AINES ANTI INFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDES

Prévia do material em texto

Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES 
(AINES) 
 -Os agentes antiinflamatórios não-esteróides inibem a atividade das enzimas 
ciclooxigenases (COX-1 e COX-2), que são necessárias p/ a produção de 
prostaglandinas 
-Todos os AINES são ácidos orgânicos fracos c/ exceção a nabumetona 
-A sua biodisponibilidade ñ é alterada na presença de alimentos 
-O metabolismo dos AINES ocorre em grande parte pelas famílias CYP3A ou 
CYP2C das enzimas P450 do fígado 
-A maioria dos AINES liga-se altamente à proteínas em especial a albumina 
-Todos os AINES podem ser encontrados no líquido sinovial após a 
administração 
-Eles ↓ a sensibilidade dos vasos sanguíneos à bradicinina e à histamina, 
afetam a produção de linfocinas pelos linfócitos T e revertem a vasodilatação 
da inflamação 
-É mediada pela inibição das prostaglandinas 
-Os AINE afetam as vias da dor através de pelo menos 3 mecanismos 
diferentes: 
1. Reduzem a síntese de prostaglandinas sendo que elas são 
responsáveis por reduzirem o limiar de ativação nas terminações 
periféricas dos neurônios nociceptores aferentes primários e com isso ao 
reduzir as prostaglandinas ↓ a hiperalgesia inflamatória e a anodinia 
2. ↓ o recrutamento dos leucócitos e, portanto, a produção de mediadores 
inflamatórios derivados dos leucócitos 
3. Atravessam a barreira hematoencefálica e impedem a geração de 
prostaglandinas que atuam como neuromoduladores produtores de dor 
no corno dorsal da medula espinal 
-Efeitos colaterais p/ os AINES: 
 Sistema Nervoso Central: cefaleia, zumbido e tontura 
 Cardiovasculares: retenção hídrica, hipertensão, edema e raramente 
insuficiência cardíaca congestiva e infarto agudo do miocárdio 
 Gastrointestinais: dor abdominal, náuseas, displasia, vômitos e 
raramente úlcera ou sangramento 
 Hematológicos: trombocitopenia, neutropenia e anemia aplásica 
 Hepáticos: provas de função hepáticas anormais e raramente 
insuficiência hepática 
 Pulmonares: asma 
 Cutâneos: exantemas de todos os tipos e prurido 
 Renais: insuficiência renal, falência renal hiperpotassemia e proteinúria 
-Os AINE são importantes em virtude de suas propriedades antiinflamatórias, 
antipiréticas e analgésicas combinadas 
-COX-1: é a enzima essencial constitutiva encontrada na maioria das células e 
tecidos produção de PGs p/ manutenção de funções fisiológicas 
Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
-COX-2: ocorre na formação induzida no processo inflamatório e por 
interleucinas - IL1, IL2 e TNFα 
-A atividade antipirética desses fármacos provavelmente está relacionada c/ a 
redução dos níveis de PGE2 
-C/ exceção da aspirina todos os AINE atuam como inibidores competitivos e 
reversíveis da ciclooxigenase 
-Os AINES bloqueiam o canal hidrofóbico da ciclooxigenase ao qual se liga o 
substrato ácido araquidônico, impedindo assim o acesso do ácido araquidônico 
ao sítio ativo da enzima 
-Os AINE tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em diferentes 
graus 
-Os AINE podem ser divididos em 2 classes: 
*De meia-vida curta: <6 horas 
*De meia-vida longa: >10 horas como o naproxeno, os salicilatos, o 
piroxicam e a fenilbutazona 
 
CLASSES 
-Existem várias classes importantes de AINE, incluindo os: 
• Salicilatos: aspirina ou acetilsalicilato 
• Derivados do ácido indolacético: indometacina 
• Derivados do ácido pirrol acético: diclofenaco é utilizado no 
tratamento da dor moderada a intensa 
• Derivados do ácido propiônico: ibuprofeno ele apresenta efeitos 
adversos < que o da aspirina e pode causar complicações GI, incluindo 
desde dispepsia até sangramento gastrintestinal 
• Derivados do ácido enólico: meloxicam e piroxicam 
• Derivados de fenamatos: ácido mefenâmico e meclofenamato 
• Inibidor COX-2 seletivo: celecoxibe 
-A inibição da COX-2 parece levar aos efeitos anti-inflamatório e analgésico 
dos AINEs 
-A inibição da COX-1 é responsável pela prevenção dos eventos 
cardiovasculares e pela maioria dos eventos adversos 
-Os coxibes são inibidores enzimáticos seletivos da COX-2 
- A inibição da COX-2 pode promover trombose e reduzir ou retardar 
cicatrização de feridas 
 
SALICILATOS 
-É um ácido orgânico simples com pKa 3,0 
-Inibem a COX plaquetária 
-Os salicilatos incluem a aspirina (ácido acetilsalicílico) e seus derivados 
-A aspirina é o + antigo dos AINE, é amplamente utilizada no tratamento da 
Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
dor leve a moderada, cefaléia, mialgia e artralgia 
-Aspirina atua de modo irreversível, acetilando o resíduo serina do sítio ativo 
da COX-1 e da COX-2, essa acetilação da COX-1 destrói a atividade de 
ciclooxigenase da enzima, impedindo a formação de prostaglandinas, 
tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1 
-A aspirina, em baixas doses, diariamente é utilizada como agente 
antitrombogênico p/ profilaxia e manejo do infarto do miocárdio e acidente 
vascular cerebral pós-evento 
- Essa ação de antitrombogênica ocorre devido à inibição irreversível da COX 
que impede a biossíntese de trombaxano pelas plaquetas 
-Após 1 hora da administração da aspirina ocorre destruição irreversível da 
atividade COX-1 nas plaquetas e assim as plaquetas são incapazes de 
sintetizar novas proteínas 
- O uso crônico da aspirina pode provocar irritação e erosão gástricas, 
hemorragia, vômitos e necrose tubular renal 
-A aspirina é de grande valia no tratamento da dorleve ou moderada 
-Não pode ser usados por pacientes hemofílicos 
-Efeitos colaterais da aspirina: 
• Gastropatia 
• Nefropatia 
• Ulceração e hemorragia gastrintestinais 
• Nefrotoxicidade 
• Lesão hepática 
• Hiper-reatividade das vias aéreas induzida pela aspirina em indivíduos 
asmáticos (a denominada asma sensível à aspirina) 
• Síndrome de Reye: é uma afecção caracterizada por encefalopatia 
hepática e esteatose hepática em crianças de pouca idade. A terapia 
com aspirina durante o curso de uma infecção viral febril tem sido 
implicada como etiologia potencial da lesão hepática 
-Aspirina (AAS) realiza 3 ações terapêuticas principais: 
a. Ação anti-inflamatória: devido a inibição da cicloxigenase o que ↓ a 
formação de PGs e, assim, modula os aspectos da inflamação nos quais 
elas atuam como mediadoras 
b. Ação analgésica: quando se diminui a síntese de prostaglandinas leva 
a diminuição da sensação de dor isso se deve a inibição da COX-2 que é 
expressa durante inflamações e lesões e ao ser inibida gera o efeito 
analgésico 
c. Ação antipirética: eles vão ↓ a temperatura corporal em pacientes febris 
o que impede a síntese e a liberação de prostaglandinas pois elas são 
liberadas c/ o ↑ da temperatura e vai estimular agentes endógenos 
causadores da febre como a citocinas. 
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO 
-Incluem o: 
Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
▪ Ibuprofeno: é utilizado no tratamento da artrite rematóide, osteoartrite, 
espondilite anquilosante, gota e dismenorréia primária 
▪ Naproxeno: possui meia-vida plasmática longa, é 20 vezes + potente 
do que a aspirina, inibe diretamente a função dos leucócitos e provoca 
efeitos adversos gastrintestinais - graves do que a aspirina. 
▪ Cetoprofeno 
▪ Flurbiprofeno 
DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO 
-Os AINE derivados do ácido acético incluem os ácidos indolacéticos — 
indometacina, sulindaco e etodolaco — e os ácidos fenilacéticos, 
diclofenaco e cetorolaco (um derivado do ácido fenilacético substituído). 
-Inibem a ciclooxigenase e promovem a incorporação do ácido araquidônico 
não-esterificado em triglicerídios o que reduz a disponibilidade do substrato p/ a 
ação da ciclooxigenase e lipoxigenase 
-São principalmente utilizados p/ aliviar os sintomas no tratamento a longo 
prazo da artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite anquilosante e outros 
distúrbios musculoesqueléticos 
-Pode causar: 
• Ulceração gastrintestinal 
• Hepatite 
• Icterícia 
DERIVADOS DO OXICAM 
-O piroxicam é + bem tolerado que a a aspirina, o naproxeno e o ibuprofeno no 
tratamento da artrite reumatóide e osteoartrite 
-Exerce efeitos adicionais na modulação da função dos neutrófilos, inibindo a 
colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo 
-Possui meia-vida extremamente longa podendo ser administrado uma vez ao 
dia 
-Efeitos adversos gastrintestinais como: ulceração, e prolonga o tempo de 
sangramento, devido a seu efeito antiplaquetário. 
DERIVADOS DO FENAMATO 
-Os 2 AINE derivados do fenamato são o mefenamato e o meclofenamato. 
-Ambos inibem as ciclooxigenases, mas também antagonizam em vários graus 
os receptores de prostanóides 
-Como os fenamatos possuem menos atividade antiinflamatória e são mais 
tóxicos do que a aspirina, existe pouca vantagem no seu uso. 
-O mefenamato é apenas utilizado para a dismenorréia primária, enquanto o 
meclofenamato é utilizado no tratamento da artrite reumatóide e osteoartrite. 
CETONAS 
-A nabumetona é um profármaco cetona que é oxidado in vivo à forma ácida 
ativa 
Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
-Possui atividade preferencial contra a COX-2 
-A incidência de efeitos adversos gastrintestinais é relativamente baixa, embora 
seja freqüentemente relatada a ocorrência de cefaléia e tonteira. 
INIBIDORES DA COX-2 
Devido aos efeitos adversos gastrintestinais algumas vezes graves associados 
à terapia prolongada com AINE, que se acredita sejam causados pela inibição 
da COX-1, foram desenvolvidas estratégias recentes para inibição das vias da 
ciclooxigenase, enfocando a inibição seletiva da COX-2. Essa abordagem tem 
a vantagem teórica de inibir os mediadores químicos responsáveis pela 
inflamação, enquanto mantém os efeitos citoprotetores dos produtos da 
atividade da COX-1. 
-Ação inibitória mais seletiva sobre a ciclooxigenase (COX)-2 apresentando 
menos efeitos adversos gastrointestinais 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 (COXIBES) 
-Inibem a síntese de prostaglandinas pela COX-2 induzida em locais de 
inflamação 
-Não afetam a função plaquetária quando administrados em doses habituais 
-São: celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e meloxicam (é considerado + 
preferencialmente seletivo do que altamente seletivo) 
-↑ a incidência de edema e hipertensão 
-Possuem propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas 
semelhantes aos AINE tradicionais, porém não compartilham as ações 
antiplaquetárias dos inibidores da COX-1 
-O ↑ da trombogenicidade que se manifesta com o seu uso clínico pode ser 
devido à inibição prolongada da COX-2 vascular no interior das células 
endoteliais, resultando em diminuição da formação de PGI2 
-A inibição da COX-2 pode gerar problemas na cicatrização de feridas, 
angiogênese e resolução da inflamação 
-Os inibidores seletivos da COX-2 são de custo muito + elevado do que doses 
equivalentes de muitos AINE 
-Pode causar ↑ no risco de eventos cardiovasculares trombóticos, infarto do 
miocárdio e acidente vascular cerebral 
GLICOCORTICÓIDES 
-Inibem a ação da COX-2 e a formação de prostaglandinas através de vários 
mecanismos: 
(1) reprimem o gene da COX-2 e a expressão da enzima 
(2) reprimem a expressão de citocinas que ativam a COX-2 
(3) limitam o reservatório disponível de substrato da COX-2 (ácido 
araquidônico) através de bloqueio indireto da fosfolipase A2 
INIBIDORES DAS CITOCINAS 
Carolina FerreiraFARMACOLOGIA 
-As citocinas proinflamatórias, TNF- e IL-1, intensificam a produção de 
prostaglandinas e supra-regulam a COX-2 
-Esses fármacos, que têm poucos efeitos adversos, interrompem a destruição 
articular e a erosão óssea, diminuem a dor, me lhoram as articulações 
edematosas hipersensíveis e limitam a progressão global da doença na artrite 
reumatoide 
 
PARACETAMOL (ACETAMINOFENO) 
-Inibe a síntese das PGs no SNC 
-Exerce < efeito sobre as cicloxigenases nos tecidos periféricos devido à 
inativação periférica, o que contribui p/ a sua fraca atividade anti-inflamatória 
-Não afeta a função plaquetária nem ↑ o tempo de sangramento 
-Não é considerado um AINE 
-É um substituto adequado p/ os efeitos analgésicos e antipiréticos dos AINEs 
em pacientes c/ problemas ou riscos gástricos 
-É o analgésico/antipirético de escolha para crianças c/ infecções virais ou 
varicela, pois o AAS oferece risco de síndrome de Reye 
-É rapidamente absorvido no TGI