Insulina e Antidiabéticos

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Por Breno C. Vizzoni 
Antidiabéticos! 
INSULINA 
É proteína que consiste em duas cadeias peptídicas 
ligadas por duas pontes de dissulfeto. 
 
Cristais de insulina e zinco se agregam dentro das 
vesículas que armazenam essa enzima, para 
estabilizá-la. 
Secreção de insulina 
 
A glicose entra na célula  pancreática via canais 
de GLUT, para que ela possa realizar a produção 
de ATP e posterior liberação no citoplasma. 
O fechamento dos canais de potássio, resultante do 
aumento da concentração de ATP dentro do 
citoplasma, leva à despolarização intracelular e 
abertura dos canais de cálcio, que induzem a 
liberação de vesículas de insulina. 
Efeitos da insulina 
Fígado 
Redução da gliconeogênese, haja vista presença de 
glicose disponível. 
Aumento de síntese de glicogênio, triglicerídeos e 
VLDL, para armazenagem de energia, sem 
desperdício. 
Redução da degradação de glicogênio, haja vista 
presença de glicose disponível. 
 
Músculo esquelético 
Aumento de síntese proteica 
Aumento da síntese de glicogênio 
Redução da degradação proteica 
Tecido adiposo 
Redução da lipólise 
Aumento do armazenamento de triglicerídeos 
Aumento da lipogênese 
No tecido adiposo e no músculo esquelético a 
insulina aumenta a captação de glicose pela célula 
– são tecidos insulinodependentes! 
REGULAÇÃO DA GLICEMIA 
Em jejum 
Manutenção de glicose via ácidos graxos pelo 
fígado. 
Encéfalo é prioritário ao suprimento de glicose 
disponível no plasma. 
Glucagon, em baixa de insulina, aumenta a 
gliconeogênese em tecido muscular e adiposo. 
Estado prandial 
A manutenção da glicose ocorre via alimentação, 
com redução da formação de novas moléculas de 
glicose e também aumentando o armazenamento 
dessas moléculas. 
 
Incretinas: quando a glicose chega ao intestino, sua 
concentração vai ser “verificada” pelas incretinas, 
para que haja liberação de insulina de maneira 
proporcional à glicose. 
 
CINÉTICA DA LIBERAÇÃO DE INSULINA 
INSULINA EXÓGENA X ENDÓGENA 
A insulina endógena sempre tem efeito de primeira 
passagem, já que do pâncreas ela vai direto ao 
fígado! Sempre há redução da biodisponibilidade. 
CRITÉRIOS LABORATORIAIS PARA 
DIAGNÓSTICO DE DM2 E PRÉ-DIABETES 
 
É necessário que dois exames estejam alterados 
para que o diagnóstico seja conclusivo. Se somente 
um estiver alterado, deverá ser repetido para 
confirmação. 
CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA 
 
FATORES DE RISCO 
Idade, genética, histórico familiar, obesidade e 
sobrepeso. 
Aumento de testosterona pode levar à resistência 
insulínica (pacientes acometidas por ovário 
policístico). 
COMPLICAÇÕES DO DM 
Agudas 
Cetoacidose diabética por aumento de ácidos 
graxos e corpos cetônicos com glicemia maior ou 
igual a 250mg/dL. 
Estado hiperglicêmico hiperosmolar causa 
desidratação grave. Mais que 600mg/dL. 
Hipoglicemia. 
Crônicas 
Complicações microvasculares, como retinopatia, 
nefropatia e neuropatia, pé diabético. 
Complicações macrovasculares, como 
insuficiência cardíaca e AVE. 
ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO 
MEV! Sempre vai determinar o quanto esse 
tratamento vai ser bem sucedido. 
Educação do paciente para autocuidado e 
monitoramento. 
Gestão da doença por equipe multiprofissional e 
farmacoterapia! 
Medidas farmacológicas 
DM1 Insulina exógena. 
DM2 
Agentes 
antidiabéticos, insulina 
exógena. 
DG 
Insulina exógena e 
metformina. 
INSULINA 
Farmacocinética 
Administração 
Subcutânea (principal), mas existem alternativas, 
como intramuscular, intravenosa e inalatória. 
Metabolização 
Hepática (60%) e renal (40%). 
Uso terapêutico 
DM1, DM2, DG e tratamento de cetoacidose e 
hiperglicemia grave! 
Um dos principais problemas no uso de insulina 
consiste em evitar amplas flutuações nas 
concentrações plasmáticas e, consequentemente, 
na glicemia. 
Formulações 
Classificadas com tempo de início e de ação. 
Prandiais 
Ação rápida e ultrarrápida! 
Basais 
Ação intermediária, longa e ultralonga! 
INSULINAS PRANDIAIS 
Insulina regular 
Disponível no SUS, de rápido início e curta 
duração. 
Início de ação entre 30 a 60 minutos, com efeito 
máximo de 2 a 3h. 
É solução cristalina em pH neutro com zinco em 
forma de hexâmetro, que pode ser utilizada por via 
intravenosa. 
Tem como objetivo o controle da glicemia pós-
prandial, administrando-a bem antes da refeição, 
para que coincidam os picos de insulina e glicemia. 
Análogos de ação ultra-rápida – lispro, asparte e 
glulisina 
Cerca de 15min para começar o efeito, por conta de 
sua maior hidrossolubilidade, que resulta, além de 
sua apresentação em forma de monômero, da 
associação dessas moléculas a proteínas! 
Isso tudo aumenta sua absorção em via subcutânea! 
Seu objetivo é reduzir a glicemia pós-prandial, de 
maneira mais eficiente e rápida que as regulares, 
podendo ser administrada logo após a refeição. 
INSULINAS BASAIS 
Insulina NPH – ação intermediária 
É intermediária porque é inicialmente turva e 
complexada ao zinco e protamina em tampão 
fosfato! 
Essa protamina precisa deixar o complexo para que 
a insulina seja liberada aos poucos, de maneira 
lenta. 
Portanto, seu objetivo é o controle da glicemia 
basal. 
Análogos da insulina de ação intermediária 
Objetiva o controle da glicemia basal. 
Detemir 
Início de ação de 1 a 3h, com associação a ácido 
carboxílico (graxo). 
Glargina U100 
Início de ação entre 2 a 4h, mas sem pico de ação! 
 
Análogos da insulina de ação ultralonga – 
degludeca, glargina U300 
A porção lipossolúvel aqui é maior, prolongando a 
meia vida de maneira mais acentuada. 
REAÇÕES ADVERSAS – INSULINA 
Hipoglicemia! 
→ Paciente consciente: administração de 
carboidratos de absorção rápida por via 
oral. 
→ Paciente inconsciente: injeção de glucagon, 
aumentando glicogenólise. 
Ganho modesto de peso. 
Lipohipertrofia. 
Reações alérgicas – raras! 
ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO 
Redução da resistência insulínica, da produção e 
secreção hepática de glicose e da absorção de 
glicose pelo TGI. 
Aumento da secreção de insulina pelo pâncreas e 
aumento da concentração de incretinas (GIP e 
GLP-1). 
MEDICAMENTOS QUE PROMOVEM 
GLICOSÚRIA 
INIBIDORES DO SGLT2 – ...glifozina 
Bloqueiam a 
ação do 
cotransportador 
de sódio e 
glicose (SGLT2) 
no TCP, 
induzindo 
redução da 
glicemia e 
promoção de diurese. 
Efeitos 
Redução de peso, da pressão arterial sistólica e 
redução dos eventos cardiovasculares e de 
mortalidade de pacientes com doença 
cardiovascular. 
Farmacocinética 
Boa disponibilidade oral, alta associação a proteína 
plasmática, metabolismo hepático e excreção renal. 
Efeitos adversos 
Predisposição a infecções, poliúria, depleção de 
volume, hipotensão e confusão mental, além de 
hipoglicemia quando associado a outro 
medicamento. 
SULFONILUREIAS 
Secretagogos da insulina e agentes 
hipoglicemiantes. 
Mecanismo de ação 
Estimulam a liberação de insulina! 
Ligam-se a sítios específicos no canal de KATP na 
célula  pancreática, inibindo a atividade desse 
canal. Isso impede a hiperpolarização da célula e 
consequente liberação de insulina. 
Pode aumentar a sensibilidade das células b à 
glicose, reduzir os níveis séricos de glucagon e 
potencializar a ação da insulina nos tecidos alvo, 
reduzindo a resistência a esse hormônio. 
Farmacocinética 
Boa absorção oral, com alta afinidade a proteínas 
plasmáticas. 
Podem atravessar a barreira placentária! 
Contraindicado a gestantes! 
Biotransformação hepática e excreção renal. 
Efeitos adversos 
Distúrbios GI, reações de hipersensibilidade, 
aumento do apetite e hipoglicemia. 
Apresenta falha secundária, com queda de resposta 
terapêutica a longo prazo. 
GLINIDAS OU MEGLITINIDAS 
Mecanismo de ação 
Idem sulfonilureias. 
Objetivam controlar a glicose pós-prandial. 
MEDICAMENTOS QUE NÃO AUMENTAM A 
SECREÇÃO DE INSULINA 
São aqueles que se associam a um menor risco de 
hipoglicemia, em monoterapia,sendo, portanto, de 
uso preditivo desde o início da doença. 
INIBIDORES DAS -GLICOSIDASES 
Mecanismo de ação 
Reduzem a 
absorção 
intestinal do 
amido, da 
dextrina e de 
dissacarídeos 
por meio da 
inibição de -
glicosidase na 
borda em 
escova 
intestinal. 
Efeitos farmacológicos 
Reduz os picos glicêmicos pós-prandiais, estabiliza 
a glicemia, o peso e protege as células  
pancreáticas, evitando hiperinsulinemia! 
Farmacocinética 
Mínima absorção, com depuração renal. 
Usos terapêuticos 
Monoterapia para DM2, mas pode ser associado a 
outros agentes antidiabéticos orais. 
Efeitos adversos 
Transtornos GI intensos! Meteorismo, flatulência e 
diarreia! 
 
 
 
 
 
BIGUANIDAS – metformina 
Usos terapêuticos 
DM2 com resistência insulínica. 
Monoterapia ou associada com sulfonilureias em 
pacientes com DM2 com falência secundária. 
Síndrome do ovário policístico. 
Mecanismo e ações – em estudo! 
Inibe o complexo I da cadeia respiratória! 
Diminui a gliconeogênese! 
A inibição do complexo mitocondrial reduz a 
quantidade de ATP produzida e, portanto, aumenta 
a quantidade de AMP, por prevalência. 
Esse aumento de AMP leva à inibição da frutose-
1,6-bifosfatase, enzima necessária para produção 
de glicose a partir de piruvato. 
O paciente diabético que não apresenta inibição da 
via de gliconeogênese hepática, apresenta 
O enterócito absorve menos glicose para a corrente 
sanguínea, mas ainda continua a absorver a glicose 
para si. Ele usa a glicose para seu próprio 
metabolismo, mas não leva essa glicose à corrente 
sanguínea. 
Indiretamente, a gliconeogênese hepática também 
é reduzida. 
A redução da produção de ATP causa a não 
formação de novas moléculas de AMPc. 
O excesso de AMP e redução de AMPc leva à 
redução da ação de glucagon, porque ocorre 
inibição do complexo adenilato ciclase, e, portanto, 
não há início das reações de ação do glucagon. 
 
Propriedades farmacocinéticas 
Absorção 
Boa absorção oral, com 70 a 80% de 
biodisponibilidade, meia vida de 4 a 5h e tempo de 
ação de 10 a 12h. 
Distribuição 
Ampla! Entra na célula a nível mitocondrial. 
Biotransformação 
Não sofre biotransformação! Passa por todo o 
corpo sem ser modificada! 
Excreção 
Renal, de forma inalterada! 
Secreção tubular, pode competir com AINE. 
Excipientes podem ser encontrados nas fezes. 
Efeitos adversos 
Distúrbios GI, minimizados quando administrados 
com alimentos, redução de dose ou continuidade do 
tratamento. Anorexia, vômitos, diarreia, 
desconforto abdominal. 
Acidose lática é rara. 
GLITAZONAS 
Usos terapêuticos 
Pacientes com DM2 e resistência insulínica. 
Mecanismo de ação 
Ativam os receptores PPAR-, principalmente os 
presentes no tecido adiposo. 
Efeitos farmacológicos 
Isso aumenta a utilização da glicose nos tecidos 
periféricos, aumenta a captação e estimulando o 
metabolismo da glicose. 
Promove supressão da gliconeogênese hepática. 
Afeta o metabolismo de lipídeos. 
Apresenta início de ação relativamente lento, com 
efeitos máximos sobre a homeostasia da glicose 
surgindo em até 3 meses! 
Efeitos adversos 
Edema leve a intenso, ganho de peso e risco de 
fraturas! 
Gravidez e lactação: incerto quanto à segurança! 
INIBIDORES DA DPP-IV 
Mecanismo de ação 
Inibem a ação de DPP-IV, promovendo aumento 
do nível de GLP-1, com elevação da síntese e 
secreção de insulina, além da redução de glucagon. 
Farmacocinética 
Efetivamente absorvidos pelo intestino, 
biotransformação hepática e excreção renal e 
hepatobiliar. 
AGONISTAS DO RECEPTOR DE GLP-1 
Mecanismo de ação 
Ativam o receptor de GLP-1, aumentando a síntese 
e secreção de insulina e redução da produção de 
glucagon. 
Ativação desses receptores no SNC é responsável 
pelos efeitos agonistas do receptor sobre a ingestão 
de alimento e esvaziamento gástrico. 
 
Efeitos farmacológicos 
Aumenta a saciedade e reduz a fome, reduz PAS e 
a variabilidade da glicose pós-prandial, além de 
reduzir eventos cardiovasculares e mortalidade de 
pacientes com DCV. 
Efeitos adversos 
Risco de pancreatite por excesso de atividade 
pancreática, haja vista a ativação constante de 
receptores.