Biologia celular e molecular do cancer

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Biologia celular e molecular do câncer
● Proto - oncogenes: regulam o ciclo celular,
mas uma vez expressos de mais, podem se
tornar oncogenes
● Diferença entre tumor benigno e maligno
● Metástase está relacionado ao maligno
● É uma doença que mata milhares de pessoas
● Os cânceres mais estudados são os de próstata
e os de mama
● Evidências recentes indicam que
aproximadamente uma em quatro mortes seja
devida ao câncer, e que mais da metade da
população vai ser diagnosticada com câncer
invasivo em algum momento da sua vida. O
câncer é uma coleção de doenças que
compartilham uma característica comum de
crescimento celular incontrolado
● O câncer pode ser gerado através do gene que
a pessoa carrega e por fatores externos
INTRODUÇÃO
● Formação de uma massa de células
denominada neoplasia (“nova formação”) ou
tumor
● Vários eventos chaves precisam ocorrer para
as células escaparem das restrições que evitam
a proliferação incontrolada
● Nutrição da massa celular requer a
angiogênese (novos vasos)
● Evidências recentes indicam que
aproximadamente uma em quatro mortes seja
hoje em dia devida ao câncer e que mais da
metade da população vai ser diagnosticada
com câncer invasivo em algum momento da
sua vida
● O câncer é uma coleção de doenças que
compartilham uma característica comum de
crescimento celular
TUMORES BENIGNOS E MALIGNOS
● Existe também maligno que não tem metástase
pois não atingiu o linfonodo ainda
● Sinais inibitórios adicionais devem ser
superados para que um tumor atinja um estado
maligno, no qual a neoplasia invade os tecidos
próximos e se espalha (metástase) para locais
distante do corpo
● A capacidade de invadir e de formar metástase
distingue as neoplasias malignas das benignas
CLASSIFICAÇÃO DOS TUMORES
● Tecido epitelial – Carcinomas
● Tecido conjuntivo – Sarcomas
● Tecido linfático – Linfomas
● Sistema nervoso central – Gliomas
● Órgãos hematopoéticos – Leucemias
COMO TRATAR O CÂNCER?
● Atualmente o objetivo dos pesquisadores é
entender em detalhes o que deu errado neste
tipo célula e detectá – las inicialmente em suas
carreiras e, finalmente, interferir no seu
desenvolvimento para eliminá – las
CAUSAS DO CÂNCER
Considerações genéticas
● A causa básica do câncer é o dano a genes
específicos
● Mutações em genes específicos se acumulam
em células somáticas ao longo dos anos, até
que a perda de um número crítico de
mecanismos de controle do crescimento inicia
o tumor
● Se o dano ocorrer em células germinativas, a
forma alterada deste genes será transmitida
para a progênie e predispô – los ao câncer
Considerações ambientais
● Os fatores ambientais podem ativar o gene do
câncer que a pessoa já carrega
● O risco total de um indivíduo desenvolver
câncer depende da combinação de fatores
herdados com componentes ambientais
● Os fatores ambientais representam papéis
importantes na carcinogênese
CONTROLE GENÉTICO DO CRESCIMENTO
CELULAR E DIFERENCIAÇÃO
● Mais de 100 genes causadores de câncer que
codificam proteínas que participam na
regulação dos processos celulares já foram
identificados
● A regulação do crescimento celular é
acompanhada de substâncias como:
- Fatores de crescimento, receptores para os
fatores de crescimento, moléculas de
transdução de sinais, fatores de transcrição
nucleares
● As mutações podem ocorrer em qualquer um
destes passos envolvidos na regulação do
crescimento celular e na diferenciação
● O acúmulo destas mutações pode resultar em
desregulação progressiva do crescimento e
levar a uma produção de uma célula tumoral
PRINCIPAIS CLASSES DE GENES
ENVOLVIDOS NO CÂNCER
Genes ligados ao câncer podem ser classificados em
três categorias:
● Supressores: evitam o crescimento tumoral e
podem fazer isto mesmo que a célula contenha
apenas uma versão normal do gene
● Oncogene: promove o crescimento desregular
da célula
● Aqueles que participam do reparo do DNA
GENES DE REPARO DO DNA
● Os produtos destes tipos de genes evitam a
formação de tumor por meio do controle de
crescimento e podem fazer isto mesmo que a
célula contenha apenas uma versão normal do
gene
● Mutações de perda de função que inativam
ambas as cópias do gene supressor de tumor
podem levar a proliferação celular
incontrolada
● Exemplo: Retinoblastoma – ambos os alelos
do mesmo locus no cromossomo 13 são
inativados no mesmo retinoblasto
● As células tumorais são tipicamente
caracterizadas
ONCOGENES
● É um gene cujo o produto constantemente
ativo pode levar ao crescimento e à
proliferação celular desregulada
● Ao contrário dos genes supressores de tumor,
os oncogenes com alteração em apenas uma
cópia do gene já resulta em ganho de função
GENES DE REPARO DO DNA
● As células tumorais são tipicamente
caracterizadas por mutações espalhadas e
quebras cromossômicas → instabilidade
genômica → defeitos nas proteínas necessárias
para a divisão celular precisa ou por proteínas
responsáveis pelo reparo do DNA
IMORTALIDADE DE CÉLULAS CANCEROSAS
● Mesmo depois de uma célula tumoral tenha
escapado da regulação por proteínas
supressoras de tumor ou reparo do DNA, este
deve vencer um obstáculo para a proliferação
ilimitada
● O encurtamento progressivo dos telômeros
limita o número de divisões da célula entre 50
e 70
● Células tumorais ativam as telomerases que
substituem os segmentos perdidos e ajudam as
células tumorais a escaparem da senescência
IDENTIFICAÇÃO DE GENES DO CÂNCER
HERDADOS
● Quando genes responsáveis por doenças
transmitidas geneticamente não podem ser
identificados por meio de seu comportamento
bioquímico, ele se tornam candidatos a
investigações baseadas em mapeamento
genético e detecção de mutações em pacientes
● Mapeamento – ligação em famílias, padrão de
herança do fenótipo define a transmissão
genética de um alelo alterado
● Baseado em perdas cromossômicas frequentes
e associadas a genes supressores de tumor
GENE TP53
● Mutações somáticas no gene TP53 foram
encontradas em mais da metade de todos os
tumores humanos, tornando-o o gene de
câncer mais comumente alterado
● Mutações no gene TP53 ocorrem em mais de
50 tipos de câncer diferentes, incluindo os de
bexiga, cérebro, mamas, cérvice, cólon,
esôfago, laringe, fígado, pulmão, ovário,
pâncreas, próstata, pele, estômago e tireóide
● TP53 é um gene supressor de tumor. O seu
produto gênico p53 aumenta a quantidade de
resposta ao dano celular. A p53 pode interagir
com vários outros genes que ajudam no
controle do ciclo celular
● Este gene codifica um fator de transcrição que
pode tanto induzir a parada no ciclo celular
com a apoptose em resposta ao dano celular
● Substâncias carcinogênicas podem induzir
mutações específicas em TP53
● Ex: Ingestão de Aflatoxina B1- câncer de
fígado, Benzopireno – câncer de pulmão
● TP53 é de importância médica por pelo menos
2 motivos:
- Presença de mutações em TP53 em tumores,
particularmente o de mama e de cólon,
geralmente sinaliza um câncer mais agressivo,
sendo um indicador de prognóstico útil;
- TP53 pode mostrar-se importante na
prevenção de tumor. Experimentos mostraram
que inserção do gene normal em células
tumorais levam a regressão do tumor pela
indução de apoptose
GENE DA POLIPOSE ADENOMATOSA
FAMILIAR (FAP)
● O câncer de cólon afetam 1 em cada 20 que
entre os norte-americanos e se agrupam em
famílias
● A polipose adenomatosa familiar (FAP) ou
cólon poliposo adenomatoso (APC) é
caracterizada pelo aparecimento inicial de
adenomas múltiplos ou pólipos, no cólon
● Adenomas múltiplos tem risco grave de se
tornarem malignos precocemente
● A detecção e remoção iniciais dos pólipos
podem reduzir significativamente a ocorrência
de câncer de cólon
● Responde por aproximadamente 1% a 5% de
todos casos de câncer colorretal
● Como FAP, HNPCC é uma síndrome de câncer
autossômica dominante, de alta penetrância,
com risco de câncer colorretal de 70% a 90%
ao longo da vida em heterozigotos
● O HNPCC é causado por mutações em
qualquer um dos 6 genes envolvidos no reparo
do DNA
● Na HNPCC, o número de pólipos é muito
menor, mas como háausência de reparo no
DNA, cada pólipo apresenta uma
probabilidade relativamente alta de levar ao
surgimento de um tumor
CÂNCER DE MAMA HERDADO
A prevalência do câncer ao longo da vida em mulheres
é de 1 em 8, o risco da mulher desenvolver o câncer
dobra se um parente de primeiro grau for afetado
Fatores de risco:
● Idade avançada, menarca precoce (primeira
menstruação antes dos 12 anos)
● Menopausa tardia (última menstruação após os
50 anos)
● Gravidez após os 30 anos
● Nunca ter tido filhos
● Histórico familiar (parentes de primeiro grau
com a doença)
● A ingestão regular de álcool (mesmo em
quantidade moderada)
● O uso de anticoncepcional por um longo
período de tempo, antes da primeira gravidez
ou ainda com altas doses de estrogênio são
prováveis fatores de risco
● Dois genes BRCA1 e BRCA2 foram
identificados como contribuidores principais
do câncer de mama herdados
● Mulheres que herdam uma mutação em
BRCA1 ou BRCA2 experimentam um risco ao
longo da vida de 50% a 80% de
desenvolverem câncer de mama
● Mutações em BRCA1 ou BRCA2 também
aumentam os riscos de câncer de ovário entre
as mulheres
IMUNOTERAPIA
● Diretora da biofarmacêutica BMS acredita que
até 2030, 70% dos casos de câncer serão
tratados com imunoterapia
"É um procedimento que se aplica, na maioria das
vezes, em pacientes com metástase", pontua o médico.
"Ainda não falamos em cura da doença, mas, com ele,
conseguimos melhorar a qualidade de vida e aumentar
a sobrevida”