Farmacocinética e Vias de Administração de Fármacos

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Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
 
FARMACOCINÉTICA 
-Estuda o que o organismo faz c/ o fármaco 
-Existem 4 propriedades farmacocinéticas que determinam o início, a 
intensidade e a duração da ação dor fármaco: 
1)Absorção: permite a entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no 
plasma 
2)Distribuição: o fármaco vai poder reversivelmente, sair da circulação 
sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular 
3)Biotransformação: o fármaco é biotransformado no fígado ou em 
outros tecidos 
4)Eliminação: o fármaco e seus metabólitos são eliminados do 
organismo na urina, na bile ou nas fezes 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
- A via de administração é determinada pelas propriedades do fármaco e pelos 
objetivos terapêuticos 
- As vias principais de administração de fármacos são: 
 ENTERAL: 
-É chamada também de administração pela boca 
- É o modo + seguro, comum, conveniente e econômico de administrar os 
fármacos 
-O fármaco pode ser deglutido ou pode ser colocado sob a língua (sublingual) 
ou entre a bochecha e a gengiva (bucal), facilitando a absorção direta na 
circulação sanguínea. 
 1. Oral: 
*Os fármacos orais são facilmente autoadministrados 
*A toxicidade e/ou a dosagem excessiva podem ser neutralizadas c/ antídotos 
como: o carvão ativado 
*O baixo pH do estômago inativa alguns fármacos 
*Existem algumas formas de administração desse fármaco como: 
a)Preparações revestidas (entéricas): esse revestimento é um 
envoltório químico que protege o fármaco do ácido gástrico, liberando-o, 
porém, no intestino (- ácido), onde o envoltório vai se dissolver e ocorre 
a liberação do fármaco. Ex: omeprazol 
b)Preparações de liberação prolongada: têm revestimentos ou 
ingredientes especiais que controlam a liberação do fármaco, permitindo, 
assim, uma absorção + lenta e uma duração de ação + longa. Podem 
ser administrados c/ < frequência são vantajosas p/ fármacos que meia-
vida curta 
2. Sublingual e bucal: 
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*A colocação do fármaco sob a língua permite que ele se difunda na rede 
capilar 
*A administração sublingual tem várias vantagens como: facilidade de 
administração, absorção rápida, ultrapassagem do ambiente gastrintestinal (GI) 
hostil e capacidade de evitar a biotransformação de primeira passagem 
 PARENTERAL: 
- Essa via introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica 
-Ela é usada p/ fármacos que são pouco absorvidos no trato GI (TGI) 
(heparina) e p/ os que são instáveis no TGI (insulina) 
-É utilizada p/ paciente que estão impossibilitados de tomar a medicação oral 
ou quando é necessário um início rápido de ação 
-Possuem > biodisponibilidade e não estão sujeitas à biotransformação de 1 
passagem ou ao meio GI agressivo 
-Asseguram o melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao 
organismo 
-São vias irreversíveis e podem causar dor, medo, lesões teciduais e infecções 
-As três principais vias de administração parenteral são: 
 1. Intravenosa (IV): 
*É útil p/ fármacos que não são absorvidos por via oral como: o bloqueador 
neuromuscular rocurônio 
*Permite um efeito rápido e um alto grau de controle sobre a quantidade de 
fármaco administrada 
*É vantajosa p/ fármacos que podem causar irritação quando administrados por 
outras vias, pois fármaco se dilui no sangue rapidamente 
*Pode causar: infecção e precipitação dos constituintes do sangue o que leva a 
hemólise 
 2. Intramuscular (IM): 
*Os fármacos administrados por essa via podem estar em soluções aquosas, 
pois são absorvidas rapidamente 
*Podem ser administrados também por meio de preparações especializadas de 
depósito, que são absorvidas lentamente 
*À medida que o veículo se difunde p/ fora do músculo, o fármaco precipita-se 
no local da injeção 
*O fármaco se dissolve lentamente o que fornece uma [ ] sustentada durante 
um período de tempo prolongado 
*Exemplos: o haloperidol e o depósito de medroxiprogesterona 
 3. Subcutânea (SC): 
*Essa via de administração oferece absorção por difusão simples e é + lenta do 
que a via IV 
*Esta via não deve ser usada com fármacos que causam irritação tissular, 
porque pode ocorrer dor intensa e necrose 
*Exemplos: insulina e heparina. 
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 OUTRAS: 
 
1. Inalação oral: 
*Os efeitos desses fármacos são quase tão rápidos como os da injeção IV em 
bólus 
* Esta via é particularmente eficaz e conveniente p/ pacientes c/ problemas 
respiratórios, pois o fármaco é administrado diretamente no local de ação 
*Exemplos: broncodilatadores, como o salbutamol, e os corticosteroides, como 
a fluticasona. 
2. Inalação nasal: 
*Esta via envolve a administração de fármacos diretamente dentro do nariz 
*Exemplos: os descongestionantes nasais, como a oximetazolina, e o 
corticosteroide anti-inflamatório furoato de mometasona 
3. Intratecal e intraventricular: 
*São fármacos introduzidos diretamente no líquido cerebrospinal, pois barreira 
hematencefálica retarda ou impede a entrada dos fármacos no SNC 
*Exemplo: a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da meningite 
criptocócica (ver Cap. 42). 
4. Tópica: 
*É usada quando se deseja um efeito local do fármaco 
*Exemplo: o clotrimazol em pomada é aplicado diretamente na pele p/ o 
tratamento de infecções por fungos. 
5. Transdérmica: 
* Esta via de administraçãoproporciona efeitos sistêmicos pela aplicação do 
fármaco na pele por meio de um adesivo cutâneo 
*Essa via é usada c/ + frequência p/ a oferta prolongada de fármacos 
*Ex: o antiemético escopolamina e os adesivos de nicotina usados p/ facilitar a 
interrupção do hábito de fumar 
6. Retal: 
*A vantagem adicional da via retal é evitar a destruição do fármaco no 
ambiente GI 
*A absorção retal é errática e incompleta, e vários fármacos irritam a mucosa 
retal. 
 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
-Definição: é a transferência de um fármaco do seu local de administração p/ 
corrente sanguínea 
-A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o 
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fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de 
administração 
 MECANISMOS DE ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR 
DO TG: 
- Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos 
do TGI por: 
a) Difusão passiva: 
*O fármaco se move da região de concentração alta p/ a de concentração baixa 
*Não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade 
estrutural 
*A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo 
*Os fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de 
canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da 
maioria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada 
lipídica. 
b) Difusão facilitada: 
*Alguns fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadora 
elas facilitam a passagem de moléculas grandes 
*Essas proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais o que 
permite a passagem de fármacos p/ o interior da célula, movendo-os de áreas 
de ↑ concentração para áreas de ↓ concentração 
*Não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos que 
competem pelo transportador. 
c) Transporte ativo: 
* Esta forma de entrada de fármacos envolve transportadores proteicos 
específicos que atravessam a membrana 
* O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato 
de adenosina 
* Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração 
*Esse processo é saturável 
* Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos 
competitivamente por outras substâncias cotransportadas 
d) Endocitose e exocitose: 
*Esses processos são usados p/ transportar fármacos excepcionalmente 
grandes através da membrana celular 
*A endocitose envolve o envolvimento de moléculas do fármaco pela 
membrana e seu transporte p/ o interior da célula pela compressão da vesícula 
cheia de fármaco 
*A exocitose é p/ secretar substâncias para fora por um processo similar ao da 
formação de vesículas 
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 FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO: 
-Existem os seguintes efeitos: 
1. Efeito do pH na absorção de fármacos: 
* A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca 
*Fármacos ácidos liberam um próton (H+), causando a formação de um ânion 
(A–) 
*As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+ 
*A forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do 
próton produz a base (B) não ionizada 
*Um fármaco atravessa a membrana + facilmente se estiver não ionizado 
* Assim, p/ os ácidos fracos, a forma HA não ionizada consegue permear 
através das membranas, mas o A– não consegue 
*P/ a base fraca, a forma não ionizada, B, consegue penetrar através das 
membranas celulares, mas a BH+ protonada não consegue 
2. Fluxo de sangue no local de absorção: 
*Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito > do que o estômago 
*A absorção no intestino é favorecida ante a do estômago 
3. Área ou superfície disponível para absorção: 
*Devido a uma superfície rica em bordas em escova que contém 
microvilosidades o intestino tem uma superfície > que a do estômago 
*A absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente 
4. Tempo de contato com a superfície de absorção: 
*Quando um fármaco desloca de forma muito rápida ao longo do trato gastro 
intestinal ele não é bem absorvido 
*Mas se ocorre um retardo no seu transporte ele é bem absorvido 
*A presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento 
gástrico, por isso quando um fármaco é ingerido c/ o alimento é absorvido + 
lentamente 
5. Expressão da glicoproteína P: 
*A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana responsável 
pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana 
celular 
*Ela é expressa em tecidos por todo o organismo, incluindo fígado, rins, 
placenta, intestinos e capilares cerebrais 
*Essa proteína bombeia fármacos p/ fora das células 
*Nas áreas de expressão elevada da glicoproteína P ↓ a absorção de fármacos 
*Ela também está associada com a resistência a vários fármacos 
 
 BIODISPONIBILIDADE 
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-Definição:representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado 
alcança a circulação sistêmica 
-Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 
mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é 
de 0,7, ou 70% 
-Relaciona-se à quantidade absorvida e à velocidade do processo de absorção 
do fármaco liberado a partir da forma farmacêutica administrada. Está também 
relacionada à eficácia clínica do medicamento. 
1. Determinação de biodisponibilidade: 
* A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos 
do fármaco depois de uma via de administraçãoparticular 
*Na administração IV, 100% do fármaco entra na circulação rapidamente 
 2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade: 
*Existem fatores como: 
a. Biotransformação hepática de primeira passagem: 
*Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na 
circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica 
*Definição: ocorre quando o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado 
ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de 
fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui 
b. Solubilidade do fármaco: 
*Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos, pois são impossibilitados 
de atravessarem as membranas celulares que são ricas em lipídios 
*Os fármacos extremamente lipofílicos também são pouco absorvidos devido a 
serem insolúveis nos líquidos aquosos do organismo o que faz c/ que não 
tenham acesso a célula 
*P/ que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente lipofílico, 
mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas 
c. Instabilidade química: 
*Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são instáveis no pH gástrico 
*Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas digestivas. 
d. Natureza da formulação do fármaco: 
*A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores que promovem a forma 
que o fármaco será aplicado ao organismo.Por exemplo:o tamanho da 
partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a 
presença de excipientes 
 
 BIOEQUIVALÊNCIA 
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- Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam 
biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de 
concentração plasmática. 
 
 EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA 
-Duas formulações são terapeuticamente equivalentes se elas apresentam a 
mesma dosagem, contêm a mesma substância ativa e são indicadas pela 
mesma via de administração, com perfis clínicos e de segurança similares. 
 
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS 
-Definição: é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o 
leito vascular e entra no líquido extracelular e, então, nas células dos tecidos 
-P/ fármacos administrados por via IV onde não existe absorção, a fase inicial 
representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da 
circulação e entra nos tecidos 
-A passagem do fármaco dos seguintes fatores 
 FLUXO SANGUINEO: 
 -A taxa de fluxo de sangue p/ os capilares dos tecidos varia amplamente 
-O fluxo de sangue p/ os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é > do 
que p/ os músculos esqueléticos 
-O fluxo do sangue é ainda < p/ o tecido adiposo, a pele e as vísceras 
 PERMEABILIDADE CAPILAR: 
-É determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco 
 LIGAÇÃO DE FÁRMACOS A PROTEINAS PLASMATICAS E TECIDOS 
1. Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível às proteínas 
plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda sua 
transferência para fora do compartimento vascular. A albumina é a principal 
proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco (à medida que 
a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco 
ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a concentração de fármaco 
livre como uma fração constante do fármaco total no plasma. 
 2. Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam 
nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do 
que no líquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem 
acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos 
nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ativamente 
aos tecidos. Os reservatórios nos tecidos podem servir de fonte 
principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar toxicidade local 
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ao fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito da ciclofosfamida, pode 
causar cistite hemorrágica porque se acumula na bexiga.) 
D. Lipofilicidade A natureza química do fármaco influencia fortemente 
a sua capacidade de atravessar membranas celulares. Os fármacos 
lipofílicos se movem 
1 
0,75 
0,5 
0,25 
0 13 42 
Concentração no plasma 
Injeção do fármaco em bolus 
1,5 
1,25 
Fase de eliminação 
Fase de distribuição 
Tempo 
Figura 1.12 Concentrações do fármaco no soro após uma injeção 
única do fármaco. Admite-se que o fármaco se distribui e 
subsequentemente é eliminado. 
Farmacologia Ilustrada 11 
mais facilmente através das membranas biológicas. Esses fármacos 
se dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda a superfície 
celular. O principal fator que influencia a distribuição do fármaco 
lipofílico é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os 
fármacos hidrofílicos não penetram facilmente nas membranas 
celulares e devem passar através de junções com fendas. 
E. Volume de distribuição O volume de distribuição aparente, Vd, é o 
volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do 
organismo na mesma concentração presente no plasma. O Vd é 
calculado dividindo-se a dose que alcança a circulação sistêmica 
pela concentração no plasma no tempo zero (C0): 
Vd = quantidade de fármaco no organismo C0 
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para 
comparar a distribuição de um fármaco com os volumes dos 
compartimentos de água no organismo. 
 1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo: Logo que o 
fármaco entra no organismo, ele tem o potencial de distribuir-se em 
qualquer um dos três compartimentos funcionalmente distintos de 
água corporal, ou ser sequestrado em um local celular. 
a. Compartimento plasmático: Se um fármaco tem massa molecular 
muito alta ou liga-se extensamente às proteínas, ele é muito grande 
para atravessar as fendas dos capilares e, assim, é efetivamente 
aprisionado dentro do compartimento plasmático (vascular). Como 
resultado, ele tem um Vd baixo que se aproxima do volume de 
plasma, ou cerca de 4 L em um indivíduo com 70 kg. A heparina (ver 
Cap. 22) tem esse tipo de distribuição. 
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b. Líquido extracelular: Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular, mas é hidrofílico, ele pode passar através das fendas 
endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, 
fármacos hidrofílicos não podem se mover através das membranas 
celulares lipídicas para entrar no líquido intracelular. Por isso, esses 
fármacos se distribuem em um volume que é a soma do volume de 
plasma com a água intersticial, os quais, juntos, constituem o líquido 
extracelular (cerca de 20% da massa corpórea, ou 14 L em uma 
pessoa com 70 kg). Os antimicrobianos aminoglicosídeos (ver Cap. 
39) mostram esse tipo de distribuição. 
c. Água corporal total: Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular e é lipofílico, ele pode se mover para o interstício através 
das fendas e também passar através das membranas celulares para 
o líquido intracelular. Esses fármacos se distribuem em um volume 
de cerca de 60% da massa corporal, ou cerca de 42 L em uma 
pessoa com 70 kg. O etanol tem este Vd. 
 2. Volume de distribuiçãoaparente: Um fármaco raramente se 
associa de forma exclusiva a um único compartimento de água 
corporal. Ao contrário, a maioria dos fármacos se distribui em vários 
compartimentos, com frequência ligando-se avidamente a 
componentes 
Estrutura de capilares no fígado 
Estrutura de um capilar cerebral 
Fármaco ionizado 
Fármacos lipossolúveis Passagem mediada por transportador 
Processo podal do astrócito 
Célula endotelial cerebral 
Membrana basal 
Permeabilidade de um capilar cerebral 
Junção estreitada 
B 
A 
C 
Fármaco 
Célula endotelial Junção com fenda 
Membrana basal 
Nas junções estreitadas, duas células adjacentes fundem de modo 
que as células são fisicamente unidas e formam uma parede 
contínua que impede vários fármacos de entrar no cérebro 
Grandes frestas permitem aos fármacos mover-se entre o sangue e o 
interstício no fígado 
Figura 1.13 Corte transversal de capilares hepáticos e cerebrais. 
12 Whalen, Finkel & Panavelil 
celulares – como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas 
celulares), proteínas (abundantes no plasma e nas células) e ácidos 
nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa razão, o 
volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume de 
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distribuição aparente (Vd). O Vd é uma variável farmacocinética útil 
para calcular a dose de carga de um fármaco. 
 3. Determinação do Vd: Como a depuração do fármaco geralmente 
é um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. A primeira 
ordem considera que uma fração constante do fármaco é eliminada 
por unidade de tempo. Este processo pode ser analisado de modo 
mais fácil lançando-se em um gráfico o log da concentração do 
fármaco no plasma (Cplasma) em relação ao tempo (Fig. 1.14). A 
concentração do fármaco no plasma pode ser extrapolada para o 
tempo zero (o momento da injeção IV) no eixo Y, para determinar C0, 
que é a concentração que teria sido alcançada se a fase de 
distribuição tivesse ocorrido instantaneamente. Isso permite o cálculo 
do Vd da seguinte maneira: 
Vd = dose C0 
Por exemplo, se 10 mg de um fármaco são injetados em um 
paciente, e a concentração plasmática extrapolada para o tempo 
zero (C0) é igual a 1 mg/L (do gráfico na Fig. 1.14B), então Vd = 10 
mg / 1 mg/L = 10 L. 
 4. Efeito de Vd na meia-vida (t1/2) do fármaco: O Vd tem influência 
importante na meia-vida do fármaco, pois a sua eliminação depende 
da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos rins (ou outro 
órgão onde ocorra a biotransformação) por unidade de tempo. A 
oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende não só do fluxo 
sanguíneo, como também da fração de fármaco no plasma. Se o 
fármaco tem um Vd elevado, a maior parte do fármaco está no 
espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. 
Portanto, qualquer fator que aumente o Vd pode aumentar a meia-
vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor de 
Vd excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do 
fármaco em algum tecido ou compartimento do organismo.) 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de 
eliminação. As três principais vias de eliminação são 
biotransformação hepática, eliminação biliar e eliminação urinária. 
Juntos, esses processos de eliminação diminuem exponencialmente 
a concentração no plasma. Ou seja, uma fração constante do 
fármaco presente é eliminada por unidade de tempo (Fig. 1.14A). A 
maioria dos fármacos é eliminada de acordo com uma cinética de 
primeira ordem, embora alguns, como o ácido acetilsalicílico em 
doses altas, sejam eliminados de acordo com cinética de ordem zero 
ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior 
polaridade, que facilita a eliminação. A depuração (clearance – CL) 
estima a quantidade de fármaco depurada do organismo por unidade 
de tempo. A CL total é uma estimativa composta que reflete todos os 
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mecanismos de eliminação do fármaco e é calculada pela seguinte 
equação: 
onde t½ é a meia-vida de eliminação, Vd é o volume de distribuição 
aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco 
é usada com frequência para medir a CL do fármaco porque, para 
vários fármacos, Vd é uma constante. 
A. Cinética da biotransformação 1. Cinética de primeira ordem: A 
transformação metabólica dos fármacos é catalisada por enzimas, e 
a maioria das reações obedece à cinética de Michaelis-Menten: 
v = velocidade de biotransformação do fármaco = 
Vmáx [C] Km + [C] 
Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C], é 
muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se 
reduz para: 
v = velocidade de biotransformação = 
Vmáx [C] Km 
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente 
proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma 
cinética de primeira ordem (Fig. 1.15). Isso indica que uma fração 
constante do fármaco é biotransformada por unidade de tempo (isto 
é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50%). A cinética de 
primeira ordem também é referida como cinética linear. 
 2. Cinética de ordem zero: Com poucos fármacos, como o ácido 
acetilsalicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes. 
Por isso, [C] é muito maior do que Km, e a equação de velocidade se 
torna a seguinte: 
V = velocidade de biotransformação do fármaco == Vmáx Vmáx [C] 
[C] 
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a 
velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. Isso 
é denominado cinética de ordem zero (também denominado de 
cinética não linear). Uma quantidade constante de fármaco é 
biotransformada por unidade de tempo. A velocidade de eliminação é 
constante e independe da concentração do fármaco. 
B. Reações da biotransformação de fármacos Os rins não 
conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois 
estes facilmente atravessam as membranas celulares e são 
reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos 
lipossolúveis sao primeiramente biotransformados no fígado em 
substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de 
reações, denominados fase I e fase II (Fig. 1.16). 
100 
0 
50 
0 
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Para a maioria dos fármacos, a concentração no plasma é menor do 
que o Km e a eliminação é de primeira ordem, isto é, proporcional à 
dose do fármaco 
Poucos fármacos, como ácido acetilsalicílico, etanol e fenitoína, têm 
dosagens muito elevadas. Por isso, a concentração do fármaco no 
plasma é muito maior do que o Km, e as suas biotransformações são 
de ordem zero, isto é, constante e independente da dose do fármaco 
Dose dofármaco 
Velocidade de biotransformação do fármaco 
Figura 1.15 Efeitos da dose do fármaco na velocidade da sua 
biotransformação. 
14 Whalen, Finkel & Panavelil 
 1. Fase I: As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em 
moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo 
funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de fase I em geral 
envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de fase 
I pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não 
ter efeito sobre ela. 
a. Reações de fase I utilizando o sistema P450: As reações de fase I 
envolvidas com maior frequência na biotransformação de fármacos 
são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (também denominado 
oxidases microssomais de função mista). O sistema P450 é 
importante para a biotransformação de vários compostos endógenos 
(como esteroides, lipídeos) e para a biotransformação de substânciasexógenas (xenobióticos). O citocromo P450, designado como CYP, é 
uma superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na 
maioria das células, mas principalmente no fígado e no TGI. 
1) Nomenclatura: O nome da família é indicado pelo algarismo 
arábico que segue a sigla CYP, e a letra maiúscula designa a 
subfamília; por exemplo, CYP3A (Fig. 1.17). Um segundo algarismo 
indica a isoenzima específica, como em CYP3A4. 
2) Especificidade: Como há vários genes diferentes que codificam 
múltiplas enzimas, há várias isoformas P450 diferentes. Essas 
enzimas têm a capacidade de modificar um grande número de 
substratos estruturalmente distintos. Além disso, um fármaco 
individual pode ser substrato para mais de uma isoenzima. Quatro 
isoenzimas são responsáveis pela ampla maioria das reações 
catalisadas pelo P450: CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 e CYP1A2 
(Fig. 1.17). Quantidades consideráveis de CYP3A4 são encontradas 
na mucosa intestinal, respondendo pela biotransformação de 
primeira passagem de fármacos como a clorpromazina e o 
clonazepam. 
3) Variabilidade genética: As enzimas P450 exibem considerável 
variabilidade genética entre indivíduos e grupos raciais. Variações na 
atividade de P450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de 
efeitos adversos. A CYP2D6, em particular, revela polimorfismo 
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genético. Mutações na CYP2D6 resultam em capacidade muito baixa 
de biotransformar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, 
CYP2D6 19% 
CYP2C8/9 16% 
CYP1A2 11% 
CYP2C19 8% 
CYP2E1 4% 
CYP2B6 3% 
CYP2A6 3%CYP3A4/5 36% 
Figura 1.17 Contribuição relativa das isoformas de citocromos P450 
(CYP) na biotransformação de fármacos. 
Fármaco (Lipofílico) Fase I Fase II 
Produtos de conjugação (hidrossolúvel) 
Oxidação, redução e/ou hidrólise (polar) 
Alguns fármacos entram diretamente na Fase II de biotransformação 
O fármaco conjugado geralmente é inativo 
Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado, permanecer inalterado 
ou, com mais frequência, inativado 
Figura 1.16 Biotransformação dos fármacos. 
Farmacologia Ilustrada 15 
não obtêm benefício do analgésico opiáceo codeína, porque não têm 
a enzima CYP2D6 que o ativa. Polimorfismos similares foram 
caracterizados para a subfamília CYP2C. Por exemplo, o clopidogrel 
tem a advertência de que os pacientes que são maus 
biotransformadores pela CYP2C19 têm maior incidência de eventos 
cardiovasculares (p. ex., choque ou infarto do miocárdio) quando 
usam esse fármaco. O clopidogrel é um pró-fármaco, e a ativação 
pela CYP2C19 é necessária para convertê-lo no metabólito ativo. 
Embora a CYP3A4 exiba uma variabilidade entre indivíduos maior 
que 10 vezes, nenhum polimorfismo foi identificado para essa 
isoenzima P450. 
4) Indutores: As enzimas dependentes de CYP450 são um alvo 
importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma dessas 
interações é a indução de isoenzimas CYP-específicas. Xenobióticos 
(substâncias químicas que não são produzidas nem deveriam estar 
presentes normalmente no organismo, como poluentes ambientais) 
podem induzir a atividade dessas enzimas. Certos fármacos (p. ex., 
fenobarbital, rifampicina e carbamazepina) são capazes de aumentar 
a síntese de uma ou mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento 
da biotransformação de fármacos e pode levar a reduções 
significativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos 
biotransformados por essas isoenzimas CYP, com concomitante 
redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a rifampicina, um 
fármaco antituberculose (ver Cap. 41), diminui de modo significativo 
a concentração plasmática dos inibidores de HIV protease, 
diminuindo, assim, sua capacidade de suprimir a replicação do HIV. 
A erva-de-são-joão é um fitoterápico amplamente usado e é um 
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indutor potente da CYP3A4. Várias interações com fármacos são 
relatadas devido ao uso simultâneo da erva-de-são-joão. A Figura 
1.18 lista alguns dos mais importantes indutores para isoenzimas 
CYP representativas. As consequências do aumento da 
biotransformação de fármacos incluem 1) menor concentração do 
fármaco no plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é 
inativo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4) redução 
do efeito terapêutico do fármaco. 
5) Inibidores: A inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma 
fonte importante de interações de fármacos que leva a efeitos 
adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição 
pela mesma isoenzima. Alguns fármacos, contudo, são capazes de 
inibir reações das quais nem são substratos (p. ex., cetoconazol), 
provocando interações. Numerosos fármacos são capazes de inibir 
uma ou mais vias de biotransformação CYP-dependente da 
varfarina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três 
das isoenzimas CYP responsáveis pela biotransformação da 
varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração 
plasmática de varfarina aumenta, levando ao aumento do efeito 
anticoagulante e do risco de sangramentos. (Nota: os inibidores CYP 
mais importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois 
inibem várias isoenzimas CYP.) Substâncias naturais também podem 
inibir a biotransformação de fármacos inibindo a CYP3A4. Por 
exemplo, o suco de toranja (grapefruit) inibe a CYP3A4 e leva a 
concentrações mais altas e/ou maior potencial de efeitos tóxicos de 
fármacos, tais como 
Isoenzima CYP2C9/10 
Isoenzima CYP2D6 
Isoenzima CYP3A4/5 
SUBSTRATOS COMUNSI NDUTORES 
SUBSTRATOS COMUNSI NDUTORES 
SUBSTRATOS COMUNSI NDUTORES 
Varfarina Fenitoína Ibuprofeno Tolbutamida 
Fenobarbital Rifampicina 
Desipramina Imipramina Haloperidol Propanolol 
Nenhum* 
Carbamazepina Ciclosporina Eritromicina Nifedipino Verapamil 
Carbamazepina Dexametasona Fenobarbital Fenitoína Rifampicina 
Figura 1.18 Algumas isoenzimas citocromo P450 representativas. 
CYP, citocromo P. *Diferentemente da maioria das outras enzimas 
CYP450, a CYP2D6 não é muito suscetível à indução enzimática. 
16 Whalen, Finkel & Panavelil 
nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransformados 
por esse sistema. 
b. Reações de fase I que não envolvem o sistema P450: Essas 
reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de 
catecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex., 
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oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação do ácido 
acetilsalicílico no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína). 
 2. Fase II: Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o 
metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser 
excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I continuam 
muito lipofílicos para serem excretados. Uma reação subsequente de 
conjugação com um substrato endógeno – como ácido glicurônico, 
ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido – produz um composto 
polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Uma 
exceção notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é mais potente do 
que a morfina. A glicuronidação é a reação de conjugação mais 
comum e mais importante. (Nota: os fármacos que possuem um 
grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase II e 
ser conjugados sem uma reação de fase I prévia.) O fármaco 
conjugado altamente polar é então excretado pelos rins ou pela bile. 
VI. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS 
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem 
eliminados do organismo. A saída do fármaco do organismo ocorre 
por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a 
mais importante. Pacientes com disfunção renal podem ser 
incapazes de excretaros fármacos, ficando sujeitos ao risco de 
acumulá-los e apresentar efeitos adversos. 
A. Eliminação renal dos fármacos A eliminação de fármacos pelos 
rins na urina envolve os processos de filtração glomerular, secreção 
tubular ativa e reabsorção tubular passiva. 
 1. Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos rins pelas artérias 
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O 
fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das fendas 
capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado 
glomerular (Fig. 1.19). A velocidade de filtração glomerular (VFG) em 
geral é de 125 mL/min, mas pode diminuir significativamente na 
doença renal. A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem 
dos fármacos para o filtrado glomerular. Contudo, variações na VFG 
e a ligação dos fármacos às proteínas afetam esse processo. 
 2. Secreção tubular proximal: Os fármacos que não foram 
transferidos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através 
das arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar 
ao redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre 
primariamente nos túbulos proximais por dois mecanismos de 
transporte ativo que exigem energia: um para ânions (p. ex., formas 
desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions (p. ex., formas 
protonadas de bases fracas). Cada um desses sistemas de 
transporte apresenta baixa especificidade e pode transportar vários 
compostos. Assim, pode ocorrer competição entre fármacos pelos 
transportadores em cada um dos sistemas. (Nota: prematuros e 
recém-nascidos não têm esse mecanismo secretor tubular 
1 
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2 
3 
Túbulo proximal 
Cápsula de Bowman 
Alça de Henle 
Túbulo distal 
Túbulo coletor 
O fármaco livre entra no filtrado glomerular 
Secreção ativa do fármaco 
Na urina: fármaco ionizado insolúvel em lipídeos 
Reabsorção passiva de fármacos não ionizados e lipossolúveis, que 
foram concentrados no interior do lúmen em concentração maior do 
que a do espaço perivascular 
Figura 1.19 Eliminação de fármacos pelos rins. 
Farmacologia Ilustrada 17 
completamente desenvolvido e, assim, podem reter certos fármacos 
no filtrado glomerular.) 
 3. Reabsorção tubular distal: Enquanto o fármaco se desloca em 
direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e 
excede à do espaço perivascular. O fármaco, se for neutro, pode 
difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A 
manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do 
fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a retrodifusão e, 
assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como 
regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a 
urina, ao passo que a eliminação de bases fracas pode ser 
aumentada por acidificação da urina. Esse processo é denominado 
prisão iônica. Por exemplo, um paciente apresentando dose 
excessiva de fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, 
que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, 
assim, a sua reabsorção. 
 4. Papel da biotransformação de fármacos: A maioria dos fármacos 
é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do 
lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado se 
tornasse maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar 
essa reabsorção, os fármacos são modificados basicamente no 
fígado em substâncias mais polares por meio das reações de fase I e 
fase II (descritas anteriormente). Os conjugados polares ou ionizados 
são incapazes de difundir para fora do lumen renal (Fig. 1.20). 
VII. DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS 
A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile, 
pulmões, leite, entre outros. Os fármacos que não são absorvidos 
após administração oral ou fármacos que são secretados 
diretamente para os intestinos ou na bile são eliminados com as 
fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação 
dos gases anestésicos (p. ex., isoflurano). A eliminação de fármacos 
no leite pode expor a criança lactente aos medicamentos e/ou seus 
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metabólitos ingeridos pela mãe, e é uma fonte potencial de efeitos 
indesejados na criança. A excreção da maioria dos fármacos no suor, 
na saliva, nas lágrimas, nos pelos e na pele ocorre em pequena 
extensão. A depuração corporal total e a meia-vida do fármaco são 
variáveis importantes da sua depuração, sendo usadas para otimizar 
o tratamento medicamentoso e minimizar a toxicidade. 
A. Depuração corporal total A depuração corporal total (sistêmica), 
CLtotal, é a soma de todas as depurações dos órgãos 
biotransformadores e eliminadores. Os rins, frequentemente, são os 
principais órgãos de eliminação. O fígado também contribui na 
depuração dos fármacos por meio da biotransformação e/ou 
excreção na bile. A depuração total é calculada usando-se a seguinte 
equação: 
CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras 
em que CLhepática + CLrenal geralmente são as mais importantes. 
B. Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco Quando o 
paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do 
fármaco, são necessários ajustes na dosagem. Pacientes que podem 
apresentar aumento da meia-vida de fármacos são aqueles que têm 
1) 
Túbulo proximal 
Alça de Henle 
Túbulo distal 
Fármaco 
Metabólito ionizado ou polar 
Biotransformação de Fase I e II 
Fármaco 
Fármaco 
Reabsorção passiva de fármaco não ionizado, lipossolúvel 
Figura 1.20 Efeito da biotransformação de fármacos na reabsorção 
no túbulo distal. 
18 Whalen, Finkel & Panavelil 
diminuição do fluxo de sangue renal ou hepático (p. ex., choque 
cardiogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na 
capacidade de extrair o fármaco do plasma (p. ex., doença renal); e 
3) diminuição da biotransformação (p. ex., quando outros fármacos 
concomitantes inibem a biotransformação, ou na insuficiência 
hepática, como na cirrose). Nesses pacientes, pode ser necessário 
diminuir a dosagem ou aumentar o tempo entre as dosificações. Em 
contraste, a meia-vida de um fármaco pode ser reduzida aumentando 
o fluxo sanguíneo hepático, diminuindo a ligação às proteínas ou 
aumentando a biotransformação. Isso pode exigir dosagens maiores 
ou dosificações mais frequentes.