, 
intoxicações, 
infecções, 
hipoxemia, diabetes 
mellitus, distúrbios 
metabólicos, 
obesidade, 
hiperlipidemia, 
desnutrição, 
alcoolismo etc 
o A degeneração 
gordurosa é 
manifestada pela 
presença de 
vacúolos lipídicos no citoplasma. Ela é encontrada 
principalmente em células que participam do 
metabolismo da gordura (p. ex., hepatócitos e 
células miocárdicas) e também é reversível. As 
células lesadas podem exibir também coloração 
eosinofílica que se torna muito mais pronunciada 
com a progressão para a necrose. 
o Na glicólise há a quebra da glicose em 2 
piruvatos, que são convertidos em Acetil-CoA 
para ser utilizado no ciclo de Krebs. Como não há 
oxigênio suficiente por conta da lesão hipóxica 
para acontecer toda a maquinaria de respiração 
aeróbica na mitocôndria, o Acetil- CoA acaba 
sendo desviado para a rota de síntese de ácido 
graxo, molécula que pode ser esterificada em 
triglicerídeos → ele é armazenado/acumulado no 
citoplasma → leva à esteatose → fígado passa de 
marrom acastanhado para amarelado 
➔ As alterações intracelulares associadas a lesão reversível 
incluem: 
1) alterações na membrana plasmática como bolhas, 
apagamento ou distorção das microvilosidades e 
perda das adesões intercelulares; 
2) alterações mitocondriais, como tumefação e presença de 
densidades amorfas ricas em fosfolipídios; 
3) dilatação do RE com destacamento dos ribossomos e 
dissociação dos polissomos; 
4) alterações nucleares, com condensação da cromatina. O 
citoplasma pode conter massas fosfolipídicas, conhecidas 
como figuras de mielina, derivadas das membranas 
celulares lesadas. 
 
Todas as vezes que há um quadro de isquemia, automaticamente 
há uma redução da oxigenação do tecido ou do órgão, o que faz a 
célula mudar todo seu metabolismo, começando a fazer 
respiração anaeróbica → a quantidade de ATP produzido vai ser 
reduzido → o pouco ATP produzido vai ser utilizado para manter 
algumas funções vitais 
➔ Bomba de sódio e potássio (joga sódio para fora da célula e 
potássio para dentro): sua atividade é diminuída, pois há 
menos ATP disponível, o que prejudica seu funcionamento. 
Desse modo, o sódio não é jogado para fora como deveria 
ser, o que acaba causando retenção de sódio no interior da 
célula → ocorre, então, o aumento da osmolaridade dessa 
célula → entra mais água dentro da célula → ocorre 
expansão citoplasmática (célula vai ficando mais inchada), 
que é um quadro chamado de degeneração hidrópica (célula 
fica mais túrgida). O potássio, por sua vez, acaba ficando 
mais na parte exterior da célula (efluxo de potássio) 
➔ A diminuição da quantidade de ATP também causa 
alteração na funcionalidade de outras bombas → o cálcio, 
por exemplo, acaba sendo liberado de dentro das organelas 
para o citoplasma, que ativa enzimas que causam o 
desarranjo do citoesqueleto → a célula começa a perder 
sua morfologia, o que faz com que apareçam “bolhas” na 
membrana plasmática de acordo com que a célula vai 
ficando mais túrgida, pois são os locais onde a membrana 
vai ficando mais enfraquecida 
➔ Essas alterações das concentrações de íons e de água 
provocam tumefação celular, tumefação do RE, perda de 
microvilosidades, bolhas... → com o tempo pode haver a 
Lesão Reversível 
 
 
Lesões potencialmente nocivas podem induzir 
alterações específicas nas organelas celulares, como 
o retículo endoplasmático. O retículo 
endoplasmático agranular está envolvido no 
metabolismo de vários agentes químicos, e as células 
expostas a esses agentes exibem a hipertrofia do 
retículo endoplasmático como uma resposta 
adaptativa que pode ter consequências funcionais 
importantes. EX.: os barbitúricos são metabolizados 
no fígado pelo sistema de oxidase de função mista 
citocromo P-450, encontrado no retículo 
endoplasmático agranular. O uso constante de 
barbitúricos leva a um estado de tolerância, com 
diminuição do efeito da droga e necessidade de 
doses maiores. Essa adaptação deve-se ao aumento 
do volume (hipertrofia) do retículo endoplasmático 
agranular dos hepatócitos e consequente aumento 
da atividade enzimática do P-450. Embora as 
modificações mediadas pelo P-450 sejam sempre 
acreditadas como “detoxificação”, muitos compostos 
são convertidos em mais nocivos por esse processo. 
Além disso, os produtos formados por esse 
metabolismo oxidativo incluem as espécies reativas 
de oxigênio (ERO), que podem lesar a célula. As 
células adaptadas a uma droga possuem capacidade 
aumentada de metabolizar outros compostos, pelo 
mesmo sistema. Se pacientes que utilizam 
fenobarbital para epilepsia aumentam a ingestão de 
álcool, sofrem uma queda dos níveis de concentração 
sanguínea do medicamento a níveis subterapêuticos, 
por causa da indução do retículo endoplasmático 
agranular em resposta ao álcool. 
destacação de ribossomos do RE, o que leva a uma 
diminuição da síntese de proteínas 
➔ A célula faz mais respiração anaeróbia → mais glicólise → a 
célula usa suas reservas de glicogênio, então vai haver 
menos glicogênio disponível → vai haver mais produção de 
ácido lático, com consequente diminuição do PH, o que 
causa condensação da cromatina nuclear 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Se a hipóxia persiste → há a persistência da perturbação 
eletrolítica e na síntese de proteínas e lipídeos → agressão na 
membrana citoplasmática e nas organelas vão ficando cada vez 
maisintensas, tornando-as inviáveis → incapacidade de repor os 
componentes perdidos → célula entra em quadro de lesão 
irreversível 
 
 
 
➔ A célula não consegue mais voltas à sua homeostasia quando 
há a 
incapacidade 
de reverter 
a sua 
disfunção 
mitocondrial 
 
 
 
Lesão Irreversível 
 
 
 
 
➔ Mitocôndria muito prejudicada → não consegue mais 
retornar às suas funções → célula não consegue mais fazer 
respiração aeróbica e também não consegue manter todas 
as suas funções apenas com a glicólise → morte celular 
 
 
• A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um 
programa de suicídio estritamente regulado no qual as 
células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam 
seu próprio DNA e as proteínas nucleares e 
citoplasmáticas. Os fragmentos das células apoptóticas 
então se separam, gerando a aparência responsável pelo 
nome (apoptose, “cair fora”). A membrana plasmática da 
célula apoptótica permanece intacta, mas é alterada de tal 
maneira que a célula e seus fragmentos se tornam alvos 
atraentes para os fagócitos. Rapidamente, as células 
mortas e seus fragmentos são removidos antes que seus 
conteúdos extravasem e, por isso, a morte celular por essa 
via não induz uma reação inflamatória no hospedeiro. 
• A apoptose difere da necrose, que é caracterizada pela 
perda da integridade da membrana, digestão enzimática 
das células, extravasamento dos conteúdos celulares e, 
frequentemente, uma reação no hospedeiro. Entretanto, a 
apoptose e a necrose algumas vezes coexistem, e a 
apoptose induzida por alguns estímulos patológicos 
progride para a necrose. 
• Necrose é o tipo de morte celular que está associado à 
perda da integridade da membrana e extravasamento dos 
conteúdos celulares, culminando na dissolução das células, 
resultante da ação degradativa de enzimas nas células 
lesadas letalmente. Os conteúdos celulares que escapam 
sempre iniciam uma reação local do hospedeiro, conhecida 
como inflamação, no intuito de eliminar as células mortas e 
iniciar o processo de reparo subsequente. As enzimas 
responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos 
lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos 
lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte 
da reação inflamatória às células mortas. 
 
 
 
 
• Restauração do fluxo sanguíneo em determinado 
tecido/órgão isquêmico 
 
➔ A célula estava recebendo pouco oxigênio → no momento 
em que a reperfusão é feita, a mitocôndria da célula passa 
a receber muito oxigênio de uma vez → essa mitocôndria, 
então, não vai conseguir fazer a redução completa do 
oxigênio à água (em um quadro normal, o O2 é o receptor 
final de elétrons, ocorrendo produção de ATP e H2O) → 
isso vai causar uma produção muito grande de EROS → 
inicialmente, num quadro de isquemia profunda, a 
reperfusão vai mais agravar a lesão do que ajudar, pois vai 
haver a síntese de muitas EROS → isso ocorre porque 
tecidos em isquemia produzem uma proteína chamada de 
xantino-oxidase (XO ou XAO), proteína que, quando 
encontra com o oxigênio, acaba convertendo-o em ânion 
superóxido (O2 - → radical livre que acaba gerando outros 
radicais livres, como peróxido de hidrogênio - H2O2) → o 
aumento dessa concentração de radicais livres permitem 
que a célula capte mais cálcio → isso ativar várias enzimas, 
o que pode agravar a lesão. 
➔ Outro fator importante é que essa chegada súbita de 
plasma em determinado tecido/órgão pode gerar um 
choque osmótico nas células que estão isquêmicas → isso 
acontece porque a membrana já está lesionada e o 
citoesqueleto já foi prejudicado → como o sangue vem 
junto com o plasma, vai haver uma entrada grande de 
líquido na célula, o que vai gerar um choque osmótico e 
também pode fazer com que a célula se rompa 
➔ A reperfusão, então, pode ajudar a longo prazo, 
entretanto, a curto prazo ela mais prejudica do que ajuda. 
 
 
 
Reperfusão