Resposta Inflamatoria Fagocitose

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IMUNOLOGIA MÉDICA – 2ª etapa 
Sara Monteiro de Moura 
A IMUNIDADE INATA E A RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
− É uma resposta dada a um agente agressor com a liberação de mediadores 
promovendo respostas vasculares e celulares 
− O agente agressor pode ser: 
✓ O próprio sistema imunológico – o sistema imunológico libera mediadores e 
células que tem como alvo o próprio organismo 
Ex.: artrite reumatoide 
✓ Alergia mediada por IgE – participação de mediadores específicos da alergia 
(interleucina 5, Th2) 
✓ Infecção por patógenos – o patógeno desencadeia a liberação de mediadores 
responsivos a ele 
Ex.: infecção viral – interferon ; infecção bacteriana – IL-8, IL-6) 
➢ Mediadores lipídicos – derivados do metabolismo do acido araquidônico 
− Prostaglandinas 
− Leucotrienos 
− Prostaciclinas 
− PAF 
− Tromboxanos 
➢ Mediadores proteicos 
− Citocina 
− Interleucinas 
− TNF 
− Quimiocinas 
− Sistema complemento (C3a, C4a e C5a) 
− Proteínas de fase aguda 
➢ Mediadores de ordem amina 
− Histamina 
− Heparina 
− Cininas 
➢ Resposta inflamatória 
− Reconhecimento dos patógenos pelo sistema imune inato 
− Ativação da sinalização celular → síntese proteica 
− Fagocitose: após o reconhecimento do patógeno através do PAMPs, a célula 
fagocítica promove a internalização desse patógeno e a formação de um 
endossomo 
▪ O endossomo se funde ao lisossomo formando o fagolisossomo 
▪ No interior do fagolisossomo ocorre a degradação do patógeno 
− Opsonização: uma vez que os patógenos podem escapar do reconhecimento 
inicial de fagócitos, as opsoninas são inseridas nesses patógenos, facilitando 
o processo de fagocitose 
▪ Opsoninas: proteína C reativa, lectina ligadora de manose, C3b do 
complemento e anticorpos (fase mais tardia da inflamação) 
− A resposta inflamatória é sempre uma resposta em tecidos vascularizados, no 
qual o organismo vai detectar um agente agressor com o objetivo de realizar 
a neutralização/inativação do mesmo 
➢ Eventos importantes: 
1. Vasodilatação: ocorre por meio da ação de mediadores liberados pela célula 
sentinela 
▪ Permite o aumento do fluxo sanguíneo no local da inflamação 
2. Ativação de células endoteliais: ocorre para que elas expressem moléculas 
de adesão permitindo a rolagem e em seguida a diapedese das células 
3. Aumento da permeabilidade vascular: para que ocorra a passagem das 
células 
4. Fatores quimiotáticos: vão dirigir o encaminhamento dessas células para o 
local da inflamação 
▪ Quimiocinas, e algumas frações do complemento (C3a, C4a e C5a) 
 Etapas da resposta inflamatória 
− A célula sentinela, através de um receptor de 
reconhecimento de padrão reconhece um 
determinado PAMPs 
− Uma vez que ocorre a sinalização, em inicio a da 
sinalização intracelular e os efeitos → síntese 
proteica 
− Proteínas adaptadores → quinases → fator de 
transcrição → elemento de resposta → síntese de 
proteínas 
− Com a ativação do elemento resposta, temos: 
✓ Fagocitose 
▪ Ocorre ativação das proteínas do citoesqueleto da 
célula sentinela para englobamento do patógeno 
▪ Enquanto isso, dentro do macrófago ocorre 
aumento da atividade proteolítica das enzimas para 
formação do fagolisossomo 
▪ Explosão respiratória: todas as rotas metabólicas 
são acionadas para degradação do antígeno 
▪ Após a degradação do patógeno, utiliza-se os 
peptídeos que serão apresentados via MHC para o linfócito 
✓ Preparação do endotélio 
▪ Aumento da expressão das moléculas de adesão (selectinas e integrinas) 
para o processo de diapedese 
✓ Aumento da permeabilidade vascular: 
▪ Ocorre por meio da liberação de citocinas e mediadores lipídicos 
▪ O complemento também pode participar (C3a, C4a, C5a → bradicinina) 
✓ Metabolização de lipídeos: 
▪ Os fagócitos apresentam fosfolipideos de membrana que são quebrados 
durante a resposta inflamatória para formação de mediadores lipídicos 
▪ Por meio da ação da fosfolipase A, o fosfolipideo é transformado em acido 
araquidônico 
▪ O acido araquidônico pode seguir para duas rotas de metabolização, a 
lipoxigenase ou cicloxigenase para formação dos mediadores 
neoformados 
▪ Leucotrienos e prostaglandinas – aumento da permeabilidade vascular → 
aumento do fluxo sanguíneo → edema e rubor 
▪ Prostaglandinas e cininas – mecanismo da dor 
▪ PAF, tromboxanos – formação do tampão plaquetário para recuperação 
da integridade do endotélio (atuam em conjunto com os fatores de 
coagulação e complemento) 
▪ Prostaciclinas – atuam na sinalização, principalmente na hora de ativar o 
mensageiro intracelular que é o AMPc 
✓ Liberação de citocinas 
▪ IL-1, IL-6 e TNF: são reconhecidas no sistema nervoso para produção de 
febre, juntamente com a prostaglandina 
▪ IL-6: atua no fígado para a produção de proteínas de fase aguda – sistema 
complemento, PCR, amiloide do soro, lectina ligadora de manose 
 Fagocitose 
− A fagocitose é intermediada por três grandes momentos 
✓ 1º) reconhecimento do PAMPS 
✓ 2º) interiorização do patógeno 
✓ 3º) ação das enzimas 
− A ação das enzimas pode ser dividida em três grandes metabolismos 
1. Metabolismo não dependente de oxigênio – ação da elsatase, de grânulos e de 
arginina 
2. Metabolismo dependente de oxigênio – ação da mieloperoxidase, oxidase 
fagocítica (ocorre liberação de espécies reativas de oxigênio) 
3. Metabolismo do nitrogênio – a oxiddo nítrico sintase através do acionamento do 
ciclo da ureia forma a molécula de oxido nítrico 
➢ Oxidase fagocítica 
− Para essa enzima atuar, ela forma um complexo de atuação que é dependente 
de NADPH 
− O NADPH é um agente redutor advindo da rota metabólica da pentose fosfato 
à qual a glicose é direciona segundo interesse e necessidade celular 
− O NADPH é utilizado pela oxidase fagocítica para que de fato essas espécies 
reativas sejam formadas 
− Para que esse complexo seja funcional, depende-se exclusivamente desse 
agente redutor que vem dessa rota metabólica 
✓ Deficiência de G6PD: a G6PD é uma enzima marca-passo que atua na regulação da rota 
da pentose fosfato 
▪ Se existe um erro inato nessa enzima, temos um evento chamado erro inato do 
metabolismo, ou seja, não há produção suficiente (efeito parcial) 
▪ O paciente com deficiência de G6PD cursa com quadro de hemólise característico, 
e a hemólise vai cursar com anemia 
▪ Além disso, o individuo apresenta um numero maior de infecções devido a menor 
concentração de NADPH que vai ativar em menor escala a oxidase fagocítica para 
a formação do seu complexo integrante da fagocitose 
✓ Doença granulomatosa crônica: ocorre por um defeito na enzima oxidase fagocítica 
▪ O paciente apresenta infecções de recorrência pois não formação das espécies 
microbicidas, ocorrendo permanência do antígeno 
▪ Criança apresenta hemograma normal, com as populações de neutrófilos e 
monócitos adequadas para a idade 
▪ Nesse caso é realizado o Teste Nitrobule Tetrazol – os fagócitos dos pacientes com 
a doença são incapazes de reduzir o corante NTB 
 Teste nitrobule tetrazol: teste feito 
para diagnosticar defeito na enzima 
oxidase fagocítica 
− Colhe-se amostra do sangue do 
paciente e coloca em contato com 
reagente chamado nitrobule tetrazol. 
− Esse reagente possui uma cor 
alaranjada e, sempre que está na 
presença de um estimulo, esse 
composto laranja, por ação da enzima e 
do NADPH, esse composto laranja vai 
ser convertido em azul 
− A mudança de cor de laranja para azul na lamina é indicativo de que há 
fagocitose 
➢ Eventos da fagocitose 
− Após o reconhecimento do patógeno 
pelo receptor ocorre ativação das 
enzimas envolvidas no processo 
− A partir do momento que o 
fagossomo é formado ocorre ativação 
das enzimas proteolíticas e enzimas 
envolvidas no metabolismo do oxido 
nítrico e oxigênio para que ocorra 
formação do fagolisossomo 
− O conjunto da atuação dessas 
enzimas é chamado de explosão 
respiratória 
▪ Oxidonítrico sintase – formação de 
oxido nítrico 
▪ Oxidase fagocítica – espécies reativas de oxigênio 
▪ Mieloperidase – converte peroxido de hidrogênio em radicais hidroxila 
▪ Interferon gama – indutor da fagocitose 
 
 
ATIVIDADE ORIENTADA 04 – FAGOCITOSE 
 
1. Paciente, 9 anos de idade 
✓ Dificuldade respiratória 
✓ Tosse persistente e dores no peito 
✓ Internado por falha respiratória intensa 
✓ Aspergillus fumigatus: fungo, que, em indivíduos 
hígidos, não possui recorrência de infecções 
devido a agilidade dos fagócitos de fazerem a 
fagocitose e produção de IgG 
▪ Raio X com presença de grandes manchas 
densas “bola de algodão” 
✓ Após o tratamento, apresentou duas infecções 
bacterianas 
✓ Presença de granulomas na região pulmonar 
✓ Exame revela alto titulo de Ig – são produzidas na tentativa compensatória dos 
fagócitos que não estão funcionando 
▪ Poderia ser também Ig de memoria pelas intercorrências das infecções 
➔ OBS.: infecções fúngicas e bacterianas na infância podem estar associadas a 
defeitos nos fagócitos 
▪ Outra coisa que chama atenção na doença granulomatosa crônica é a 
presença de abcessos de repetição – a fagocitose não é finalizada e 
sobram células que formam o pus. 
 
a) Quando suspeitar de doença granulomatosa crônica (DGC)? 
− Quando houver infecções de repetição de órgãos que são causados por 
agentes fúngicos e bacterianos na infância. Nesse paciente, a dificuldade 
respiratória indica a recorrência das infecções. Além disso, presença de 
abcessos de repetição. 
− O teste histológico para identificação de granulomas é realizado na suspeita 
da DGC para confirmação de suspeita diagnostica. 
b) Qual o defeito imunológico caracteriza a doença granulomatosa crônica 
(DGC)? 
− Uma deficiência parcial da enzima oxidase fagocítica que leva a menor 
produção de espécies reativas de oxigênio (agentes metabólicos 
microbicidas). 
c) Como justificar níveis de imunoglobulinas elevados no sangue do 
paciente? 
− Poderia ser uma resposta de memoria de numero maior de imunoglobulinas 
na tentativa de debelar a infecção ou uma atividade compensatória pela falta 
de atividade dos fagócitos. 
d) A DGC é uma importante enfermidade que deve ser lembrada no 
diagnóstico diferencial das imunodeficiências primárias, principalmente 
em crianças com menos de um ano de idade, período em que há 
geralmente o início dos primeiros sintomas. Mencione os principais 
agentes envolvidos nos quadros infecciosos de pacientes com DGC. 
− Fungos e bactérias. 
 
2. paciente, sexo feminino, 8 anos 
✓ desde os 6 meses de idade apresenta tumorações no corpo associada a dor, 
eritema e febre 
✓ Evoluiu com abcessos cutâneos e pneumonias 
✓ Realizou o NBT – quantificação da capacidade fagocítica dos fagócitos e 
medida da atividade do sistema NADPH oxidase 
✓ Diagnosticada com doença granulomatosa crônica 
✓ Instituição de antibioticoterapia profilática 
✓ PMA: fator estimulante da 
fagocitose 
 
 
 
 
 
 
 
 
a) Como interpretar o exame acima? 
− É um teste confirmatório pra paciente com DGC, haja vista que não 
demonstrou ter atividade fagocitaria, ou seja, não demonstrou atividade da 
oxidase fagocítica. 
b) Qual o objetivo principal da utilização do NBT? 
− Avaliar a função dos fagócitos através da avaliação da oxidase fagocítica. 
c) Como explicar a febre na paciente em questão durante as infecções 
bacterianas? 
− A infecção por patógenos estimula a liberação de substancias pirogênicas 
(citocinas, TNF, IL1 e IL6) que atuam no hipotálamo alterando os níveis de 
temperatura como forma de debelar a infecção. 
d) Mencione 3 eventos/alterações do organismo em resposta a febre. 
− Suprime o metabolismo de glicose na tentativa de diminuir a disponibilização 
de substrato para o metabolismo microbiano 
− Limita o crescimento pelo aumento da temperatura 
− Aumenta a fagocitose 
3. Como interpretar o exame abaixo 
− presença de grânulos azulados em resposta à ação 
da enzima oxidase fagocítica dependente de NADPH, 
sugerindo, dessa forma, normalidade na atividade 
fagocitaria do individuo. 
 
 
 
 
 
 
4. Paciente, sexo masculino, 4 anos 
✓ Abcesso no joelho esquerdo 
✓ Histórico de infecções repetidas por fungo e bactérias desde os 14 meses de 
idade 
✓ Resultado anormal de NBT 
✓ Cultura positiva para Staphylococcus aureus 
✓ Qual dos seguintes mecanismos de defesa intracelular provavelmente 
esta ausente neste paciente? 
D) NADPH oxidase 
 
5. A febre tem relação com: 
A) liberação de pirógenos potentes ligados a bactérias Gram-negativas 
(endotoxinas)