Apresentação antigênica - MHC

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Ludmila Violeta de Moraes – M42 
 
 
Órgãos linfoides: - primários: produzem componentes celulares do 
sistema imunológico. São eles, medula óssea e o timo. 
- Secundários: locais onde ocorrem as respostas imunológicas. Locais 
para apresentação de antígenos. Ex.: amidalas. 
 
Linfócitos T: reconhecem e respondem os antígenos apresentados 
pelas células apresentadoras de antígeno (APCs). 
 Uma das principais funções é eliminar microrganismos que 
sobrevivem no interior das células e que sejam exibidos na 
superfície celular. 
 Ativam e interagem com linfócitos B e macrófagos. 
Linfócitos B: seus receptores e os anticorpos (produtos secretados), 
podem reconhecer antígenos em microrganismos, na superfície das 
células do hospedeiro e solúveis livres de células. 
MHC- complexo principal de histocompatibilidade, moléculas que 
apresentam o antígeno na superfície da célula para serem 
reconhecidas pelas células T CD4+ E CD8+. 
-Ex.: defesa contra microrganismos na circulação tem que ser 
mediada por anticorpos e requer a participação das células T auxiliares 
CD4+. 
- Ex2.: Microrganismos intracelulares, por ficarem inacessíveis ao 
anticorpo, podem exigir a participação dos linfócitos T citotóxicos CD8+ 
para eliminar a infecção. 
 Apenas peptídeos se ligam a moléculas de MHC, assim as 
células T só reconhecem peptídeos. 
 Peptídeos lineares se ligam às moléculas de MHC, assim, as 
células T só reconhecem peptídeos lineares. 
 A maioria dos receptores de células T reconhecem apenas 
complexos peptídeos-MHC, assim, as células T só 
reconhecem antígenos ligados às células e não os solúveis. 
 MHC classe II, exibem peptídeos que são proteoliticamente 
degradados nas células apresentadoras de antígeno, assim 
as células TCD4+ reconhecem preferencialmente antígenos 
extracelulares contidos em vesículas. 
 MHC classe I, apresentam peptídeos de proteínas citosólicas 
que são degradadas por proteossomos citosólicos, assim as 
células TCD8+ reconhecem preferencialmente antígenos 
produzidos no citosol. 
 
- A maioria dos linfócitos T reconhece apenas peptídeos curtos, 
enquanto as células B podem reconhecer peptídeos, proteínas 
dobradas intactas, ácidos nucleicos, carboidratos, lipídeos e pequenos 
compostos químicos. 
 
 
• Todas as células nucleadas podem exibir antígenos 
peptídicos aos linfócitos T CD8+, porém nem todas são 
chamadas de APCs. 
- Células dendríticas (DCs), macrófagos e linfócitos B, expressam 
moléculas do MHC classe II e outras moléculas envolvidas na 
estimulação de células T, sendo assim capazes de ativar células T CD4+. 
Usam os receptores para capturar e endocitar microrganismos ou 
proteínas, transformam elas em peptídeos capazes de se ligar a 
molpecula de MHC. 
• As moléculas tipo I, são mais presentes em praticamente 
todas as células nucleadas, enquanto as II são expressas em 
células dendríticas, linfócitos B, macrófagos, células 
epiteliais tímicas, células endoteliais. 
- Exibem complexos peptídeo-MHC para serem reconhecidas pelas 
células T (primeiro sinal) e coestimuladores para estímulos extras 
(segundos sinais), esses são mais eficazes para a ativação de células 
T naive. 
- O número de células T e B naive específicas para qualquer 
antígeno é muito baixo. Dessa forma, para facilitar o processo as 
células apresentadoras de antígenos capturam eles a partir do seu 
sítio de entrada e levam até os órgãos linfoides secundários, onde 
as células T naive circulam constantemente. 
IMUNOLOGIA 
Apresentação do antígeno- 
imunorregulação linfocitária. 
Células apresentadoras de antígenos (APCs) 
 
Ludmila Violeta de Moraes – M42 
 
- As APCs também recebem sinais de volta desses linfócitos, os quais 
intensificam a função de apresentação antigênica. 
• Nas células T CD4+ (MHC II) apresenta a molécula chamada 
CD40-ligante que se liga ao CD40 
• Linfócitos B, liberam citocinas, exemplo do interferon – y 
(gama). 
 
 
- Antígenos que entram através dos epitélios são concentrados nos 
linfonodos. 
- Antígenos transportado pelo sangue são capturados principalmente 
pelo baço. 
 
- Via do MHC de classe I: antígenos proteicos no citosol -> 
processados pelo proteassomos -> peptídeos transportados para o RE 
(onde é formado o retículo endoplasmático) onde ligam-se ao MHC I -> 
passam para o complexo de golgi -> formam uma vesícula exocítica e 
são expressas na superfícies. 
- Via do MHC II: Endocitose da proteína -> degradação no lisossomo -
> MHC formado no RE com clip -> Peptídeo e MHC II juntam-se e 
emergem na membrana da célula. 
 
- As células dendríticas ativadas saem dos tecidos e começam a 
expressar o receptor CCR7 (assim como as células T naive), o qual 
é correspondente com duas quimiocinas CCL19 e CCL21, produzidas 
nos vasos linfáticos e nas zonas de célula T dos linfonodos. Dessa 
forma as células dendríticas são atraídas pra essa região, o que 
justifica a colocalização dessas duas células e a maximização da 
probabilidade das células T com receptores de antígeno 
encontrarem o antígeno correto. 
 
Ludmila Violeta de Moraes – M42 
 
 
• Proteassomo: degradação de proteínas nos proteassomos 
gera peptídeos capazes de ligarem-se a moléculas de MHC I. 
Os sítios catalíticos de proteólise estão em 3 das 7 
subunidades. Beta 1, 2 e 5. O proteassomo degrada proteínas 
danificadas ou incorretamente dobradas. Utiliza ATP. 
• Ubiquitina: marcador alvo de degradação proteassomica. 
As proteínas com cadeias contendo quatro ou mais 
ubiquitinas são reconhecidas pela tampa do proteassomo, 
desobradas e posteriormente transformadas em peptídeos. 
• Transportador Associado ao Processamento Antigênico 
(TAP): proteína dimérica que transporta os peptídeos 
gerados pelo proteassomo para o retículo endoplasmático. 
- Montagem do complexo peptídeo-MHC classe I: 
• A Tapasina, aproxima o complexo de MHC I da proteína TAP, 
que aguarda a chegada de peptídeos. 
• A formação da molécula é auxiliada por proteínas 
chaperonas, como a calnexina e a luminal calreticulina. Elas 
ajudam no dobramento apropriado das cadeias alfa. 
• Aminopeptidase RE-residente: aparam os peptídeos até o 
tamanho apropriado para a ligação. 
 
- Expressão de superfície do complexo peptídeo MHC I: 
• Moléculas MHC I – peptídeo são estáveis, passam pelo 
complexo de golgi e formam uma vesícula exocítica para 
chegar à superfície celular. Quando expressa na superfície 
podem ser reconhecidas pelas células T CD8+. 
 
 
 
• Envolve a degradação proteolítica de proteínas 
internalizadas no endossomos e lisossomos. 
- Marcação de antígenos proteicos como alvos para Lisossomos: 
• Proteínas capturadas por endocitose, fagocitose ou 
pinocitose. 
• Ligação do antígeno proteico extracelular e internalização. 
• Após a internalização os antígenos localizam-se em 
vesículas chamadas de endossomos. 
• Os endossomos ou fagossomos entram em contato com os 
lisossomos que possuem enzimas e formam uma vesícula 
secundária chamada de fagolisossomos. 
 
- Digestão proteolítica de antígenos nos lisossomos: 
• A degradação é mediada por proteases que têm pH ideal 
ácido. 
• Proteínas parcialmente degradas ligam-se ao MHC II e são 
enzimaticamente aparadas ao seu tamanho final. 
- Biossíntese e Transporte de MHC II para os Endossomos: 
• Dobramento e montagem auxiliados pelas chaperonas. 
• Uma cadeia invariante Ii, ocupa as fendas de ligação ao 
peptídeo das moléculas de MHC. Dessa forma as moléculas 
de MHC II não associam-se aos peptídeos que encontram no 
RE, deixando que eles associem-se com o MHC I. 
• Molécula de MHC II são transportadas para o complexo de 
golgi por vesículas de RE. 
• A associação peptídeo MHC II acontece nos lisossomos. 
- Associação dos peptídeos processados com as MHC II em 
vesículas: 
• AS Ii dissociam-se do MHC II através da combinação de ações 
de enzimas proteolíticas e da molécula HLA-DM.• As catepsinas, mesma enzima que atua nas proteínas 
internalizadas pelo lisossomo, atua na Ii, transformando-a 
em uma cadeia de 24 aminoácidos, chamada de CLIP. 
• Já o HLA-DM faz a troca do clip, pelo antígeno. 
- Expressão na superfície celular: 
• MHC II é estabilizado pelos peptídeos ligados e distribuídos 
para a superfície. 
• São reconhecidos pela célula T CD4+. 
Os complexos de MHC I vazios e dobrados incorretamente vão para 
o citosol e são degradados pela digestão proteassômica. 
- Apresentação antigênica via MHC I: 
- Apresentação antigênica via MHC classe II: 
OBS.: alguns microrganismos como as micobactérias e Leishmania 
podem sobreviver e até se replicar no interior do fagossomos ou 
endossomos, sendo persistente essa fonte de antígenos dentro das 
vesículas. 
 
Ludmila Violeta de Moraes – M42 
 
 
 
 
 
 
OBS.: Apresentação Cruzada 
Algumas células dendríticas capturam e ingerem células 
infectadas por vírus ou células tumorais, fazendo com que entrem 
na via de MHC de classe I, sendo apresentados as células T CD8+ 
naive.