Integração de cascatas reguladas por diferentes receptores de superfície - bioquímica

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Integração de cascatas reguladas por diferentes receptores de
superfície
- hormônios atuarão onde houver receptores específicos;
- efeito sinérgico = um efeito colabora com o outro → aumentando a
resposta;
- as células possuem diferentes receptores para diversas moléculas no
citosol → resposta à presença dessas moléculas;
- efeitos citoplasmáticos (efeito direto) → molécula liga com o receptor e
provoca reações internas (ex: rearranjo do citoesqueleto por
fagocitose); efeito indireto → mudanças nas proteínas (regulatórias
gênicas). que estão sendo expressas;
Receptores com a ação catalítica e/ou ligados a enzimas
- receptores de fatores de crescimento e hormônios;
- proteínas transmembrana com atividade catalítica intrínseca;
- atividades: proteína quinase, proteína fosfatase ou nucleotídeo
fosfodiesterase;
- envolvidos no controle da divisão celular, morte celular programada, ou
diferenciação celular;
- mutações podem gerar início ou progressão de câncer;
- formam complexos diméricos ou multiméricos;
- receptores com ação catalítica (ação catalítica intrínseca) → o receptor
também funciona como enzima;
- mutações nos receptores (que controlam crescimento, morte celular e
diferenciação) → propicia início ou progressão de câncer;
- organizados em complexos quaternários: dímeros com 2 partes
[homodiméricos (quando as duas partes são iguais) ou heterodiméricos
(quando as duas partes são diferentes) ou multiméricos (com várias
partes / unidades)];
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Receptores tirosina quinase (RTK)
- homodiméricos (2 porções iguais);
- na presença da molécula sinalizadora → aproximação dos domínios e
ativa o receptor → se autofosforila (fosforila onde tem tirosina) → os
locais que foram fosforilados mudam de conformação → proteínas
intracelular que antes não tinham afinidade começam agora a se ligar
→ são ativadas e começam a desencadear outras reações.
Ras na ativação por receptor tirosina quinase (RTK)
RTK pode estar ligada a várias proteínas, uma delas é a Ras;
Fator associado ao receptor muda de conformação ativadora de Ras → troca
o GDP associado ao Ras e insere o GTP no Ras → a Ras se torna ativa (muda
conformação) → vias subsequentes de sinalização.
Cascata de MAP quinase após ativação por receptor tirosina quinase
Ras ativa MAP (Mitogen / Activated / Protein) quinase → ativa sequencialmente
outras MAPs quinases → a última quinase (efetora) vai fosforilar os alvos e
produzir uma resposta dentro da célula (ativando ou inativando as proteínas).
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Sinalização celular por TGF-𝛃 via receptor serina / treonina quinase
- serina/ treonina → quem vai ser fosforilada;
- O sinalizador TGF-𝛃 se liga ao receptor → os domínios se aproximam →
muda conformação se autofosforilando → proteína SMAD vai se ligar
ao receptor e fosforila essa proteína → muda a conformação da
proteína SMAD para ativa → seguindo depois para outras reações (no
núcleo);
- proteínas SMAD são ligadas à resposta imune.
Sinalização celular por citocinas
- citocinas são produzidas por células do sistema imunológico;
- citocinas (na circulação) → liga nos receptores (não têm atividade de
quinase intrínseca) de citocinas → ativa as proteínas tirosina quinase
JAK → essas proteínas JAK vão fosforilar a si mesmas → depois
fosforilam os receptores → os receptores terão uma mudança
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conformacional e ficarão atrativos às STATs → vão se ligar às proteínas
STAT → quando as STAT são ativadas são deslocadas para o núcleo
(STAT ativadas - mostram o peptídeo sinal para poder passar pelo poro
de canal e entrar no núcleo);
Transdução por receptor via proteína G
- Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são importantes na
sinalização endócrina, sináptica, parácrina em quase todos os tecidos;
- Proteínas regulatórias heterotrimétricas (cada subunidade tem uma
função / trímeros diferentes um dos outros) que ligam-se a GTP
(proteína G);
- Proteína G é um conjunto de 3 polinucleotídeos (3 subunidades); cada
uma com sua função (alfa, beta e gama);
- hormônio → receptor (específico) na membrana → ativa proteína G;
Subclasses de proteína G
Alfa: ligação e clivagem do GTP; é crítica para a ligação com GPCR; Diferentes
subunidades alfa geram diferentes respostas;
Beta e gama: interação da subunidade alfa com GPCR e proteínas efetoras
jusantes.
Alfa - determina o tipo de proteína G / Beta e gama - dão suporte;
Duas dessas subunidades estão envolvidas com o AMP cíclico (molécula
sinalizadora);
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AMPc (sinalização celular / molecular) É DIFERENTE de AMP (energia
molecular);
AMPc é um AMP esterificado, não é possível adicionar o fosfato a ele, não
podendo ser convertido em ADP e ATP; sendo “bloqueado”, o AMPc consegue
seguir no processo de sinalização, não sendo convertido no processo de
energia.
Receptores acoplados à proteína G(GPCRs)
- A proteína G é composta por três subunidades: alfa, beta e gama.
- Duas principais cascatas sinalizadoras : vias de AMPc e
fosfatildilinositol;
- A via a ser ativada depende do tipo de subunidade alfa:
- G𝛂s, G𝛂i, G𝛂q, G𝛂12/13
- O GDP está ligado a 𝛂 quando está inativa;
- Quando o ligante se liga ao receptor muda sua conformação
permitindo que a proteína G seja ativada (GDP é trocado por GTP);
- A proteína G se dissocia do receptor e das demais subunidades;
Via do AMPc
- G𝛂s liga-se a adenilato ciclase (AC) e estimula a produção de AMPc a
partir do ATP;
- G𝛂i/o liga-se a AC e inibe a produção de AMPc.
Receptores 𝛃-adrenérgicos associados à proteína G estimulatória (Gs)
- Coração
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- Adrenalina (norepinefrina) → receptor 𝛃-adrenérgico → AMPc (se liga a
quinase para fosforilar o canal) → fosforila o canal entra cálcio →
célula vai contrair.
Receptores 𝛂-adrenérgicos associados à proteína G inibitória (Gi)
- Vaso sanguíneo;
- Norepinefrina se liga ao receptor 𝛂 → estimula proteína G inibe a
adenilato ciclase a não fazer AMPc→ Pka não funciona - não fosforila o
canal → não tem entrada de cálcio → músculo relaxa.
Papel da proteína quinase A (PKa) na sinalização por AMPc
- Pka - atua no fator de transcrição, afetando a expressão gênica;
GPCR - PKA - CREB
- PKA ativa → fosforila fatores de transcrição
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Transdução de sinal baseada em fosfolipídeos
- contração do músculo liso
- receptor ligado proteína G → subunidade alfa da proteína G estimula
fosfolipase → PIP-2 a qual vai ser clivada em iP3 e diacilglicerol (DEG) →
o DEG vai se ligar a uma pKC → essa fica ativa e pKC vai fosforilar o que
ela precisar fazer.
- O iP3 vai para o retículo plasmático e se liga no canal de cálcio → canal
abre e o cálcio vai para o citoplasma;
- Ca+2 no citosol se liga na calmodulina → calmodulina ativa vai atuar
em quinases e outras enzimas → uma das quinases é a da cabeça da
miosina no músculo liso;
Via fosfatidilnositol
- G𝛂q/11 liga-se a fosfolipase C (PLC) e cataliza a clivagem de
fosfatilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) no segundo mensageiro Inositol (1,4,5)
trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG);
Movimentação de Cálcio
- Contração muscular, secreção de hormônios e neurotransmissores,
migração celular e regulação gênica;
- Retorno do Ca+² : transportador NA+/Ca+² e transportador Ca+²;
Regulação da calmodulina e de proteína quinases reguladas por calmodulina
por Ca²+
- Calmodulina (CaM): amplamente expressa;
- Ativação de diversas proteínas quinases, fosfatase e óxido nítrico
sintases;
- Modula enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis e proteínas
regulatórias de genes;