SP3 - Esclerose Lateral amiotrófica

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Morfofuncional | UC XXI | SP3
Esclerose Lateral Amiotrófica
• ELA
Doença neurodegenerativa rara, caracterizada pela paralisia progressiva da musculatura voluntária refletindo a
degeneração dos neurônios motores no córtex motor primário, vias corticoespinais, tronco cerebral e medula espinal.
Se eu tenho paralisia de músculos voluntários, afeta exclusivamente os neurônios motores, não tenho destruição dos
neurônios sensoriais
Córtex motor primário → giro pré-central
Incidência= 2 casos : 100.000 pessoas
1,5 homens : 1 mulher
Manifestações:
- Esporádica: 55-65 anos (corresponde a 80% dos casos)
- Familiar: 1 década antes dos casos esporádicos
- Quando as manifestações acontecem antes dos 30 anos, consideramos ela como sendo uma ELA
juvenil
2 neurônios participam da via motora;
superior- 1º neurônio de primeira via, que inicia a via;
inferior - 2ª ordem - é o que leva o impulso
corpo celular está no córtex motor primário → passa pela cápsula
interna → pedúnculo mesencefálico → pirámides bulbares
A partir da pirâmide, temos 2 tratos, formados a partir dos axônios
na substância branca
As vias corticospinais conduzem impulsos para o controle dos
músculos dos membros e do tronco. Os axônios dos neurônios
motores superiores no córtex cerebral formam os tratos
corticospinais, que descem pela cápsula interna do cérebro e
pedúnculo cerebral do mesencéfalo. No bulbo, os feixes de axônios
dos tratos corticospinais formam as protuberâncias ventrais,
conhecidas como pirâmides. Cerca de 90% dos axônios
corticospinais sofrem decussação (cruzam) para o lado
contralateral (oposto) no bulbo e, em seguida, descem pela
medula espinal, onde fazem sinapse com um neurônio do circuito
local ou um neurônio motor inferior. Igualmente, o córtex cerebral
direito controla a maioria dos músculos no lado esquerdo do
corpo, enquanto o córtex cerebral esquerdo controla a maioria dos
músculos no lado direito do corpo.
Existem dois tipos de tratos corticospinais: o trato corticospinal
lateral e o trato corticospinal anterior.
1. Trato corticospinal lateral. Os axônios corticospinais que
sofrem decussação no bulbo formam o trato corticospinal lateral
no funículo lateral da medula. Esses axônios fazem sinapse com
neurônios do circuito local ou neurônios motores inferiores no
corno anterior da medula espinal. Os axônios desses neurônios
motores inferiores saem da medula espinal nas raízes anteriores
dos nervos espinais e terminam em músculos esqueléticos que
realizam os movimentos das partes distais dos membros. Os
músculos distais são responsáveis pelos movimentos precisos,
ágeis e extremamente especializados das mãos e dos pés. Os
exemplos incluem o movimento necessário para abotoar uma
camisa ou tocar piano.
Inerva antebraço, punho, mão, perna, tornozelo, pé → ou seja,
musculatura distal de extremidade de membros
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2.Trato corticospinal anterior. Os axônios corticospinais que não sofrem decussação no bulbo formam o trato
corticospinal anterior no funículo anterior da medula espinal. Em cada nível da medula espinal, alguns desses
neurônios sofrem decussação via comissura branca anterior. Em seguida, fazem sinapse com neurônios do circuito
local ou neurônios motores inferiores no corno anterior da substância cinzenta. Os axônios desses neurônios motores
inferiores deixam a medula espinal nas raízes anteriores dos nervos espinais. Terminam nos músculos esqueléticos que
controlam os movimentos do tronco e das partes proximais dos membros.
Se sofre decusação na medula, vai ter perda de função contralateral ao lado que ocorreu desmielinização
Inervação da musculatura proximal e musculatura de tronco
→ Na ELA posso ter lesão acometendo o neurônio motor superior ou inferior ou os 2 ao mesmo tempo
• Clínica quando afeta neurônio motor superior
- fraqueza - devido a problema no start da via de contração muscular; não é paralisia completa; no início o
paciente tem uma perda de agilidade, falha no momento de pegar um copo de água, tropeça, mudança da letra na
hora de escrever
- reflexos tendíneos vivos → fisiológico; quando o músculo estira demais, estimula o neurônio motor de 2ª
ordem para fazer uma contração involuntária para que ele não lesione, ativa o arco-reflexo; via motora ativada inibe o
reflexo tendíneo; então eu tenho uma falha na via do reflexo tendíneo, perco essa capacidade de inibir esse reflexo;
- reflexos anormais - a amplitude do movimento do reflexo é maior mas ela não se caracteriza por hiperreflexia
(trata-se da presença de clônus) na maioria das vezes
→ A disfunção do neurônio motor superior (DNMS) é caracterizada pela presença de fraqueza, reflexos tendíneos vivos e
reflexos anormais
Reflexo vivo: é obtido com facilidade aumentada, sendo amplo e brusco, faltando os outros elementos da hiperreflexia
(ausência de clônus: consiste em uma série de contrações reflexas rítmicas de um músculo, que é subitamente
submetido a estiramento contínuo).
DIFERENÇA DE HIPERREFLEXIA E REFLEXO TENDÍNEO VIVO
Reflexo tendíneo vivo: aumento da amplitude do movimento
Hiperreflexia: clônus - é a repetição do estímulo contrátil (precisa ter o clônus para caracterizar hiperreflexia)
Posso ter arreflexia? NÃO, nunca! Porque se isso estiver presente, é porque tive um problema no neurônio sensorial
• Se acomete neurônio motor inferior
- fraqueza: perda muscular mais significativa
- fasciculações ; contração involuntária de menor amplitude; são contrações breves, arrítmicas, involuntárias de
grupos de fibras musculares, visíveis durante o repouso. As contrações são breves, irregulares e não provocam
deslocamento de segmentos corpóreos, com exceção, às vezes, de discretos movimentos ao nível dos dedos. Mais fácil
de ver nos músculos maiores, como no deltóide e nos gastrocnêmios. As fasciculações aparecem no repouso, cessando
durante o movimento voluntário, mas aumentando após este último.
- atrofia : se não tenho estímulo contrátil, ela diminui volume
- atonia: frouxa, perdeu tônus muscular
• Se acomete os neurônios motores de vias extrapiramidais (inerva trato respiratório e TGI - principalmente
superior)
- disfagia ; ausência de peristaltismo correto do esôfago → engasgo, sensação de comida parada
- disartria ; não consegue articular as musculaturas de glote e língua para articular a palavra
OBS- A disfunção dos neurônios motores do tronco cerebral é caracterizada pela presença de disfagia e disartria.
Disartria: alteração da fala, geralmente, provocada por um distúrbio neurológico levando a fraqueza nos músculos
usados para fala, o que muitas vezes faz com que a fala fique arrastada ou lenta.
→ Quando afeta o bulbo é instituído como sendo ELA mesmo; se afeta apenas superior e inferior mas ainda não afetou o
bulbo também é considerado ELA, mas por algumas diretrizes, isso não é 100% certeza de ELA
- Quando afeta as 3: ELA confirmada
- Quando afeta as 2: ELA possível
- Quando os sintomas já começam no bulbo: ELA bulbar
OBS - Os sintomas podem caracterizar uma síndrome relacionada ao neurônio motor superior ou inferior, achado típico
da ELA.
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A presença de sintomas e sinais característicos permite melhor caracterização do sítio topográfico envolvido,
possibilitando diagnósticos clínicos mais precisos.
Apresentação
-Fraqueza muscular focal, distal ou proximal (menos comum) nos MMSS MMII; assimétrica das mãos, que se
manifestam por dificuldade em segurar objetos e de realizar atividades motoras finas
-Espasticidade ; musculatura responde de maneira muito intensa ao estímulo somatossensorial; pode ser visualizado
pelo Babinski positivo no paciente; dos braços e das pernas (ocorre pela lesão no 1º neurônio motor, levando a perda a
inibição da atividade reflexa que resulta em uma hipersensibilidade aos estímulos somatossensoriais, ou seja, encosta
no pé do paciente ele contrai)
-Perda de destreza e marcha - muitas vezes é o primeiro reflexo do paciente
-Atrofia e atonia (progressãoda doença)
-Fasciculações (pode ocorrer antes da fraqueza)
-Sintomas bulbares e respiratórios
→ Aproximadamente 2/3 dos pacientes com ELA exibem a forma apendicular (clássica “forma de Charcot”):
- Acomete primeiro centro respiratório e centro cardíaco no bulbo;
- A doença no final envolve os músculos respiratórios, que levam a surtos
de infecção pulmonar.
- Paralisia bulbar progressiva ou ELA bulbar. Nestes indivíduos, as
anormalidades de deglutição e de fonação predominam e o curso clínico é
inexorável em um período de 1 a 2 anos
Patogenia
→ Bases genéticas
Para ELA juvenil e familiar
- -Anormalidades no gene da superóxido dismutase (SOD1) à 20% dos casos familiares
- -Expansão do hexanucleotídio C9ORF72 no cromossomo 9 à 40% dos casos familiares
- A SOD é uma das principais enzimas antioxidantes do corpo
- A mutação faz com que o retículo endoplasmático não consiga processar a proteína, forma um agregado que
se acumula e isso estressa o neurônio
- Parece que a proteína mutante SOD1 se desdobra e forma agregados (que podem incluir proteína de tipo
selvagem) e resulta em lesão celular através de uma variedade de mecanismos, incluindo perturbação da função do
proteossoma e autofagia, efeitos diretos no transporte axonal e função mitocondrial ou sequestro de outras proteínas
dentre os agregados. O acúmulo de agregados de proteínas pode, eventualmente, desencadear a resposta da proteína
desdobrada, com início posterior da apoptose. O desenvolvimento de SOD1 agregado também foi observado em ELA
sem mutações neste gene, o que sugere que essa via a lesões celulares pode contribuir para a ELA esporádica,
também.
Hexanucleotídeo: foram encontrados depósitos neuronais das proteínas derivadas no contexto da mutação. Se esses
novos agregados proteicos contribuem para a lesão celular, permanece desconhecido.
Parece atuar igual a mutação da SOD; gerando uma proteína que não consegue ser processada e isso ativa a via de
morte do neurônio
Na ELA esporádica, é multifatorial, não sabe-se 100% o que acontece, mas tem uma sequÊncia de acontecimentos
Temos um neurônio motor normal e o degenerado; se pensar no natural: precisamos de despolarização que abre
canais de cálcio, ele entra, mobiliza vesículas, liberam glutamato (que é a chave da lesão na ELA esporádica);
Glutamato interage com os receptores de 2ª ordem do tipo AMPA e NMDA;
AMPA geralmente induz despolarização rápida e curta; dura milésimos de segundos; eu abro só canal de sódio e
potássio
NMDA: além de abrir canal de sódio e potássio, abre também canal de cálcio
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Temos os receptores do tipo GLUR 2 e GLUR 4 - sensíveis ao glutamato → reduzem o influxo do cálcio, induzindo
também o fechamento dos canais de cálcio
Astrócitos também ajudam na recaptação do excesso de glutamato na fenda, por meio do receptor GLAST (transmissor
sensível ao aumento da liberação de glutamato)
FISIOLÓGICO: Neurônio motor superior despolariza, abre canais, influi cálcio e libera glutamato; os GLURs entram em
ação; tenho outros tipos de recaptação ok para diminuir o tempo do glutamato na fenda
NO PACIENTE COM ELA:
- O aumento do influxo de cálcio é excessivo tanto no neurônio superior e inferior; temos redução de AMPA, logo
quem se liga com mais facilidade no glutamato é o NMDA (que induz o influxo aumentado de cálcio)
- Temos redução da expressão de GLU2 e GLUR 4 - despolariza o neurônio e aí fico muito tempo tendo entrada
de cálcio na fenda sináptica e além disso, os astrócitos nesses pacientes tem uma diminuição de GLAST
Cálcio aumentado → leva disfunção mitocondrial, lesa retículo endoplasmático → excitotoxicidade
→ Portanto, aumenta influxo de cálcio, começo estressar o neurônio que leva a uma disfunção mitocondrial → diminui
ATP, tenho disfunção da bomba de sódio e potássio (ela abre, entra sódio e e água), portanto isso vai levar a edema
neuronal (se entra sódio entra água)
- Disfunção do retículo endoplasmático → tenho acúmulo de proteína dentro dele, porque não tenho ATP para
ela trabalhar
- Se a mitocôndria não trabalha, tenho estresse oxidativo
- Injúria neuronal → neurônio começa expressar DAMB → resposta M1 inflamatória e isso vai favorecer
vasodilatação, aumento de permeabilidade, edema, etc→ disfunção no transporte axonal, retração do axônio, perde
bainha de mielina;
- Se expresso damb → ativo micróglia
Consequência disso tudo: Falha sináptica, desnervação e, finalmente, atrofia muscular
Resumo dos
acontecimentos:
Na ELA é observada a
diminuição de receptores
de glutamato tipo 2
(receptor tipo AMPA), esses
receptores apresentam
baixa permeabilidade ao
cálcio, promovendo
proteção contra a
excitotoxicidade. A redução
desses neurotransmissores
promovem a
vulnerabilidade seletiva de
motoneurônios por meio
da permeabilidade
aumentada do cálcio (Ca2+).
1)Os astrócitos não são capazes de suportar as funções neuronais e a depuração de glutamato prejudicada leva à
excitotoxicidade neuronal;
2)Defeitos nas vias de degradação de proteínas e distúrbios no processamento de RNA resultam na formação de
agregados de proteínas, toxicidade de RNA e disfunção mitocondrial;
3)A secreção de citocinas pró-inflamatórias pela microglia ativada M1 predominante contribui para o desenvolvimento
de um meio inflamatório;
4)A falha da arquitetura axonal e das funções de transporte, juntamente com a alteração do papel fisiológico dos
oligodendrócitos, resulta em
RESULTANDO: Falha sináptica, desnervação e, finalmente, atrofia muscular
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Morfologia
Ao exame macroscópico, as raízes anteriores da medula espinal são finas. Observe
redução no calibre das raízes motoras anteriores (acima).
Região posterior é o local de entrada das sensoriais; está maior porque não são
afetados
Não faz biópsia desses pacientes; as imagens são de necrópsia
Na primeira imagens as raízes são anteriores, de menor calibre
Em casos severos há redução da espessura/atrofia do giro pré central (é nossa área
motora primária)
Primeira foto temos tecido nervoso normal; na segunda foto um paciente com
ELA, com atrofia neuronal de neurônio motor; visível muito evidente em
cornos anteriores da medula e no córtex motor primário (mas não vamos
colher biópsia para ver isso né); Grânulo de níssel-
•Redução do número de neurônios do corno anterior ao longo de toda a
medula espinal
•Neurônios remanescentes atróficos - Grânulo de níssl
•Corpúsculos de Bunina (remanescentes de vacúolos autofágicos) - é
marcador de morte → grande quantidade de proteína; quanto mais velha a
célula é ou mais próximo da morte ela está maior a concentração desse
vacúolo
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•Desmielinização dos tratos corticoespinais
Sudão vermelho é lipofóbico → vai corar bem forte onde tem
pouco lipídio
A bainha de mielina é membrana fosfolipídica, se corarmos com
sudão, consigo ver se tem desmielinização → aumenta a tonalidade
quando ocorre desmielinização
no caso da imagem, ele tem desmielinização de tracto córtico
espinal lateral que afeta musculatura distal
Tem coloração mais escura na região anterior também → paciente
tem problema na via corticoespinhal anterior
Método de Loyez: é altamente lipofílico → ele se acumula mais
em região com mais lipídio
então se está descorado, indica desmielinização
•Atrofia muscular
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