FARMACOCINÉTICA

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Farmacocinética
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FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
BIOTRASFORMAÇÃO
ELIMINAÇÃO
2 - VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
	A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades dos fármacos (por exemplo, hidrossolubilidade ou lipossolubilidade, grau de ionização) e, também pelos objetivos do tratamento farmacológico (por exemplo, rapidez no efeito, tempo de tratamento ou pela dificuldade de ter acesso a um lugar específico de administração). Dentre as vias mais comumente usadas, destacam-se a enteral, a parenteral e a tópica.
2.1 Via enteral e vantagens da administração oral
	A administração enteral ou administração oral, é a maneira mais segura, mais utilizada e econômica (uma vez que não necessita de pessoal especializado (enfermeiros) para administrar o medicamento ao paciente). O fármaco pode ser deglutido com o auxílio da ingestão de líquidos ou colocado debaixo da língua quando se deseja uma rápida absorção.
	A administração oral oferece inúmeras vantagens. Os fármacos orais são facilmente autoadministráveis e a toxicidade e/ou dosagem excessiva podem ser neutralizadas facilmente com antídotos ou pelo uso do carvão ativado. No entanto, há um fator limitante quando se faz uso dessas preparações farmacêuticas: o pH ácido do estômago ( ~ 3,0) degrada parte das moléculas do fármaco, por isso há uma gama de formas farmacêuticas orais com revestimento, impedindo a degradação estomacal.
	Muito comprimidos possuem um revestimento químico com a habilidade de proteger a molécula ativa do pH estomacal. Quando o comprimido atinge o intestino, esse envoltório é dissolvido e o fármaco sofre absorção em pH menos agressivo. 
	Medicamentos de liberação prolongada tem revestimentos especiais que controlam a liberação do fármaco, permitindo assim uma absorção mais lenta com consequente prolongamento da ação farmacológica. As formulações LA podem ser administradas com menor frequência e podem aumentar a adesão ao tratamento. Além disso, as formas LA podem manter as concentrações na faixa terapêutica por mais tempo, em contraste com formas de liberação imediata, que podem resultar em picos e vales maiores nas concentrações plasmáticas. As formulações LA são vantajosas para fármacos de meia-vida curta. Por exemplo, a meia vida da morfina por via oral é de 2 a 4 horas, então, essa precisa ser administrada 6 vezes ao dia para a obtenção do efeito farmacológico desejado. Entretanto, são administradas apenas duas doses de morfina quando ela está contida em uma formulação LA. Infelizmente, várias formulações LA foram desenvolvidas somente para se obter vantagem comercial sobre os produtos de liberação imediata (convencional).
2.1.1 Via sublingual e bucal
	A colocação do fármaco sob a língua permite que ele se difunda na rede vascular e, assim entre diretamente na circulação. A administração, absorção rápida, ultrapassagem do ambiente gástrico hostil e a capacidade de se escapar do metabolismo de primeira passagem são vantagens dessa via.
2.2 VIA PARENTERAL
	Por essa via, o fármaco é liberado diretamente na corrente sanguínea. Escolhe-se essa via quando o fármaco é pouco absorvido pelo trato gastrintestinal (TGI). Neste contexto, pode-se citar a heparina e a insulina que sofrem degradação do suco gástrico. A insulina sofre degradação em locais ácidos, por isso, a vi 
a de preferência é a subcutânea. Essa via também é usada em casos em que o paciente tem dificuldade de deglutir (pacientes em coma induzido). Além disso, as vias parenterais têm maior biodisponibilidade e não estão sujeitas a biotransformação de primeira passagem ou ao meio ácido do estômago. No entanto, as vias parenterais são irreversíveis e a administração muitas vezes é dolorosa e podem causar dor no local da administração, lesões teciduais e predisposição a infecções (ponta de cateter). As principais vias parenterais são: as vias intravasculares (intravenosa ou intra-arterial), intramuscular e subcutânea.
2.2.1 Via intravascular
	A injeção IV é a via parenteral mais comumente usada. Lança-se mão dessa via quando o fármaco é pouco ou nada absorvido por via oral ou quando se deseja um efeito imediato do fármaco. A via IV permite um efeito rápido e um grau máximo de controle da dose do fármaco administrado. Quando o fármaco é administrado em bólus, toda a dose do fármaco é liberada na circulação quase que imediatamente. Se for administrada por infusão, o fármaco é infundido em um período maior de tempo, resultando em pico de concentração plasmática mais baixo e em aumento progressivo do fármaco circulante. 
	A administração IV é interessante para fármacos que causam irritação quando administrados por outras vias porque esse se dissolve rapidamente nos líquidos corporais. Porém, diferentemente dos fármacos administrados por via oral, os que são injetados não podem ser retirados do corpo por meio de estratégias como o uso de carvão ativado. A administração IV pode inadvertidamente causar infecções nos locais de aplicação devido à falta de higienização da pele, por exemplo. Ela também pode causar precipitação dos constituintes do sangue, causar hemólise ou outras reações adversas se o fármaco for administrado muito rápido. Por isso, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto as reações desfavoráveis e a velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada. 
2.2.2 Via intramuscular
	Fármacos administrados por via intramuscular podem estar em soluções aquosas que são rapidamente absorvidas, ou em preparações especializadas de depósito, que são adsorvidas lentamente. As preparações de depósito, com frequência, consistem em uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso, como o polietilenoglicol. A medida que o veículo se difunde para fora do músculo, o fármaco precipita no local da injeção. Esse então se dissolve lentamente, fornecendo uma concentração sustentada durante um período de tempo prolongado. Exemplos de fármacos de liberação prolongada são o haloperidol e o depósito de medroxiprogesterona.
2.2.3 Subcutãnea
	Essa via de administração, como a IM, oferece absorção por difusão simples e é mais lenta que a via IM. A injeção SC reduz o risco de hemólise ou trombose associados a IV e, pode produzir efeitos mais lentos, constantes e prolongados. Essa via não pode ser usada para administrar fármacos causadores de irritação tissular, porque pode ocorrer muita dor e necrose. Exemplos de fármacos administrados por via SC são a heparina e a insulina. 
2.3 Outras vias
2.3.1 Via inalatória oral e nasal
	As vias inalatórias oral e nasal asseguram à rápida oferta do fármaco por meio da ampla superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar. Os efeitos dos fármacos administrados por essas vias são tão rápidos e comparáveis com o efeito de fármacos administrados em bólus por via IV. Fármacos administrados na forma de gás (anestésicos) e aqueles dispersos em aerossol são administrados por inalação. Essa via é particularmente eficaz e conveniente para pacientes com problemas respiratórios (asma, bronquite ou doença pulmonar obstrutiva), pois o fármaco é administrado diretamente no local de ação, minimizando assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de fármacos administrados por inalação incluem os broncodilatadores (salbutamol – Aerolin® ) e os corticosteroides (fluticasona – Seretide®).
	A via inalatória nasal envolve a administração de fármacos diretamente dentro do nariz. Fármacos descongestionantes nasais como a nafazolina e corticoides (budesonida - Busonid®) para o tratamento da renite alérgica são administrados por essa via. 
2.4 Via tópica
	A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito local do fármaco. Por exemplo o clotrimazol (Vodol®) em pomada é aplicado diretamente na pele para o tratamento de infecções por fungos.
2.5 Transdérmica
	Essa via de administração proporciona efeitos sistêmicos por meio da aplicação do fármaco na pele. O fármaco normalmente está contido em um adesivo cutâneo. A velocidade de absorção pode variar de modo acentuado dependendodas características físicas da pele no local de absorção e da lipossolubilidade do fármaco. Essa via é usada com mais frequência para a oferta prolongada de fármacos, como o fármaco antiaginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os adesivos de nicotina indicados para facilitar o processo de abandono do tabaco. 
2.6 Retal
	Como 50% da drenagem retal não passa pela circulação portal, a biotransformação dos fármacos é minimizada com o uso dessa via. A vantagem adicional da via retal é também evitar a destruição do fármaco no ambiente ácido do estômago. Ela também é útil quando o fármaco provoca êmese se administrado por via oral. Nas farmácias brasileiras encontram-se diversas formulações para aplicação retal, sendo uma delas a base de dipirona (Novalgina®).
3 - ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
	A absorção de fármacos é um fenômeno farmacocinético no qual o fármaco é transferido do local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade de absorção está intimamente ligada a características físico-químicas do fármaco, das características do tecido onde o fármaco será absorvido e da via de administração. A via de administração influenciará significativamente a biodisponibilidade do medicamento. 
	Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e menor biodisponibilidade.
3.1 Mecanismos de absorção de fármacos a partir do trato gastrintestinal
	Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos no TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo e endocitose.
3.1.1 Difusão passiva
	A força motora de absorção passiva de um fármaco é o gradiente de concentração através da membrana que separa dois compartimentos corporais.
	As membranas celulares formam as barreiras entre os compartimentos aquosos do organismo. Também é importante ressaltar que esse transporte é dependente do gradiente de concentração do fármaco. Assim, os fármacos passam do meio mais concentrado para o meio menos concentrado. Outro aspecto importante é que nesse transporte não há participação de transportadores. Grande parte dos fármacos é absorvida por esse tipo de transporte. Os fármacos hidrossolúveis atravessam membranas celulares por meio de canais ou poros aquosos (aquaporinas).
3.1.2 Difusão facilitada 
	Outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas e que facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de moléculas dos fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-as de áreas de alta concentração plasmática para áreas de baixa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada e não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos que competem pelo transportador.
3.1.3 Transporte ativo
	Esta forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana. Fármacos cujas estruturas químicas se assemelham a metabólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana celular por meio de transportadores específicos. O transporte ativo depende da hidrólise do trifosfato de adenosina (ATP). Portanto, quando uma molécula atravessa a membrana por meio desse transporte, há gasto de energia. Esse processo é saturável. Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias co-transportadas. 
3.1.4 Endocitose / exocitose
	Esses transportes são usados para levarem moléculas excessivamente grandes de um lado para outro da membrana. A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e, seu transporte para o interior da célula dá-se pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose. Muitas células usam a exocitose para secretar substâncias para o meio extracelular por um processo similar ao da formação de vesículas. A vitamina B12 é transportada através da parede intestinal por endocitose, ao passo que certos neurotransmissores (norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares no terminal nervoso e liberados por exocitose. 
3.2 Fatores que influenciam a absorção de fármacos
3.2.1 pH
	Grande parte dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. Fármacos ácidos (HÁ
) liberam um próton H+, causando a formação de um ânion (A- ). 
	As bases fracas também são capazes de liberarem prótons H+ .
	Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (B) não ionizada. 
	Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente na sua forma não ionizada. Desse modo, a forma protonada não é absorvida.
	Por isso, a concentração efetiva (aquela que é capaz de produzir um efeito farmacológico) da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as formas ionizadas e não ionizadas. 
	A relação entre as duas formas é determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fraca, que é representada pela constante de ionização, o pKa. 
Nota: o pKa é uma medida de força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o pKa de um fármaco, mais ácido ele é. Ao contrário, quando maior o pKa, mais básico ele é. O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em todos os espaços aquosos do organismo. 
3.2.2 Fluxo de sangue no local de absorção
	Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o estômago, de modo que a absorção no intestino é favorecida ante a do estômago. 
3.2.3 Área ou superfície de administração
	Com uma superfície rica em bordas em escova, o intestino delgado tem uma superfície cerca de 1000 vezes maior que a do estômago, por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente.
3.2.4Tempo de contato com a superfície de administração
	Se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do para o intestino provoca redução na velocidade de ação. A presença de alimentos no estômago dilui o fármaco. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral é absorvido mais lentamente.
3.2.5 Biodisponibilidade
	Representa a taxa e a extensão com o que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica. 
3.2.5.1 Determinação da biodisponibilidade 
	A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois desse entrar no organismo por meio de uma via de administração particular (por exemplo, a oral) com os níveis plasmáticos obtidos por administração IV. Na administração IV, 100% do fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o fármaco é administrado por via oral, somente uma parte da dose ingerida aparece no plasma. Considerando a concentração plasmática do fármaco em função do tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). A ASC reflete a extensão da absorção do fármaco. A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral é a relação da ASC após administração oral com ASC por administração por IV (admitindo que a dose oral e a IV sejam equivalentes).
3.2.5.2 Fatores que influenciam a biodisponibilidade
	Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal e depois alcança a circulação sistêmica. Se o fármaco é biotransformado rapidamente no fígado ou na parede intestinal, durante esta passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que atinge a circulação sistêmica diminui.
	A biotransformação de primeira passagem pelo intestino ou pelo fígado limita a eficácia de vários fármacos quando administrados pela via oral. Fármacos com intensa biotransformação devem ser administrados em dosagem suficiente para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação desejado.
3.2.6 Solubilidade do fármaco
	Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos, devido a sua impossibilidadede atravessar as membranas celulares (são ricas em lipídeos). Paradoxalmente, fármacos extremamente lipofílicos são totalmente insolúveis nos compartimentos aquosos do organismo e, portanto, não tem acesso à superfície das células. Para que o fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente lipofílico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.
3.2.7 Bioequivalência
	Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam biodisponibilidade terapêutica compatíveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática.
3.2.8 Equivalência terapêutica
 	Duas formulações são terapeuticamente equivalentes, se elas são equivalentes farmacêuticos, isto é, se apresentam a mesma dosagem, contêm a mesma substância ativa e são administrados pela mesma via, com perfis clínicos e de segurança similares (a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de concentração. Por tanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser terapeuticamente equivalentes.
4 - DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
	Na distribuição, ocorre o seguinte processo: o fármaco abandona o leito vascular e direciona-se para o interstício (espaço extravascular). Após esse movimento, ele estará mais próximo das células e tecidos. 
	A distribuição no caso dos fármacos administrados por via IV, começa imediatamente após a entrada do fármaco na corrente sanguínea, pois, não há metabolismo de primeira passagem.
	A passagem do fármaco presente no plasma para o interstício depende do débito cardíaco, do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume tecidual, do grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e tissulares e da lipofilicidade relativa dos fármacos.
4.1 Fatores que interferem na distribuição de fármacos
4.1.1 Fluxo sanguíneo
	A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente de um tecido para o outro. Por exemplo, o fluxo de sangue para órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rim) é maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e as vísceras tem um fluxo sanguíneo ainda menor.
4.1.2 Permeabilidade capilar
	A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco. A estrutura capilar varia em termos de fração exposta da membrana basal com junções fenestrados entre as células endoteliais.
	No fígado e no baço, uma fração significativa da membrana basal é exposta em razão dos capilares serem descontínuos e grandes através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas.
	No cérebro, a estrutura capilar é contínua e não há frestas. Então, para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células ou ser transportado ativamente. Por exemplo, há um transportador específico que carreia o fármaco levodopa (Prolopa®) para o interior do cérebro. Fármacos muito solúveis em lipídeos atravessam facilmente a barreira hematoencefálica. O THC (princípio ativo da Canabis sativa) é extremamente apolar e, portanto, atravessa a barreira hematoencefálica (rica em lipídeos), produzindo assim efeitos centrais (SNC). Já fármacos ionizados ou muito polares não conseguem ultrapassar o endotélio. 
4.1.3 Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas
	A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda a sua transferência para fora do compartimento vascular. A albumina é a principal proteína e pode atuar como uma reserva de fármaco (à medida que o fármaco diminui, devido ao processo de eliminação, o fármaco ligado dissocia-se da proteína). Isso mantém a concentração do fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma.
4.1.4 Ligação a proteínas teciduais
	Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas nos tecidos do que no líquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem se acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ativamente aos tecidos. Os reservatórios nos tecidos podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar a ação farmacológica ou causar toxicidade local (por exemplo, a acroleína que é um metabólito da ciclofosfamida, pode causar cistite hemorrágica porque ela se acumula na bexiga).
4.1.5 Lipofilicidade 
	A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua capacidade de atravessar membranas celulares. Os fármacos lipofílicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas. Esses fármacos se dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda a superfície celular. O principal fator que influencia a distribuição do fármaco lipofílico é o fluxo de sangue na área onde esse fármaco se encontra. Em contraste, os fármacos hidrofílicos não penetram facilmente nas membranas celulares e devem passar através de junções com fendas (fenestradas).
 4.1.6 Volume de distribuição
	O volume de distribuição aparente (Vd), é o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração encontrada no plasma. 	O Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a circulação sistêmica pela concentração no tempo 0. 
Vd = quantidade de fármaco no organismo/Co
	Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para a distribuição de um fármaco nos compartimentos de água no organismo.
4.1.6.1 Distribuição no meio aquoso
	Assim que o fármaco entra no organismo, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos compartimentos aquosos corporais. 
4.1.6.1.1 Compartimento plasmático
	Se um fármaco tem massa molecular muito alta ou liga-se extensamente a proteínas, ele é muito grande para atravessar as fendas dos capilares e, assim, é efetivamente aprisionado dentro de um compartimento plasmático (vascular). Como resultado, ele tem um Vd baixo que se aproxima do volume do plasma, ou cerca de 4L em um indivíduo de 70 kg.
4.1.6.1.2 Líquido extracelular
	Se um fármaco apresenta baixa massa molecular, mas é hidrofílico, ele pode passar através das fendas endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, fármacos hidrofílicos não podem se mover através das membranas celulares para entrarem no líquido intracelular. Nesse caso, o volume de distribuição é a soma do volume do fármaco dissolvido no plasma com a concentração deste no liquido extracelular (líquido extracelular = volume de liquido no sangue (plasma) + líquido intersticial). 
Água corporal total
	Se um fármaco apresenta baixa massa molecular e é lipofílico, ele pode se mover para o interstício através das fendas e também passar através das membranas celulares para o líquido intracelular. Esses fármacos se distribuem em um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. 
Volume de distribuição aparente
	Um fármaco raramente associa-se de forma exclusiva a um único compartimento de água corporal. Ao contrário, a maioria dos fármacos se distribui em vários compartimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes celulares como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas celulares), proteínas (abundantes no plasma e nas células) e ácidos nucleicos. Por essa razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume de distribuição aparente. O Vd é uma variável farmacocinética útil para calcular a dose de carga de um fármaco.
Determinação do Vd
	Como a depuração do fármaco geralmente é um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. A primeira ordem considera que uma fração do fármaco é eliminada por unidade de tempo. 
Efeito de Vd na meia vida do fármaco
	O Vd tem influência importante na meia-vida do fármaco, pois sua eliminação depende da quantidade de fármaco ofertado ao fígado ou aos rins (ou outro órgão onde possa ocorrer biotransformação) por unidade de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende não só do fluxo sanguíneo, como também da fraçãode fármaco no plasma.
	Se o fármaco tem um Vd elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto, qualquer fator que aumente Vd pode aumentar a meia vida e prolongar a duração do fármaco.
5 - DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA BIOTRANSFORMAÇÃO
	O processo de eliminação dos fármacos, incia-se logo após a administração desse. Uma fração do fármaco é eliminada por unidade de tempo. A biotransformação gera produtos com maior polaridade, facilitando a eliminação do mesmo.
Depuração (clearance – CL) = estima a quantidade de fármaco no organismo por unidade de tempo.
	A meia-vida do fármaco é usada com frequência para medir o CL do fármaco. 
Cinética da biotransformação
	A transformação metabólica dos fármacos é catalisada por enzimas e a maioria das reações obedece à cinética de Michaelis Menten:
V = V máx.[c]/ Km + [c]
	Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco é muito menor que a constante de Michaelis Mentem, Km, e a equação se reduz para:
V= V máx . [c]/ Km
	Assim, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma cinética de primeira ordem. Isso indica que uma quantidade de fármaco é transformada em substâncias mais solúveis por unidade de tempo (a cada meia vida, a concentração do fármaco cai pela metade). A cinética de primeira ordem também é conhecida como cinética linear.
Cinética de ordem zero: poucos fármacos como o ácido acetilsalicílico e a fenitoína, as doses são tão elevadas e a concentração é muito maior que Km e a equação torna-se a seguinte: V = Vmax.
	A enzima é saturada pela concentração plasmática elevada do fármaco livre, e a velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. A velocidade de eliminação e a constante independem da concentração do fármaco.
Reações de biotransformação
	Os rins são incapazes de eliminar fármacos extremamente lipofílicos, pois, estes são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos solúveis na membrana celular são biotransformados no fígado em substâncias mais polares, usando dois grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II.
	As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando grupos funcionais polares como o –OH ou –NH2 . As reações de fase I em geral envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de fase I pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica ou ainda não ter efeito sobre a mesma.
Reações de fase I utilizando o sistema p450
	As reações de fase I envolvidas com maior frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas pelo sistema 450 (também denominado oxidases microssomais de função mixta). O sistema p450 é importante para a biotransformação de vários compostos endógenos (como esteroides e lipídeos) e para a biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O citocromo p450, designado como CYP, é uma superfamília de isoenzimas, contendo grupo heme. São encontradas principalmente no fígado.
Especificidade 
	Como há vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas, há várias isoformas p450 diferentes. Essas enzimas tem a capacidade de transformar (modificar) um grande número de substâncias estruturalmente distintas. Além disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de uma isoenzima. Quatro isoenzimas são responsáveis pelo p450: CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 e CYP1A2. Quantidades consideráveis de CYP3A4 são encontradas na mucosa intestinal, respondendo pela biotransformação de primeira passagem como a clorpromazina (Amplictil®) e o clonazepam (Rivotri®l).
Variabilidade genética
	As enzimas p450 exibem considerável variabilidade genética entre indivíduos e grupos raciais. Variações na atividade de p450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos. Mutações na CYP2D6 resulta em capacidade muito baixa de biotransformar substratos. Muitas pessoas não respondem ao efeito analgésico da codeína porque não produzem a CYP2D6 capaz de transformar a codeína em fármaco ativo.
Por exemplo, o clopidogrel pode causar efeitos adversos graves no organismo (choque e infarto) em pacientes que são maus biotransformadores pela CYP2C19.
Indutores do p450
	São substâncias capazes de aumentar a ação catalítica das enzimas do sistema p450. A erva de São João é capaz de aumentar a atividade da enzima CYP3A4. A rifampicina é um fármaco usado no controle da tuberculose e seu uso em pacientes HIV positivos, causa a diminuição na ação farmacológica dos inibidores de proteases. Dessa forma, o fármaco não é capaz de suprimir a replicação do vírus. As consequências do aumento da biotransformação de fármacos incluem:
a) menor concentração do fármaco no plasma;
b) menor atividade do fármaco se o metabólito não é ativo;
c) aumento da atividade se o metabólito é ativo e
d) redução do efeito terapêutico do fármaco.
Inibidores do p450
	A inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma fonte importante de interação de fármacos que leva a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma enzima. Alguns fármacos, contudo, são capazes de inibir reações das quais nem são substratos (por exemplo, cetoconozal).
	Numerosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformação de CYP-dependentes da varfarina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três isoenzimas CYP responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração de varfarina aumenta, levando a aumento no efeito anticoagulante e do risco de sangramentos.
Reações de fase I que não envolvem o sistema p450
	Dentre essas reações, destacam-se a oxidação de aminas (oxidação de catecolaminas) e a desidrogenação (desidrogenase que oxida o etanol).
Reações de fase II
	Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários fármacos quando passam pela fase I, continuam lipofílicos e são reabsorvidos. Para serem excretados, esses fármacos precisam estar conjugados a moléculas polares o suficiente para que estes sejam eliminados pelos rins. Os fármacos podem reagir com ácido glicurônico, sulfúrico e acético. O produto formado nessa reação é geralmente um composto hidrossolúvel que será excretado pelos rins.
	Uma exceção notável é glicorunídeo-6-morfina que é mais potente que a morfina. A glicorunidação é a reação de conjugação mais importante. Os fármacos que possuem um grupo –OH, NH2 , ou –COOH podem entrar diretamente na fase II e serem eliminados sem uma reação de fase I prévia. O fármaco conjugado altamente polar é então excretado pelos rins ou pela bile.
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS – EXCREÇÃO
	Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo. O fármaco depois de metabolizado deve ser eliminado do organismo. O fármaco deve eliminado através de vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante.
Filtração glomerular
	Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se por meio das fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular.
	A velocidade de filtração normalmente é de 125 mL/min mas pode diminuir bastante nas nefropatias. A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular. 
Secreção tubular renal
Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes e que se dividem, formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal.
1) transportadores para ânions (formas desprotonadas de ácidos.
2) transporte para cátions (formas protonadas de bases).
	Esses transportes dependem de energia para acontecerem. Cada um destes transportes apresenta baixa especificidade e pode transportarvárias substâncias. Assim, pode ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas.