Antipsicóticos

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FARMACOLOGIA – 3ª etapa 
Sara Monteiro de Moura 
ANTIPSICÓTICOS 
 TRANSTORNOS PSICÓTICOS 
− Possuem a semelhança de alucinação, delírio, fragmentação do pensamento 
e limitação social 
✓ Esquizofrenia 
✓ Fase maníaca do transtorno de 
humor bipolar 
✓ Doenças psicóticas idiopáticas 
aguda (ex.: abstinência) 
✓ Condições marcadas por 
agitação grave 
✓ Transtorno psicótico induzido 
por drogas (pó de anjo, LSD) 
✓ Transtorno 
esquizofreniforme 
✓ Transtorno esquizoafetivo 
✓ Transtorno delirante 
✓ Transtorno psicótico breve 
✓ Transtorno psicótico 
compartilhado 
✓ Transtorno psicótico devido a 
condição medica geral 
• Síndromes psicóticas 
− Características: 
▪ Mudanças no comportamento 
▪ Distorção da realidade 
▪ Afeto inapropriado (ex.: ri em velório) 
▪ Delírios → distúrbio do pensamento – crenças irrefutáveis (ex.: teorias da 
conspiração e perseguição) 
▪ Alucinação → percepção de cosas que não estão lá – está ligado aos 
órgãos dos sentidos 
 Na esquizofrenia, o paciente tem alucinações com frescor – vê com 
clareza e realidade 
▪ Discurso incompreensível → fragmentação do pensamento 
▪ Prejuízo social 
− Origens: 
▪ As síndromes psicóticas possuem duas origens: orgânicas ou não-
orgânicas 
▪ Orgânicas: são síndromes agudas e reversíveis 
 Não há necessidade de tratar com psicofármacos 
▪ Não-orgânica: é insidiosa, começa aos poucos. Crônica e irreversível 
 São tratadas com psicofármacos 
 ESQUIZOFRENIA 
• Epidemiologia: 
▪ Ambos os sexos – nos homens a doença aparece mais precoce 
▪ Acomete mais adultos-jovens (idade 10-35 anos) 
▪ Prevalência de 1% 
▪ Possui relação familiar importante 
▪ Sem classe social 
• Principais transtornos/fenômenos: 
▪ Relacionamento prejudicado 
 Embotamento social → dificuldade de expressar sentimentos; perda 
global de emoções 
▪ Afeto diminuído ou incoerente 
▪ Pensamento desorganizado 
▪ Distúrbios de percepção e raciocínio 
▪ Limites impreciso entre realidade e fantasia 
▪ Frequentemente apresentam delírio e alucinações 
▪ Prejuízo em todos os setores da vida 
• Critérios diagnósticos 
▪ (A) Sintomas de primeira ordem: 
1. Delírio 
2. Alucinação 
3. Discurso desorganizado 
4. Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatonia 
5. Sintomas negativos: expressão emocional diminuída ou avolia 
▪ 2 ou + critérios de primeira ordem durante pelo menos 30 dias (sendo um 
deles 1, 2 ou 3) 
▪ (B) prejuízo em uma ou mais áreas 
▪ (C) sinais contínuos de perturbações persistentes 
▪ (D) descartar condição medica ou substancia 
• Etiologia 
− Existem varias teorias, entre elas a genética e as dos neurotransmissores 
− Teoria genética 
▪ Anormalidades no desenvolvimento cerebral 
 Anatomopatologia indica diminuição do córtex frontal e da substancia 
cinzenta 
▪ Fator genético → se manifesta a partir de um gatilho (infecções, doença 
autoimune, gestação, etc) 
• Fisiopatologia 
− Biologicamente a doença é um distúrbio de neurotransmissores 
− Psicose na ezq: aumento dos níveis de dopamina e serotonina e diminuição 
do glutamato 
 NEUROTRANSMISSORES 
− Dopamina: está ligada à recompensa, sexualidade, à motivação 
▪ Na esquizofrenia, é o neurotransmissor em maior quantidade 
▪ Os antipsicóticos vão ter ação direta bloqueando os receptores de 
dopamina 
− Serotonina: compulsões, obsessões; querer e buscar. 
▪ Relacionada com ansiedade e depressão 
− Noradrenalina: energia, alerta. 
▪ Os antipsicóticos podem se ligar aos receptores de noradrenalina causa 
taquicardia, palpitação e aumento da PA como efeitos adversos 
− Acetilcolina: está ligada à cognição e memoria 
▪ Diminuição da Ach gera piora no cognitivo (uso de AP anticolinérgico) 
− Histamina: ação sedativa, ganho de peso 
− GABA: neurotransmissor inibitório 
▪ O gaba neurotransmissor se liga no gaba receptor e aumenta o influxo de 
cloro no neurônio, deixando-o hiperpolarizado e aumentando o seu 
potencial de ação 
− Glutamato: neurotransmissor excitatório no córtex frontal e hipocampo 
▪ Relacionado com memoria e aprendizado 
▪ O glutamato se liga a seu receptor (NMDA) provocando atividade excitatória 
no neurônio 
▪ Aumenta metabolismo da dopamina, diminuindo seus níveis no SN 
• Teoria serotoninérgica e glutaminérgica da esquizofrenia 
− ↑ serotonina 
− ↓ glutamato → ↑ dopamina 
− Teoria glutaminérgica 
▪ No paciente com esquizofrenia ocorre diminuição do glutamato devido a 
expressão genica e, por consequência, diminuição da dopamina 
▪ O glutamato age sobre o neurônio gabaérgico liberando gaba, que atua 
inibindo a liberação e formação da dopamina 
− Teoria serotoninérgica 
▪ Na via mesolímbica há um predomínio importante de receptores 
serotoninérgicos 
▪ Toda vez que são ativados (em especial os receptores serotoninérgicos do 
tipo 2A), há aumento do processo excitatório do neurônio, aumentando a 
dopamina na proxima transmissão 
• Receptores da dopamina 
− Família D1: são formados por receptores do tipo D1 e D5 
▪ São receptores ligados à proteína G excitatória 
− Família D2: formada por receptores do tipo D2, D3 e D4 
▪ Estão ligados à proteína Gi (inibitória) 
 Pó de anjo: droga que atua no SN e induz psicose, antagonizando o receptor MNDA 
 O bloqueio do receptor do glutamato gera delírio e alucinação através do aumento 
da dopamina no SN 
 LSD: droga que induz a formação de alucinações e delírios 
 É uma droga agonista dos receptores 5HT2A → promove aumento da dopamina no 
SN 
 VIAS DA DOPAMINA 
 
• Via mesolímbica 
→ Recompensa, motivação, emoções e sensações 
− Na esquizofrenia ocorre uma hiperfunção da via mesolímbica 
− Predomínio de receptores D2 (inibitório) 
− Via responsável pelos sintomas positivos da esquizofrenia 
▪ Delírio, alucinações, fragmentação do pensamento, ambivalência de 
sentimentos 
− A dopamina se liga ao receptor D2, inibindo o neurônio gabaérgico 
▪ O gaba é importante para realizar inibição do tálamo (centro sensorial) 
▪ A ausência do gaba permite a atividade excitatória do tálamo que vai gerar 
os sintomas positivos da esquizofrenia 
• Via mesocortical 
→ Julgamento e comportamento 
− Na esquizofrenia, essa via está em hipofunção 
▪ Existem 3 teorias para a hipofunção dessa via: 
✓ Há tanta dopamina, serotonina e noradrenalina nessa via, que não há 
estímulos para fazer novos potenciais 
✓ Especialmente nessa via há menos dopamina que nas demais 
✓ Nessa via há uma densidade menor de receptores 
− Predominância de receptores D1 (excitatórios) 
− Via responsável pelos sintomas negativos da esquizofrenia 
▪ Isolamento social, negativismo, pessimismo, embotamento afetivo, falta de 
iniciativa, pobreza de linguagem, mimica facial ruim 
• Via nigroestriatal 
→ Controle do movimento 
− Essa via é responsável pela formação e liberação de acetilcolina 
▪ A acetilcolina dessa via é controlada pela dopamina 
▪ A dopamina se liga a seus receptores que inibem a liberação de acetilcolina 
− Predominância de receptores D2 (inibitório) 
− Essa via é responsável por efeitos colaterais dos antipsicóticos 
▪ O uso de antipsicóticos promove aumento dos níveis de acetilcolina, que 
se liga a seu receptor muscarínico M1 que promove o controle de 
movimentos 
▪ O aumento da concentração de acetilcolina promove os efeitos 
extrapiramidais (parkinsonismo medicamentoso) 
− Essa é a via que mais limita o uso de antipsicóticos 
• Via túbero-infundibular 
 Via Mesocortical 
Via Túbero-hipofisária 
Via Mesolímbica 
Via Nigroestriatal 
→ Hipotálamo e hipófise anterior 
− Há predomínio de receptores da família D2 (inibitório) 
▪ A dopamina se liga ao seu receptor D2 que INIBE a liberação de prolactina 
pela hipófise 
− Essa via está relacionada aos efeitos colaterais do uso de antipsicoicos 
▪ O ATP se liga no receptor D2, bloqueando sua atividade inibitória, e como 
consequencia há maior liberação do hormônio 
−O paciente pode apresentar quadros de hiperprolactinemia, galactorreia, 
ginecomastia (homens) e amenorreia (mulheres) 
 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
− Os antipsicóticos típicos foram projetados em cima da teoria que de que a 
esquizofrenia era resultado da estimulação dos receptores D2 
▪ Por isso seu mecanismo de ação principal consiste em bloquear esses 
receptores 
− Posteriormente, entendeu-se que os sintomas não eram somente em função 
de D2, por isso foram criados os antipsicóticos atípicos 
− Objetivo: inibição do receptor D2 (via mesolímbica) + modulação do receptor 
de serotonina (5HT-2A → receptor inibitório) 
▪ A modulação do receptor de serotonina é feita com um agonista parcial 
 Agonista parcial: promove uma ação menor do que 100% 
 Agonista inverso: ele se liga a um receptor ativo e transforma-o em 
receptor inativo 
− Efeitos colaterais: o medicamento se liga em menor proporção a outros 
receptores, promovendo os efeitos colaterais 
▪ Eles promovem inibição de receptores histaminérgicos (H1), alfa-
adrenérgicos e muscarínicos (M1) 
 H1: sonolência, fome, aumento de peso 
 Alfa-1: hipotensão, taquicardia, disfunção sexual 
 M1: alteração dos movimentos 
• Termos e classificações 
• Neurolépticos ou ATP Típico 
− Também classificados como 1ª geração 
− Todo medicamento com atividade de antagonismo aos receptores D2 de 
dopamina 
− Com riscos de efeitos neurológico extrapiramidais e maior liberação de 
prolactina 
− Reduzem iniciativa, interesse no ambiente, assim como manifestações de 
emoção 
− Pode causar um torpor inicial e lentidão a respostas e estímulos externos 
− São facilmente despertados do sono e não possuem alteração na cognição 
− Objetivo do uso: pacientes psicóticos menos agitados 
▪ Pacientes mais retraídos se tornam mais comunicativos 
▪ Diminui o comportamento impulsivo/agressivo e gradualmente diminui as 
alucinações e delírios 
− São divididos em: incisivos ou sedativos 
− Fenotiazínicos 
▪ Clorpromazina 
▪ Levopromazina 
▪ Tioridazina 
▪ Pipotiazina 
− Butirofenonas 
▪ Haloperidol 
− Tioxantenos 
▪ Zuclopentixol 
• Antipsicóticos atípicos 
− Possuem baixa afinidade pela via nigroestriatal, por isso apresentam poucos 
efeitos extrapiramidais 
− Possuem o próprio espectro de efeitos colaterais 
▪ Aumento de peso, hipertrigliceridemia etc. 
− Benzamida 
▪ Sulpirida 
− Difenilbutipiperidinico 
▪ Primozil 
− Dibenzodiazepínico 
▪ Clozarpina 
▪ Quetiapina 
− Benzisoxazolico 
▪ Risperidona 
− Tienobenzodiazepinico 
▪ Olanzapina 
− Benzotiazolipiperazinico 
▪ Ziprazidona 
• Propriedades farmacológicas 
− O antagonismo é justificado pela semelhança da estrutura química entre a 
dopamina e os fármacos 
• Mecanismo de ação 
− Bloquear os receptores D2 da dopamina, alfa-adrenergico, receptor de 
serotonina e H1 
▪ Os antipsicóticos atípicos também bloqueiam esses receptores, porem não 
possuem tata afinidade pelo receptor de dopamina 
− Alta potencia: os medicamentos que possuem maior afinidade pelo receptor 
D2 são classificados como alta potencia 
▪ Esses medicamentos são ideais para resolução dos sintomas positivos da 
esquizofrenia 
▪ Haloperidol, flufenazina e tiotixeno 
− Clozarpina: se diferencia dos antipsicóticos típicos por apresentar afinidade 
similar pelos receptores dopaminérgicos D1 e D2 
▪ No receptor D1 ela se comporta como agonista parcial 
▪ É um dos melhores antipsicóticos, porem não deve ser usado como 
primeira opção devido aos efeitos de agranulocitose 
− Neurônio pré-sináptico: os receptores excitatório e 
inibitório do neuronio pré sináptico possuem ação sobre uma 
enzima chamada tirosina hidroxilase 
▪ Essa tirosina vai metabolizar a tirosina em dopa e a dopa 
em dopamina 
▪ Esse controle pré sináptico é o que regula a liberação da 
dopamina na fenda sináptica 
 Uma das justificativas para o aumento da dopamina nos 
pacientes esquizofrênicos seria a redução da quantidade de 
receptores D2 pré sinápticos 
▪ A dopamina é acumulada em vesículas pré sinápticas e na 
presença do cálcio e magnésio faz exocitose e é liberada na 
fenda sináptica 
− Na fenda sináptica: a dopamina pode ter três caminhos 
✓ Se ligar a um receptor D1 
✓ Se ligar a um receptor D2 
✓ Ser recaptada pela MAO 
▪ A utilização de drogas estimulantes do sistema nervoso 
central promove a inibição da MAO, promovendo aumento da 
quantidade de dopamina na fenda 
▪ A alta quantidade de dopamina, na via mesolímbica, hiper estimula o 
receptor D2, inibindo a via do GABA, expondo o tálamo a uma hiper 
estimulação 
− Ação dos neurolépticos: eles agem bloqueando D2 
▪ Por atuar em um receptor inibitório, nos neurônios pré-sinápticos eles 
promovem a inibição do controle inibitório da formação de dopamina, o que 
resulta em mais dopamina sendo formada 
 Essa é a explicação da piora do paciente durante a primeira semana do 
uso do medicamento 
▪ Posteriormente haverá uma inativação fisiológica dessa formação, o que 
permitirá o resultado do farmaco 
 Com a concentração da dopamina acima da concentração do neuroléptico 
ela conseguirá se ligar aos receptores D2 pré-sinápticos e inibir a 
formação de dopamina 
• Efeitos farmacológicos dos ATP típicos 
− O foco do tratamento é a melhora dos sintomas positivos da esquizofrenia 
− Inibição da via mesolímbica → circuito das emoções 
− Efeitos colaterais: são de alta potencia e possuem efeitos colinérgicos 
▪ Efeitos extrapiramidais como efeito colateral 
▪ Parkisonismo, tremor 
▪ Distonia aguda 
▪ Rigidez 
▪ Bradicinesia 
▪ Inquietude 
▪ Acatisia, discinesia aguda 
• Efeitos farmacológico dos ATP atípicos 
− Possui ação maior na via mesocortical → circuito do comportamento 
− Controle dos sintomas negativos 
− Possuem efeitos extra-piramidais em menor frequencia, possuindo maior 
efeito anticolinérgico 
▪ Sedação 
▪ Hipotensão e taquicardia 
▪ Retenção urinaria, constipação intestinal 
▪ Visão turva, tontura 
▪ Mucosas secas 
▪ Prejuízo cognitivo e memoria 
• Antipsicóticos típicos – 1ª geração 
Fármaco Afinidade receptor Efeitos colaterais principais 
D
1
 D
2
 α-adre H
1
 mAch 5-HT
2
 EEP Sed Hipo 
tensão 
Outros 
Clorpromazina ++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ Prolactina aumentada, 
hipersensibilidade 
Haloperidol + +++ ++ -- ± + +++ -- ++ Prolactina aumentada, 
hipersensibilidade 
 
• Sedativos 
− São antipsicóticos de baixa potencia em relação aos incisivos 
− Possuem mais efeito sedativo e menos efeito antipsicotico 
▪ É utilizado em pacientes com agitação sem origem dos delírios 
 OBS.: se o paciente estiver agitado por conta de uma alucinação, apenas 
o uso do sedativo sozinho não é eficaz 
▪ São drogas menos seletivas que também se ligam muito ao receptor M1 
− Também é utilizado para tratamento de outras doenças 
▪ Ansiedade, inquietude grave, síndrome das pernas inquietas 
− Clorpromazina, levomepromazina, sulpirida, neonize, tioridazina 
− Não é a primeira escolha pois seus efeitos adversos a longo prazo são 
limitantes → discinesia tardia 
• Incisivos 
− São medicamentos de alta potencia 
− Possuem mais efeito antipsicótico nos sintomas positivos (alucinação, 
delírio) 
− Possuem menor capacidade sedativa 
− Haloperidol (haldol), penfluridol, flufenazina 
− Pode ser associado a um benzodiazepínico para obter o efeito sedativo em 
pacientes com agitação por consequencia das alucinações 
• Antipsicóticos atípicos – 2 e 3ª geração 
Fármaco Afinidade receptor Efeitos colaterais principais 
D
1
 D
2
 α-adre H
1
 mAch 5-HT
2
 EEP Sed Hipo Outros 
Clozapina ++ ++ ++ ++ ++ +++ -- ++ + Agranulocitose (~1%), 
convulsões, 
ganho peso 
Risperidona -- ++ ++ ++ ++ +++ + ++ + Ganho de peso 
Quetiapina -- + +++ -- + + + ++ ++ Taquicardia, agitação, 
ganho de peso 
Olanzapina ++ ++ ++ ++ + +++ + ++ + Convulsões, ganho de 
peso 
 
− Se ligam com menos seletividade ao receptor D2▪ Além disso bloqueiam também os receptores alfa1, H1, M1 
− Possuem muitos efeitos colaterais, por isso são pouco utilizados 
− Clozarpina, quetiapina, Olanzapina, risperidona, aripiprazol, 
ziprasidona 
− Também são drogas reguladoras do humor 
− Efeitos colaterais: ocorrem pela ação do medicamento em M1, H1 e alfa1 e 
potencial para convulsão 
▪ O principal efeito colateral que limita o uso é a síndrome metabólica 
 O paciente começa a fazer dislipidemia, trigliceridemia e hiperglicemia 
− Não é comprovado, mas há relatos que os 2ª geração podem melhorar um 
pouco os efeitos negativos 
− Cada um possui um perfil diferente 
✓ Risperidona: possui a ação mais incisiva 
 Ideal para os sintomas positivos 
✓ Quetiapina: em doses baixas é mais sedativo, em doses altas, mais 
incisivo 
✓ Olanzapina: parecida com a risperidona, porém possui maior efeito 
colateral na síndrome metabólica 
 EFEITOS COLATERAIS 
 
− Síndrome neuroléptica maligna: quando ocorre um bloqueio maciço dos 
receptores de dopamina, a falta do estimulo de dopamina faz com que o 
paciente tenha: 
reação aspectos Tempo de risco Mecanismo Tratamento 
Distonia 
aguda 
Espasmo de musculo da lingua, 
face, pescoço, costas; pode 
simular convlsoes. 
1 a 5 dias Desconhecido Agentes antiparksonianos 
(ex. difenidramina 25 ou 50 mg IM) 
Acatisia Inquietaçao motora. Diferente de 
ansiedade e inquietação 
5 a 60 dias Desconhecido -Reduzir a dose ou mudar o farmaco; 
-Agente antiparksoniano; 
-Benzodiazepinicos ou propranolol* 
parksonismo Bradcinesia, rigidez, tremores 
variaveis, facies inespressiva 
(mascara), marcha arrastada 
5 a 30 dias; pode 
reicidivar após 
uam só dose 
Antagonismo a 
dopamina 
Agentes antiparksonianos uteis 
Sind. 
Neuroleptica 
maligna 
Catatonia, esturpor (perde a 
consciência fica parado), febre, 
mioglubinemia. Pode ser fatal 
Semanas. Pode 
durar dias apõs a 
suspensão do 
medicamento 
Antagonismo a 
dopamina pode 
contribuir 
Suspender neurolépticos 
imediatamente. 
Agentes antiparksonias são ineficases. 
Bromocriptina e dantroleno podem ser 
eficientes 
Tremor 
perioral 
(sind. do 
coelho) 
Tremor perioral Após mese ou 
anos de 
tratamento 
Desconhecido Agentes parksonianos 
Discinesia 
tardia 
Discinesia orofacial, 
coreoatetose disseminada 
Após mese ou 
anos de 
tratamento. 
Pode piorar com 
a abstinência 
Hipotese de excesso 
da dopamina 
Prevenção. 
Tratamento insatisfatorio 
✓ Rigidez severa 
✓ Hipertermia 
✓ Rebaixamento de consciência 
✓ Mialgia intensa (causada por rigidez) 
✓ Rigidez muscular → lesão muscular → rabdomiólise → aumento da CPK 
→ insuficiência renal aguda 
▪ É um efeito raro que o paciente precisa ter predisposição genética e uma 
menor quantidade de receptores 
▪ Usar dantroleno ou bromocriptina como antidoto