Insulina e antidiabéticos orais

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INSULINA E 
ANTIDIABÉTICOS 
ORAIS 
Fisiologia 
O pâncreas é composto pelas Ilhotas de Langherans que são compostas por 5 tipos celulares: 
1. Célula beta (produtoras de insulina, peptídeo C, pro insulina e amilina); 
2. Célula alfa (produtoras de glucagon, pro glucagon); 
3. Célula delta (produtora de somatostatina); 
4. Célula épsilon (produtora de grelina); 
Células responsáveis pela secreção de diferentes hormônios que vão controlar diferentes processos no 
nosso organismo. 
Funções dos hormônios 
→ Insulina - Hormônio anabólico e de armazenamento do organismo (é liberada após nossa 
alimentação); 
→ Amilina – Modula o apetite, o esvaziamento gástrico e secreção de glucagon e insulina; 
→ Somatostatina – Inibidor universal das células secretoras; 
→ Glucagon - Hormônio catabólico; 
→ Peptídeo pancreático - Facilita os processos digestivos; 
→ Grelina - Peptídeo que aumenta a liberação do hormônio de crescimento da hipófise. 
INSULINA 
Função central da insulina, armazenar glicose. 
É um poli peptídeo composto por 51 aminoácidos, e formado por 2 cadeias que estão ligadas por 
pontes de dissulfeto. 
A produção começa nas células beta-pancreáticas na forma de pré-pró-insulina, em seguida é 
processada no Golgi. Durante o processamento forma a pró-insulina. 
É um hormônio envolvido no metabolismo de glicose, carboidratos, lipídeos e proteínas. É importante 
como fator de crescimento, e apoptose celular. 
Agentes estimulantes da insulina: 
1. Glicose; 
2. Outros açúcares (ex.: manose); 
3. Aminoácidos (particularmente aminoácidos gliconeogênicos. Ex.: leucina, arginina); 
4. Hormônios como polipeptídeo1 semelhante ao glucagon (GLP-1), polipeptídio insulinotrópico 
dependente de glicose (GIP); 
5. Altas concentrações de ácidos graxos; 
6. Fármacos. 
Agentes inibitórios da insulina: 
1. Hormônios: insulina (feedback negativo), leptina, glucagon; 
2. Atividade simpática alfa-adrenérgica (adrenalina); 
3. Elevação crônica da glicose (dessensibiliza o reconhecimento da necessidade de insulina); 
4. Baixas concentrações de ácidos graxos; 
5. Fármacos (diminuem a liberação de insulina); 
 
Perfil de secreção de insulina 
 
A insulina é liberada logo após as refeições, então existe uma sensibilização que vai fazer com que a 
insulina seja secretada. 
O pico maior de insulina é pela manhã após o desjejum pois toda a insulina produzida durante a noite 
está sendo usada. A segunda onda do mesmo pico é porque ao mesmo tempo que toda a insulina 
está sendo utilizada para o desjejum, novas insulinas estão sendo produzidas. 
O nível de insulina nunca cai. Sempre tem o estoque basal de insulina que faz com que a glicose não 
chegue a 0. 
Quando tem a liberação de insulina pelo pâncreas também tem a liberação de peptídeo C pois eles 
ficam armazenados juntos. A insulina exógena vai sem peptídeo C. 
Secreção: 
1. É secretada pelas células do pâncreas ao estímulo de entrada de glicose no sangue; 
2. A glicose entra no citoplasma pelo transportador GLUT2; 
3. A glicose é fosforilada para poder entrar no ciclo de Krebs o que leva a um aumento de ATP 
dentro da célula; 
4. O aumento de ATP bloqueia canais de potássio sensíveis a ATP, fazendo com que o potássio 
que estava dentro da célula não consiga sair da célula causando uma despolarização de 
membrana; 
5. O processo de despolarização de membrana abre os canais de cálcio sensíveis a voltagem, 
fazendo com que o cálcio que extracelular entre na célula, aumentando a concentração a nível 
intracelular; 
6. Esse aumento de cálcio é estimulante para degranulação (liberação de insulina); 
7. A insulina liberada no sangue consegue atuar em diferentes órgãos, mas tem um tempo de 
meia vida bem curta (3 – 5 min); 
8. Uma vez que a insulina é liberada no sangue, ela se liga aos receptores de insulina que estão 
em todos os órgãos. 
9. É degradada por enzimas que estão presentes no fígado e nos rins que são as insulinases; 
 
Os canais de potássio sensíveis a ATP são alvos farmacológicos importantes. São canais tetraméricos 
que abrem e permitem a saída do potássio. Quando eles fecham o potássio não sai e então a 
membrana despolariza. 
As glicosidases do TGI também são alvos farmacológicos pelas alfa-glicosidases. 
Nas células musculares, quando a insulina se liga aos receptores, aumenta a captação de glicose e a 
formação de glicogênio. 
Nas células adipócitas, quando a insulina se liga aos receptores, vai estimular a transformação de 
glicose em triglicerídeos que serão armazenadas nesses adipócitos. 
Nas células hepáticas, quando a insulina se liga aos receptores, ela vai armazenar a glicose formando o 
glicogênio, como também vai armazenar proteínas e triglicerídeos. O glucagon vai estimular a quebra 
de glicogênio em glicose. 
 
Receptores de insulina 
São receptores tirosinocinase, ou seja, uma vez que a insulina se liga ela consegue fazer uma 
dimerização do receptor, com isso ela se autofosforila. Essa auto fosforilação desencadeia uma cascata 
interna dentro da célula que tem uma fosforilação de várias vias importantes para o organismo. 
As proteínas que são fosforiladas pelo receptor (que foi auto fosforilado) são as proteínas de 
atracagem (IRS), e dependem do tipo celular. Uma vez que foram fosforiladas, elas irão fosforilar 
outras vias que vão estar envolvidas na mitogênese, no acumulo e armazenamento de glicose e 
proteínas. 
Quando os receptores são muito estimulados eles podem sofrer infra regulação, ou seja, quando tem 
um nível de insulina sempre alto no sangue, o receptor para se auto proteger para de ser expresso na 
superfície, aí o paciente começa a perder a resposta a insulina (ex.: dieta rica em açúcar por anos). 
 
 
Quando tem caso de obesidade, TNF e FFA alfa aumentado vão bloquear o processo de translocação 
da GLUT4 para a membrana que acarretará em uma menor entrada de glicose para ser armazenada. A 
glicose acumulada na corrente sanguínea estimula a liberação de mais insulina, mas a ida de GLUT4 
para membrana está bloqueada, então mais glicose vai se acumular mais na corrente sanguínea. Cada 
vez mais esse receptor de insulina vai deixar de se expressar na superfície gerando a diabetes tipo 2. 
INCRETINAS 
Hormônio que estimula a liberação de insulina. 
Peptídeo glucagon-like (GLP-1); 
Peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP); 
Como elas funcionam: 
Tem uma refeição com carboidratos; 
Isso estimula a liberação de incretinas (GLP-1 e GIP); 
Uma vez que esses peptídeos chegam à corrente sanguínea para estimular a secreção de insulina 
pelas células beta pancreáticas, e vão atuar a nível do SNC dando a sensação de saciedade porque 
retarda o esvaziamento gástrico pelo TGI, isso consegue inibir a ingestão de alimentos. Também 
inibe a secreção de glucagon que é importante para a insulina ter sua ação. 
Esses peptídeos são degradados pela dipeptidil peptidade-4 (DPP-4), essa enzima transforma 
metabólitos inativos e esses aminoácidos vão ser excretados ou utilizados em outra via do organismo. 
As incretinas vão ser liberadas no TGI uma vez que são estimuladas pela alimentação. É liberada então 
a GLP1 e a GIP, elas chegam à circulação onde vão atuar estimulando o pâncreas a liberar insulina, e 
inibir que o fígado libere glicose. 
 
Incretina vs. Insulina 
Se um paciente ingere glicose por via oral o pico de glicose é maior porque ocorre a liberação das 
incretinas no TGI, com isso a incretina consegue captar de maneira mais eficiente a glicose porque a 
absorção dos alimentos será retardada. Estimula melhor a insulina. 
Se um paciente ingere glicose por via injetável o pico de glicose é menor. 
DIABETES 
Elevado nível de glicemia com secreção inadequada ou ausente de insulina. 
Glicemia normal: <100 (jejum), <140 (2H depois de comer); 
Tolerância à glicose diminuída: >100 a <126 (jejum), >140 a <200 (2H depois de comer); 
Diabetes mellitus: >126 (jejum), >200 (2H depois de comer). 
Um modo de diagnosticaré medir a hemoglobina glicada do paciente, pois por esse método é possível 
saber se o paciente está seguindo a dieta, já que alguns tendem a mudar o hábito apenas alguns dias 
antes da consulta. A hemoglobina glicada fica glicada até o eritrócito ser destruído, leva cerca de 120 
dias, então mesmo que o paciente mude os hábitos perto da consulta, a hemoglobina glicada vai 
dedurar. 
 Tipos de diabetes: 
• Tipo 1; 
• Tipo 2; 
• Gestacional; 
• Outros tipos. 
DIABETES TIPO 1 
Acontece devido a uma destruição seletiva das células beta. 
Sem as células beta não acontece a produção ou liberação de insulina. 
Está diretamente relacionada a uma deficiência grave ou absoluta de insulina. 
As causas podem ser imunes e idiopáticas. 
O tratamento é apenas com insulina. 
Ocorre cetoacidose se a pessoa deixar de tomar a insulina. 
DIABETES TIPO 2 
Causa resistência dos tecidos à ação da insulina, o que leva a deficiência na secreção de insulina. 
Em alguns casos, a produção de insulina é interrompida pois o organismo identifica que não é mais 
necessário. 
A menor ação da insulina afeta o metabolismo dos lipídeos (maior fluxo de ácidos graxos livres e do 
nível de triglicerídeos e baixos níveis de HDL). 
Cetoacidose (aumento de liberação de ácidos graxos no sangue) ocorre em situações de estresse. 
A insulina não é o primeiro tratamento. 
Aumento de gliconeogênese, diminui síntese de glicogênio, alta liberação de TNF alfa, WAT, e maior 
liberação de ácidos graxos (consumir energia de outras formas / cetoacidose diabética). 
Cetoacidose diabética 
Pode ocorrer em diabete tipo 1 e 2. 
Causada pela ausência ou insuficiência de insulina, resultando na liberação excessiva de ácidos graxos 
(degradação dos triglicerídeos) e formação de níveis tóxicos de cetoácidos. 
Sintomas: 
• Sede; 
• Aumento da quantidade de urina; 
• Hiperglicemia; 
• Aumento de corpos cetônicos na urina; 
• Cansaço/sonolência; 
• Pele ressecada/avermelhada; 
• Náuseas, vômitos, dores abdominais; 
• Dificuldade respiratória, hálito com odor forte. 
TRATAMENTO 
Reposição de insulina 
A reposição de insulina exógena tem por objetivo reproduzir a secreção fisiológica e repor a insulina 
basal e a insulina pradial. 
Único tratamento para diabetes tipo 1, e também pode ser usada em pacientes com diabetes tipo 2 se 
a dieta e outras formas de terapia não forem efetivas o suficiente para controlar a hiperglicemia. 
Origem de animal (bovina e suína), ou DNA recombinante. 
Existem diferentes preparações de insulina que tem velocidades de liberação diferentes, porque é 
melhor para tentar simular melhor o perfil normal de secreção de insulina. 
Não existe dose exata de insulina a ser administrada, isso vai mudar para cada paciente de acordo com 
a alimentação do paciente, presença de exercícios, onde é administrada, etc. 
 
De ação curta: 
Insulina regular 
Início de ação mais lento e prolongado (vão reproduzir a secreção basal de insulina): 
1. Insulina detemir (termina a cadeia antes); 
2. Insulina glardine (altera cadeia A e B por arginina). 
Análogos com início de ação mais rápido (vão reproduzir os picos de insulina): 
1. Insulina lispro (altera local da lisina e prolina); 
2. Insulina glulisine (altera o terceiro aminoácido da cadeia B por lisina, e no 29 por glutamina); 
3. Insulina aspartina (altera os 28 aminoácidos da cadeia B por aspartato). 
 
Administração subcutânea. 
 
Insulina de ação rápida (lispro, asparte e glulisina) 
Técnica de DNA recombinante (alteração na estrutura da insulina). 
Ação ultra rápida porque está na forma monomérica (quando injetam estão prontas para ser liberadas, 
então não fazem depósito). 
Simula melhor o pico após a refeição. 
Ação de 4 a 5 horas, por isso tem menos chance de somar a insulina que reproduz o basal. 
São utilizadas em bombas de infusão contínua. 
 
Insulina de ação curta (regular) 
Ação curta, é estruturalmente idêntica à insulina endógena, porém com adição de íons zinco para obter 
estabilidade; 
DNA recombinante; 
Subcutânea e intravenosa (única que pode de forma intravenosa); 
O efeito começa 30 minutos após a injeção (natureza hexamérica); 
Pico de ação de 2 a 3 horas após a aplicação e dura 5 a 8h; 
Tem o risco de hiperglicemia pós-pradial precoce e risco de glicemia tardia. 
 
Insulina de ação intermediária (NPH – protamina neutra 
Hagedorn) 
Preparação de ação intermediária; 
Insulina + protamina + zinco 
Injeção subcutânea - enzimas proteolíticas teciduais degradam a protoamina -> liberação mais lenta. 
Absorção muito variável -> caindo em desuso (mas, é mais barata) 
Uso em associação a Lispro, asparte ou regular (pode ser misturada na mesma seringa pois não tem 
variação de pH) 
Administração 2 a 4 vezes ao dia. 
 
Insulina de ação longa (Glardina) 
Precipita em pH mais neutro no sangue (forma depósito subcutâneo -. diminui a velocidade de sua 
absorção; 
Longa duração de ação; 
Liberação uniforme sem produzir pico (secreção basal de insulina); 
Formulação ácida (pH 4); 
Administração geralmente é noturna (maior custo); 
Uso em associação a Lispro, asparte ou regular – com administração em agulhas separadas; 
Normalmente administrados 1x ao dia. 
 
Insulina de ação longa (Detemir) 
Mais recente; 
Reproduz a insulina basal; 
Modificações prolongam a disponibilidade (auto-agregação no tecido subcutâneo e ligação a 
albumina); 
Efeito reprodutível; 
Uso em associação a Lispro, asparte ou regular – com administração separada por causa do pH; 
Normalmente administrados 2x ao dia. 
 
Complicações da insulinoterapia 
1. Cuidado com o consumo inadequado de carboidrato, esforço físico incomum ou dose de 
insulina alta; 
2. Hipoglicemia (neuroglicopenia – quando o paciente injeta uma dose grande e a glicose no 
sangue cai muito), leva a: 
2.1. Hiperatividade autônoma 
2.1.1. Simpática: taquicardia, palpitação, sudorese e tremor; 
2.1.2. Parassimpática: náusea e vômito; 
2.1.3. Evoluir para convulsão e coma; 
2.2. Inconsciência hipoglicêmica: sintomas autônomos são perdidos devido a frequência 
que o indivíduo apresenta quadros hipoglicemiantes – grave. 
2.3. Tratamento: glicose, glucagon (depende do estado de alerta do paciente e sua 
capacidade de deglutir. 
3. Lipodistrofia insulínica (atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo subcutâneo) -> troca dos locais 
de injeção. 
4. Imunopatologia (alergia ou resistência) - risco maior de câncer. 
5. Risco: pacientes com doença renal avançada e idosos. 
Tratamento Hipoglicemia 
• Comprimidos de glicose, gel de glicose ou qualquer líquido, ou alimento contendo açúcar. 
• Hipoglicemia mais grave com perda da consciência ou torpor: 
o 20 a 50mL de solução de glicose a 50% por infusão intravenosa (2 a 3 minutos); 
o Se não houver disponibilidade de terapia intravenosa, a injeção de 1mg de glucagon 
(SC ou IM) para restabelecer a consciência e depois ingerir açúcar. 
 
TRATAMENTO DIABETES TIPO 2 (os que 
não envolvem insulinoterapia) 
Esses fármacos podem agir: 
• Fármacos que estimulam a secreção ou a sensibilização a insulina; 
• Agentes que reduzem a secreção de glicose por ação no fígado, músculo e tecido adiposo; 
• Fármacos que retardam a absorção intestinal da glicose; 
• Agentes que simulam efeito da incretina ou prolongam sua ação. 
 
Classe I 
• Secretagogos – estimulam a secreção: 
o Sulfoniluréias (oral) 
o Meglitinidas (oral) 
o Incretinas (oral ou injetável) 
• Euglicemiantes – sensibilizadores (orais): 
o Biguamidas 
o Tiazolidinedionas 
o Inibidores da alfa-glicosidase 
o Inibidor do cotransportador de sódio glicose (SGLT2) 
o Análogo da amilina 
SECRETAGOGOS 
Aumentam a secreção de insulina bloqueando os canais de potássio de forma independente da 
presença de glicose, com isso vai haver a despolarização da membrana e o influxo de cálcio que vai 
liberar insulina. (Sem o fármaco acontece o mesmo, porém é dependente da entrada de glicose). 
Sulfoniluréias 
Ex.: Tolbutamida – muitometabolizada, então tem baixo tempo de meia vida (as doses tem que ser 
maiores); 
Tolazamida - potência semelhante a Clorpropamida; 
Clorpropamida – Alto tempo de meia vida (até 32h/ em idosos até 60h), Maior ação hipoglicêmica em 
idosos. Dose mais baixa; 
Glibenclamida (gliburida) - Maior afinidade com receptor, maior potência de duração, doses menores 
por causa da potência alta. Menor interação medicamentosa. (meia vida até 24h) 
Glipzida (glidiazinamida) - Igual a de cima, apenas com a diferença que tem que ser ingerido 30 min 
ates da refeição; 
Glimepirida – Pode ser associada a insulina. 
Amarelo são os de primeira geração, em azul os de segunda geração. 
❖ Todos eles apresentam o grupamento sulfo. 
❖ Indicação clínica: Diabetes mellitus tipo 2 (antes da refeição principal; monoterapia ou 
associação). 
❖ Efeitos adversos: hipoglicemia, alergia (erupção cutânea e toxicidade hematológica). 
❖ Metabolizadas no fígado e metabólitos excretados no rim e bile (segunda geração). 
❖ Contraindicações: 
➢ Obesidade (não favorecem o emagrecimento); 
➢ Idosos (principalmente clorpropamida e glipzida pelo tempo de meia vida longo e alta 
potência, tem mais chance de causar hipoglicemia); 
➢ Doença cardiovascular (os de segunda geração); 
➢ Gravidez, lactação (atravessam a barreira placentária, e podem ser excretados no 
leite); 
➢ Insuficiência renal e hepática (principalmente clorpropamida e glipzida). 
➢ Interações com outros fármacos/substâncias que potencializam a hipoglicemia (ex.: 
bloqueadores betas adrenérgicos; álcool). 
➢ Tolbutamida tem o metabolismo inibido por certas sulfonamidas antibacterianas 
(sulfisoxazol), fenilbutazona e antifúngicos azóis orais -> hipoglicemia. 
 
Meglitinidas e derivados dos segretagogos 
Não tem o grupamento sulfo (interação para que tem alergia a sulfo). 
Agem no mesmo local das sulfoniluréias por isso não faz sentido usar em conjunto. Probabilidade de 
haver competição pelo sitio de ligação. 
Ex.: Repaglinida - É potente, meia vida de 1 hora, duração de efeito curta. Uso imediatamente antes da 
refeição para diminuir a chance de hipoglicemia. Metabolizada pelo citocromo p450 hepática. 
Nateglinida - igual. 
→ Indicação clínica: diabetes tipo 2 (controle da hiperglicemia pós-pradial, monoterapia ou 
associação). 
→ Efeitos adversos: Hipoglicemia (pouco carboidrato ou refeição adiada). 
→ Pode ser usada em pacientes com comprometimento renal e idoso. 
→ Por não ter enxofre pode ser usado em pacientes alérgicos as sulfo. 
→ Contraindicações: 
→ Gravidez, lactação; 
→ Insuficiência renal e hepática; 
 
EUGLICEMIANTES 
Biguamidas 
Metformina 
• Terapia de primeira linha em diabete tipo 2 porque não causa hipoglicemia e não causa 
aumento de peso corporal). 
• Usada na terapia quanto na prevenção de diabetes tipo 2. 
• Prevenção de alguns cânceres. 
• Meia vida curta. 
• É excretada pelos rins na forma não metabolizada (interessante para quem tem insuficiência 
renal). 
→ Mecanismo não totalmente elucidado. 
→ Ativa proteínas cinases ativadas por amp que inibe a produção de glicose hepática. Com isso 
tem a menor liberação de glicose pelo fígado estimulando a captação de glicose no sangue. 
Também tem uma menor quebra de lipídeos pelo fígado reduzindo a lipogênese, e 
diminuição da liberação de ácidos graxos pelo fígado. 
 
❖ Efeitos: 
➢ Intensificam a ação de insulina nos tecidos-alvo, ou seja, melhora a sensibilidade à 
insulina principalmente no fígado. 
➢ Bloqueiam a degradação dos ácidos graxos e tem menor lipogênese hepática. 
➢ Inibe a gliconeogênese e a liponeogênese, então aumenta o glicogênio no músculo, 
fígado e diminui a glicose circulante). 
➢ Reduz a absorção intestinal da glicose e estimula a glicólise tecidual. 
➢ Inibe a secreção de glucagon e reduz o apetite. 
➢ Não é hipoglicemiante (não interfere na insulina), então consegue ser associada com 
outros medicamentos que interferem na insulina. 
➢ Esse fármaco é excretado inalterado na urina. 
➢ Não liga a proteína plasmática. 
➢ Hoje em dia tem 2 tipos de formulações: De liberação normal que tem uma meia vida 
curta, então administra de 2 a 3 vezes no dia próximo as refeições. Ou de liberação 
prolongada que não liga a proteína plasmática. 
❖ Efeito adverso: 
➢ Desconforto gastrointestinal, que é habitualmente transitório (ajuste de dose). 
➢ Interfere na absorção de cálcio dependente de vitamina B12, no uso prolongado pode 
ter deficiência de cálcio. 
➢ Acidose láctica devido ao bloqueio da gliconeogênese no fígado. 
➢ Menor fluxo de ácidos metabólicos através das vias gliconeogênicas = aumento de 
ácido láctico. 
➢ Risco maior em pacientes com insuficiência renal, porque é excretado de forma 
inalterada no rim. 
❖ Contraindicado: 
➢ Doença hepática porque sobrecarrega o fígado do paciente; 
➢ Insuficiência cardíaca e renal; 
➢ Doença respiratória; 
➢ Hipoxemia; 
➢ Infecção grave; 
➢ Consumo excessivo de álcool, tendência a cetoacidose. 
➢ Em comparação, a terapia com insulina é o que apresenta um maior ganho de peso 
com maior incidência de hipoglicemia grave (geralmente por erro de dose). As 
sulfoniluréias ficam no meio, e a biguamida foi a que teve melhor resultado nessa 
comparação. 
Tiazolidinedionas (TZD) 
O TZD atua nos receptores gama ativados por proliferador peroxissômico (PPAR gama). 
Os receptores PPAR gama são estimulados por TZD e conseguem fazer a transcrição de vários genes 
responsivos da insulina. 
Eles aumentam a translocação de GLUT4 para membrana e com há a captação de glicose, aumentam a 
lipoproteína lipase e com isso conseguem captar ácidos graxos que está no sangue. Aumenta a 
adipogênese. Aumenta a adiponecitina, diminui a resistina, e aumenta a diferenciação de adipócitos. 
❖ Efeitos: 
➢ Aumenta a expressão de GLUT4 e 1 com isso aumenta a translocação para a 
membrana e a captação de glicose; 
➢ Diminuição dos ácidos graxos circulantes (diminui resistência insulínica); 
➢ Diminuição de glicose hepática; 
➢ Aumento de adiponectina; 
➢ Liberação diminuída de resistina; 
➢ Diferenciação de adipócitos; 
➢ Diminuição do plasminogênio tipo 1, metaloproteinase 9, proteína C reativa e IL 6; 
➢ Diminui triglicerídeos e aumenta HDL, especialmente pioglidazona; 
➢ Diminui TNF alfa. 
❖ Indicação clínica: 
➢ Diabetes tipo 2 (monoterapia ou associação); 
➢ Vantagem da associação com a metformina (não causa hipoglicemia). 
 
• EX.: Pioglidazona - Absorção demora 2 horas, e é metabolizada pelo fígado. (Risco de 
câncer de cervical em altas doses). 
• Rosiglidazona - Absorção rápida, tem ligação a proteína plasmática o que diminui a 
distribuição pelo organismo. 
 
→ Efeitos adversos: 
o Aumento de peso porque tem diferenciação de adipócitos; 
o Diminuição de triglicerídeos e ácidos graxos; 
o Edema e anemia na associação com insulina e sulfoniluréias; 
o Menor densidade óssea e fratura óssea, porque diminui a formação de osteoblastos 
(com uso prolongado); 
o Ganho de peso e retenção hídrica; 
o Acidente cardiovascular (rosiglidazona foi suspenso em alguns países por acidentes 
cardiovasculares); 
o Hepatotoxicidade rara (hepatite fulminante na primeira geração); 
o Interação medicamentosa: 
o Sequestradores de sais biliares; 
o Contraceptivos orais com estrogênio pois interagem na metabolização e riscos 
cardiovasculares. 
 
Inibidores da alfa glicosidases 
Essa medicação vai ter como objetivo evitar que seja absorvida a glicose da alimentação, com isso vai 
inibir a alfa glicosidase presente no intestino. 
Com isso, o aporte de glicose no sangue diminui, o que diminui a absorção de glicose, o pico pós-
pradial. Deve ser administrado junto as refeições. 
Ex.: Arcabose - Não é absorvida; 
Miglitol – Devido a semelhança com a glicose ele pode ser absorvido e excretado pelo rim; 
 
→ Monoterapia ou terapia adjuvante com biguamida. 
→ Seve como educativo para mudança de alimentação. 
→ Maior utilidade para pacientes com hiperglicemiapredominante pós-pradial. 
→ Efeitos adversos: 
→ Flatulência, distensão e desconforto abdominal, (fermentação por bactérias que atuam sobre 
carboidratos não-digeridos), e diarreia. 
→ Contraindicado para pacientes com doença intestinal inflamatória. 
 
Inibidor do cotransportador de sódio glicose (SGLT2) 
Ex.: Canagliflozina (reduz risco de hospitalização); 
Dapaglifozina 
Empaglifozina (reduz mortalidade cardiovascular). 
→ Receptores no túbulo contorcido proximal no rim. Função de reabsorver sódio junto com a 
glicose. 
→ Esses fármacos inibem os receptores que reabsorvem o sódio junto com a glicose, fazendo 
com que a glicose fique retida na urina. 
→ Tem efeito cardiovascular benéfico; 
→ Perda de peso. 
→ Hipoglicemiantes com baixo risco de hipoglicemia. 
→ Esses fármacos inibem a glicosúria e diminuem a glicose em pacientes DB tipo 2. 
→ Não são recomendados para pacientes com doença renal. 
→ Uso: monoterapia ou combinação. 
→ Efeitos adversos: 
→ Infecções genitais e no trato urinário aumentada; 
→ Diurese osmótica; 
→ Hipotensão 
→ Cetoacidose (glicosúria); 
→ Maior risco de amputação (canaglifozina); 
→ Aumento de colesterol LDL (canaglifozina e empaglifozina); 
→ Suspender em pacientes com desidratação ou sepse. 
 
INCRETINAS 
São estimuladores e sensibilizadores da insulina (estimulam a liberação de insulina). 
Peptídeo glucagon like (GLP1) e Peptídeo insulitrópico dependente de glicose (GIP). 
São liberados em uma alimentação com presença de carboidratos 
O GLP 1 e o GIP aumentam a secreção de insulina, diminuem a secreção de glucagon, e retardam o 
esvaziamento gástrico (dá uma sensação de saciedade). Também tem ação no sistema nervoso central 
inibindo a ingestão de novos alimentos. 
São degradados pela dipeptidil peptidase 4 (DPP 4) que é uma ectoenzima expressa no endotélio, 
que forma metabólitos inativos. 
Possuem alta adesão dos pacientes por baixo risco de hipoglicemia. 
Podem ser utilizados em monoterapia ou em associação. 
 
Análogos de GLP1 
São estruturas semelhantes ao GLP1; 
Levam a um emagrecimento rápido do paciente; 
É caro; 
Agonistas injetáveis do receptor de GLP1: 
• Exenatida (2x dia); 
• Exenatida LAR (1x dia); 
• Liraglutida (1x dia); 
• Semaglutida; 
Agonista oral do receptor de GLP1: 
• Semaglutida; 
 
Exenatida: Foi extraída do monstro de glia. 
• Análogo de GLP1 (agonista integral). 
• Conservação a 8 graus 
• Alto custo. 
• Administração subcutânea, 2 vezes ao dia. 
• 1 hora antes das duas principais refeições (desjejum e jantar). 
• A exenatida tem um reconhecimento menor por DPP4, aí sua degradação é mais lenta, o que 
faz com que seu efeito seja prolongado. 
• Uso associado a metformina ou sulfoniluréia. 
• Perda de peso porque o paciente se sente saciado. 
• Eliminação renal. 
• Contraindicado para gravidez, lactação, doença renal. 
• Efeitos adversos: mal estra gastrointestinal intenso e sensação de saciedade, náusea, dor 
abdominal, redução da função renal, risco de pancreatite e tumor de célula C. 
 
Semaglutinida 
• Análogo de GPL1 com alteração de um dos aminoácidos. 
• Resistente a DPP4. 
• Alta ligação a albumina, o que leva a baixa excreção renal. 
• Subcutânea, tempo de meia vida de 5 dias. 
 
Liraglutida 
• Meia vida de 12h. 
• Administração de 1 vez ao dia. 
• Via subcutânea. 
• Uso concomitante com metformina, sulfoniluréia ou tiazolidedona. 
• Reduz hemoglobina, ocorre perda de peso, vômito e náusea e tumor de célula C. 
 
Albiglutida 
• Dímero de GLP1 fundido com albumina humana (só se liga aos receptores quando se desliga 
da albumina). 
• Meia vida de 5 dias. 
• Administração de 1 vez na semana via subcutânea. 
• Efeitos adversos: náuseas e eritema no local de injeção. 
 
Dulaglutida 
• Análogo de GLP1 ligada a imunoglobulina G4 resistente a DPP4. 
• Meia vida 5 dias. Administração 1 x na semana por via subcutânea. 
• Efeitos adversos: Náuseas e eritema no local, vômito e diarreia. 
 
Semaglutida oral 
• Aumenta o pH do estômago que diminui a ação enzimática da pepsina. 
• Aumenta a lipofilicidade da molécula para que seja absorvida no estômago mesmo. 
• Ingestão 30 minutos antes da refeição. 
• Efeito adverso: Náusea. 
• Dose inicial de 3mg. Acima de 7mg para perda de peso. Máxima de 14mg. 
 
Inibidores de DPP4 (inibem a degradação do GLP1 liberado 
pelo organismo) 
Tem que ser feitos próximos a refeição porque aí inibem a degradação do GLP1 e ele fica com nível 
aumentado podendo estimular mais secreção de insulina, sensação de saciedade. 
→ Melhora o controle glicêmico. 
→ Melhora a dislipidemia. 
→ Poucos efeitos gastrointestinais. 
→ Menor risco de hipoglicemia. 
→ Pode ser usado em pacientes com insuficiência renal. 
→ Não alteram o peso corporal. 
→ Pode causar infecção no trato urinário. 
→ Já existe associação com metformina comercial. 
 
Sitagliptina 
• Inibe a DPP4, então aumenta a GLP1. 
• Aumenta a biodisponibilidade oral. 
• Meia vida de 12 horas. 
• Excretada na urina, então pacientes com insuficiência renal podem ter problemas para 
excretar. 
• Sofre metabolismo hepático. 
• Uso monoterapia ou em associação (TZD ou metformina). 
• Efeitos adversos: Nasofaringite, infecção respiratória superior e cefaleia. 
• Hipoglicemia (quando associado a secretagogos e insulina), pancreatite aguda, reações 
alérgicas e hipersensibilidade graves. 
 
Sazagliptina (oral) 
• Sofre metabolismo hepático. 
• Excreção renal e hepática. 
• Monoterapia ou em associação. 
• Interação medicamentosa com fármacos que interagem com o citocromo P450 (fenitoína) 
• Efeitos adversos: Maior infecção respiratória, cefaleia e reações de hipersensibilidade, 
hipoglicemia (quando associado a secretagogos). 
 
Vildagliptina (oral) 
• 2x ao dia. 
• Risco de hepatite. 
• Efeitos adversos: Maior infecção respiratória, nasofaringite, cefaleia, e reações de 
hipersensibilidade. 
 
Linagliptina 
• Excretado na bile, então é mais seguro para pacientes com doença renal. 
• Efeitos adversos: Nasofaringite, reações de hipersensibilidade, maior risco de pancreatite. 
 
Pramlitintida 
Ação análoga à da amilidina (IAPP) 
• IAPP = Polipeptídio amiloide das ilhotas secretado junto a insulina. 
• Diminui a secreção de glucagon e retarda o esvaziamento gástrico e apetite por ação no SNC. 
• Administração subcutânea, antes das refeições. 
• Absorção rápida. 
• Metabolizada e excretada pelo rim. 
• Uso: Pacientes com diabetes tipo 1 tratados com insulina (porque diminui o esvaziamento 
gástrico e faz com que a insulina seja melhor absorvida) e diabetes tipo 2 (principalmente para 
glicemia pós-pradial). 
• Efeitos adversos: Hipoglicemia, sintomas gastrointestinais, náusea, vômito e anorexia. 
• Retardar o esvaziamento gástrico pode ser ruim se houver uma hipoglicemia, porque para 
reverter o quadro será pior já que o esvaziamento gástrico está lento, então a glicose demora a 
ser absorvida. 
 
 
	Fisiologia
	Funções dos hormônios
	INSULINA
	Perfil de secreção de insulina
	Receptores de insulina
	INCRETINAS
	Incretina vs. Insulina
	DIABETES
	DIABETES TIPO 1
	DIABETES TIPO 2
	Cetoacidose diabética
	TRATAMENTO
	Insulina de ação rápida (lispro, asparte e glulisina)
	Insulina de ação curta (regular)
	Insulina de ação intermediária (NPH – protamina neutra Hagedorn)
	Insulina de ação longa (Glardina)
	Insulina de ação longa (Detemir)
	Complicações da insulinoterapia
	Tratamento Hipoglicemia
	TRATAMENTO DIABETES TIPO 2 (os que não envolvem insulinoterapia)
	Classe I
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	Sulfoniluréias
	Meglitinidas e derivados dos segretagogos
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	Inibidor do cotransportador de sódio glicose (SGLT2)
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	Inibidores de DPP4 (inibem a degradação do GLP1 liberado pelo organismo)
	Pramlitintida
	Ação análoga à da amilidina (IAPP)