ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

Prévia do material em texto

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
AUTOR: PEDRO V.F. MEDRADO
- É uma forma de anemia carencial, são mais sintomáticos
- Ácido fólico e a vitamina B12 são nutrientes lipossolúveis essencial na formação da tímidina que compõe o DNA.
· É mais comum encontrar por deficiência da vitaB12 do que por B9.
- O folato (vitamina B9) participa como coenzima em diversas reações envolvendo radicais metálicos e na síntese de purinas
- Vitamina B12 é produzida por bactérias no tubo digestivo de animais (bactérias da flora intestinal simbióticas) e são encontradas em alimento de origem animal
- O folato é encontrado em vegetais frescos, fígado e frutas
- Estoque corporal de vitamina B12 é de 3000mcg, isso permite que nos privemos de tal por um determinado tempo.
- O estoque corporal de vitamina B9 é de 5-10 mg, embora a absorção é maior do que a B12 em determinadas situações.
- Participam da formação do tubo neural e do desenvolvimento de tecidos, a despeito do tecido hematopoiético.
· Ácido fólico antes da gestação
FISIOPATOLOGIA
- A necessidade diária de vitamina B12 é pequena, cerca de 1-2mcg/dia
· Gestante 3mcg/dia
· Lactante 2,5mcg/dia
· Temos uma produção comensal dessa vitamina, além de atuar como uma coenzima ou cofator nos processos metabólicos.
- Absorção da vitamina B12 (cianocobalamina)
· Estímulos olfatórios e estimulo da fome
· Estímulos -> Receptores estimulam a proteína R (hepatocorrina) presente nas glândulas salivares (“água na boca”)
· A heptocorrina também pode ser produzida por células parietais do fundo e corpo gástrico.
· Essas proteínas R produzidas pelas glândulas salivares vão se ligar a cianocobalamina, garantindo a integridade dessa estrutura lipossolúvel no pH ácido do estômago, para que não seja absorvida.
· O Fe é absorvido no intestino proximal, enquanto que a vitamina B12 somente no intestino distal, e durante todo o trajeto, essa vitamina precisa ser “preservada”.
· A cianocobalamina chega a primeira porção do duodeno (transição para um pH básico), desfazendo as ligações entre a cianocobalamina e a hepatocorrina, ficando tal livre no lúmen intestinal.
· Essa cianocobalamina não pode ficar disperso pelo lúmen, então se liga ao Fator Intrínseco (FI) produzido pelas células parietais do estômago, que o segue até o íleo distal.
· No íleo distal, o FI interage com um receptor da borda escovada do epitélio intestinal chamado cubilina, que garante a entrada da cianocobalamina na célula epitelial.
· Essa vitamina, atravessa a célula epitelial até atingir o soro e circulação sanguínea, e para isso precisa de uma proteína transportadora, que é a Transcobalamina.
· A transcobalamina é a transportadora da vitamina B12 na circulação sanguínea.
· Há duas transcobalamina, a tipo I e a tipo II
· Transcobalamina tipo I se liga a cianocobalamina com forças de ligações fortes, de modo dificulta sua distribuição da B12 aos tecidos e sua metabolização.
· Transcobalamina tipo II se liga com baixas forças de ligação e adesão, e baixa avidez, e tem a tendência de liberar com facilidade a B12 aos tecidos.
- As dosagens de vitamina são feitas associada a uma proteína ligadora – então a dosagem é majoritariamente da transcobalamina tipo I.
· A Transcobalamina tipo I carreia cerca de 80% da B12
· A que mais carreia é a que menos oferta B12 aos tecidos, o que não importa do ponto de vista prático, pois não permite a ação intracelular dessa vitamina.
· A Transcobalamina tipo II carreia cerca de 20% da B12
· Erro de dosagem – exemplo: Paciente com quadro clínico muito sugestivo de anemia megaloblástica, com uma anemia macrocítica, e a dosagem de B12 normal.
· Duas coisas podem ocorrer: erro pré-analítico do laboratório, OU:
· Excesso de Transcobalamina tipo I (inativo aos tecidos) e deficiência da Transcobalamina tipo II (ativo aos tecidos), o efeito biológico da B12 deficitário o que justificaria o quadro clínico, e o excesso de Transcobalamina I eleva a dosagem a B12.
· Uma hipovitaminose laboratorial não significa em uma hipovitaminose intracelular (transcobalamina tipo II), se não tem sintomatologia.
- Metionina sintase – executa a função de conversão da homocisteína em metionina
· Tanto a deficiência de vitamina B12, quanto vitamina B9, terei uma incapacidade de converter a homocisteína em metionina – Homocisteinemia.
- Vitamina B6 (piridoxina) – conversão da homocisteína em cisteína
· Deficiência da vitamina B6, terei uma Homocisteinemia, junto com a deficiência de B9 e B12, são importantes causa de hiperhomocisteinemia.
- Ácido fólico
· Necessidade diária de 50mcg na criança e 400mcg no adulto
· Quantidade mínima recomendada na dieta de adulto de 400mcg/dia, gestante 800mcg/dia e lactente 600mcg/dia
- Absorção intestinal do ácido fólico
· É muito mais simples de absorção, que se dá no intestino proximal, na área próxima à absorção do Fe (próximo do duodeno).
· Folato poliglutamato adquirido na dieta (legumes) é transformado em monômeros que serão absorvidos pelos receptores carreadores de folato.
· A enzima folato desconjugase realiza a clivagem do complexo folato poliglutamato.
- Ciclo das pentoses – metionina
· Coenzimas – Folato e Vitamina B12
· Deficiência de vitamina B6 (piridoxina) pode gerar a anemia sideroblástica, com duas apresentações micro ou macrocística (síndrome mielodisplásica).
· Vitamina B12 – reações mitocondriais de produção de energia intracelular
· Deficiência da B12 pode gerar um aumento do ácido metilmalônico – algo que não acontece com a deficiência de ácido fólico ou vitamina B6, é algo específico da B12.
- Ciclo celular
· Fase G1 – multiplicação da maquinaria celular, fuso mitótico e toda estrutura responsável pela preparação da divisão da célula.
· Aumento de tamanho – macrocitose
· Fase S – multiplicação do conteúdo genético da célula
· Interrupção pela ausência das bases nitrogenadas – não consegue completar a fase de divisão pré-mitose.
· Vias de sinalização pró-apoptótica – morte celular – hematopoiese extracelular/intracelular (se comporta como uma anemia hemolítica) ou eritropoiese ineficaz (assim dito pelo professor).
- Caracteristicamente – Megaloblastose e tetraploidia (hipersegmentação nuclear, ou pleocariocitose ou desvio à direita)
QUADRO CLÍNICO
- Adinamia, queda de cabelo, unhas quebradiças, perda de memória, predisposição a infecções, demência
- Neuropatia: parestesia de pés, pernas e troncos, distúrbios motores, redução da sensibilidade vibratória, marcha atáxica, dor na língua (déficit vitamina B12)
· Não estão diretamente relacionados com a gravidade da anemia, não há uma linearidade
· Degeneração combinada subaguda da medula espinhal
· Desmineralização do SNC, especialmente nos cornos medulares, a destacar o corno posterior, mas posso ter do corno anterior e lateral.
· Carência de metionina pelo bloqueio da reação de homocisteína-metionina via vitamina B12
- Pacientes com hiperhomocisteinemia possuem um estado pró-trombótico
- Discreta visceromegalia – esplenomegalia
- Língua “careca”
- Defeitos no tubo neural
- Citopenias com megaloblastose e pleocariócitos.
- Esfregaço
· Hipersegmentação ou pleocariocitose ou desvio à direita – pelo menos 1 neutrófilo mais 6 ou mais segmentos, ou 5% das células com pelo menos 5 segmentos.
· Núcleo em salame – eritropoiese ineficaz ou displasia medular ou megaloblastose
· Bastão gigante – betamielócito ou célula de Tempka-Braun – quase que patognomônico da anemia megaloblástica.
- Fenômeno da eritropoiese ineficaz
ETIOLOGIAS
- Déficit de vitamina B12
· Dieta – com menos frequência nos últimos tempos
· Absorção
· Anemia perniciosa – a mais importante
· Senilidade – interfere a produção de FI
· Doença do íleo terminal – doença celíaca, espru, enterite regional e ressecção íleal
· Drogas – colchicina, colestiramina e neomicina
· Síndrome da alça cega – Imerlund-Grasbeck
- Doença da tênia do peixe – Dfilobotríase (não é comum no Brasil)
- Déficit de ácido fólico
· Dieta
· Absorção – doenças intestinais, drogas (difenil-hidantoína, primidona, carbamazepina e fenobarbital)
· Transporte e metabolismo – drogas que inibem o diidrofolatoredutase (antineoplásicos, sulfas, pirimetamina e trimetoprim)
· Aumento das necessidades – anemias hemolíticas, como a anemia falciforme que costumeiramente é feito o ácido fólico de rotina
· Erros inatos do metabolismo
- Causas de vita B12 baixa
· Anemia megaloblástica
· Mieloma múltiplo – cerca de 30% tem
· HIV
· Gravidez
· Anticoncepcional oral
- Causas de vita B12 alta
· Neoplasias mieloproliferativas 
· Insuficiência renal
· Tumor sólido
· Hepatopatia alcoólica
- Causas de homocisteína alta – causa de trombose tanto venosa quanto arterial
· Anemia megaloblástica
· Deficiência de piridoxina
· Insuficiência renal
· Hipovolemia
· Hiporiteoidismo
· Psoríase
· Tumores/doenças neurodegenerativas
· Medicações metrotrexate, fenitoína, hidroclorotiazida e levodopa
- Causa de aumento do ácido metilmalônico
· Anemia megaloblástica
· Insuficiência renal
· Hipovolemia
· Doenças metabólicas congênitas – acidúria metilmalônica
· ELA
ANEMIA PERNICIOSA (“pernicium – nocivo”)
- É a forma mais comum de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12
- Descrita pela primeira vez por Thomas Addison em 1855 – doença de alta mortalidade
- Prêmio Nobel em Medicina em 1934 – terapia para anemia megaloblástica a base de fígado, redução da taxa de mortalidade.
- William B. Castle – descreveu a presença do Fator Intrínseco na fisiopatologia do quadro
- Autoanticorpo contra a própria célula parietal (Ag anti-célula parietal) quanto pelo fator intrínseco (Ag anti-FI)
· Incapacidade de absorção da vita B12 no íleo distal
- A anemia perniciosa tem uma frequência de 0,25-0,5 casos/1000 pessoas na sétima década de vida.
· O relato de ocorrência maior em brancos, descendentes de escandinavos e descentes do noroeste europeu.
· Aumento após os 40 anos – crescente na população idosa
- A anemia perniciosa gera a anemia ferropriva?
· Anemia perniciosa gerada a partir de uma gastrite autoimune por alteração do pH (destruição das células parietais) do meio que interfere na absorção do Fe. E anos depois da destruição das células parietais pela gastrite autoimune, temos uma anemia perniciosa por deficiência da absorção da vitamina B12 por perda do Fator Intrínseco. A anemia ferropriva costuma vir 20-30 anos da anemia perniciosa nesses casos de gastrite autoimune, não porque a ferropriva gerou uma perniciosa, mas porque o quadro precede.
· Paciente com anemia ferropriva inexplicável deve ser investigado para gastrite autoimune e anemia perniciosa.
- Manifestações gerais
· Anemia macrocítica
· Pode ou não ter uma pancitopenia
· Anemia normocítica – não preciso ter uma anemia macrocítica para pensar em anemia megaloblástica
· Microangiopatia pseudotrombótica – lise celular causa a angiopatia, e o estado trombótico pela elevação da homocisteína.
· Neuropatia periférica – mãos e pés, ascendente, se formigamento
· Cuidado com as reposições combinadas de ácido fólico e vitamina B12, pois o ácido fólico tende a acelerar o metabolismo celular, vai faltar B12 por esgotamento e aumento de metabólicos como o ácido metilmalônico. Então, embora eu melhore a anemia, eu pioro o quadro neurológico, tanto pelo esgotamento da B12, quanto pelo acúmulo de ácido metilmalônico que causa desmielinização e piora dos sintomas neurológicos.
· Se você tiver um paciente, e precisar dar ácido fólico, antes de tudo garanta a boa absorção de vitamina B12.
· Neuropatia óptica
· Manifestações neuropsiquiátricas
· Disfunções autoimunes
· Condições autoimunes associadas – Tireoidite de Hashimoto, Doença de Graves, Hipoparatireoidismo primário, Doença de Addison e demais.
- Na deficiência da vitaB12 terei a elevação do MMA e da homocisteína, na deficiência do ácido fólico (vitaB9) terei a elevação apenas da homocisteína.
Exames
- Laboratório
· Anemia macrocítica, leucopenia e plaquetopenia
· Aumento do DHL (eritropoiese ineficaz) – é uma enzima intracelular, um marcador de hemólise, embora não seja uma anemia hemolítica (regenerativa ou hiperproliferativa), mas eleva pelo fenômeno da eritropoiese ineficaz.
· Anemias regenerativas – desvio à esquerda, contagem de reticulócitos (>100.000)
· Anemias aregenerativas – a megaloblástica não é regenerativa, se estiver na dúvida se é uma hemolítica ou megaloblástica, usa o reticulócito para diferencial.
· Embora nem todo paciente com anemia hemolítica é regenerativa (tem reticulocitose), se ele tiver uma anemia ferropriva associado (ou anemias carenciais concomitante ao quadro hemolítico), o reticulócito é baixo, pois é incapaz de responder a lise celular. Todavia, por definição seja regenerativa.
· Outra situação e reticulócito não alto em anemia hemolítica é o hiperesplenismo.
· 1/3 de todas as anemias hemolíticas não se flagra o estado hiperproliferativo.
· Aumento das bilirrubinas
· Aumento da homocisteína e ácido metil-malônico – def vita B12
· Aumento da homocisteína – def vita B12 e ácido fólico
Tratamento
- Reposição da vitamina B12 e/ou ácido fólico
- Anemia perniciosa qual o tratamento de escolha IM ou VO?
· Embora a vitaB12 IM seja a posologia e a prescrição mais realizada para as hipovitaminoses B12, a vitamina B12 IM NÃO É superior a VO e virse-versa.
· Tanto IM quanto VO, consigo tratar do mesmo modo, não importa.
· Embora o FI seja imprescindível para absorção da vita B12, ele não é a única via, pois cerca de 1% das absorções da vitaB12 ocorre independente do FI (absorção independente de FI).
· O comprimido disponível no mercado de vitaB12 é de 5000 mcg, 1% disso corresponde a 50 mcg, considerando a necessidade diária de vitaB12 em um indivíduo de 1-2mcg/dia. Mesmo 20x essa necessidade, ainda assim o comprimido atinge seu objetivo.
- Em que situação a reposição de vitamina B12 IM é obrigatória?
· Em uma única situação – nos pacientes com sintomas neurológicos, pelo simples fato da reposição por vitaB12 IM levar a um pico sérico de vitamina mais rápido do que a formulação VO.
- Última dica – atualmente temos uma apresentação via SL, a Dozemast que é um metabólito da vita B12 chamado mecobalamina uma formulação de absorção direta na circulação sanguínea.
· Não há estudos que compare a SL versus IM, mas muito provavelmente a apresentação SL vai suplantar a necessidade de vitamina parenteral, inclusiva em paciente com sintoma neurológico.