Apresentação de antígenos e MHC

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MHC E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS 
--> Antígenos (Ag) são substâncias que podem se ligar a um 
anticorpo (Ac) ou receptor da célula T (TCR)
--> Ac podem reconhecer qualquer tipo de molécula 
biológica
--> Células T só reconhecem peptídeos 
--> Células T só reconhecem peptídeos ligados ao complexo 
de histocompatibilidade principal (MHC) 
O MHC é o gene mais polimórfico --> as moléculas do 
MHC são muito diferentes de um indivíduo para o 
outro
-
Para um transplante, por exemplo, é necessário um 
certo nível de compatibilidade entre os MHC do 
doador e do receptor 
-
 ANTÍGENOS RECONHECIDOS POR CÉLULAS T 
--> Resposta imune da célula T só ocorre por meio de Ag 
PROTEICOS --> reconhecem as sequência de AA
--> Resposta imune das células B ocorrem por Ag proteicos 
e não proteicos --> reconhecem a forma da molécula
--> Células T CD4 e CD8 só reconhecem o Ag se estiverem 
ligados ao MHC 
--> Células T reconhecem não só o Ag como também o MHC 
que está ligado.
Células T CD4 --> utilizam MHC II •
Células T DC8 --> utilizam MHC I •
 MHC 
--> MHC nos humanos são chamados de HLA (Antígenos 
leucocitários humanos)
--> São os genes mais polimórficos presentes nos 
genomas --> alelos são codominantes 
--> Estrutura:
Fenda extracelular de ligação ao peptídeo-
Dois domínios semelhantes à Imunoglobulina-
Domínios transmembranar e citoplasmático-
--> Classe I:
Formada por uma cadeia alfa (1, 2 e 3) e uma cadeia 
beta que não é codificada no MHC
-
A molécula só se encontra estável na superfície 
celular quando se liga à porção beta e ao peptídeo 
antigênico.
-
--> Classe II:
Formada por uma cadeia alfa (1, 2 e 3) e uma cadeia 
beta que não é codificada no MHC
-
A molécula só se encontra estável na superfície 
celular quando se liga à porção beta e ao peptídeo 
antigênico.
-
--> Ligação ao peptídeo
A fenda de ligação pode abrigar diferentes peptídeos-
Os peptídeos apresentam características específicas 
para cada tipo de MHC (ex.: tamanho)
-
A interação é de lenta taxa de dissociação --> o MGC 
ligado a antígeno vai ficar um alongo tempo expresso na 
superfície celular 
-
MHCs apresentam tanto Ags estranhos como 
próprios --> como não gerar reações autoimunes ? A não 
existência de linfócitos reativos à antígenos próprios
-
 Página 1 de MHC e antígenos 
--> Expressão do MHC 
MHC I em todas as células do organismo -
MHC II nas APCs-
A expressão de MHC aumenta com a liberação de 
citocinas 
-
A velocidade de transcrição dos MHC aumenta pela 
ativação dos fatores de transcrição --> estimulada 
pelo processo inflamatório
-
--> O que define o sucesso do transplante?
Quantidade de HLA semelhante -
A terapêutica imunossupressora usada para evitar 
rejeição 
-
 APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS 
--> Papel das células acessórias/apresentadoras (APC)
Processamento de Ag - convertem Ag proteicos em 
peptídeos
-
Secretam fatores coestimulantes --> estimulam a 
ativação da célula T (mecanismo de segurança)
-
--> Para que haja a secreção desses coestimuladores é 
necessários os adjuvantes
São substâncias que vão gerar inflamação do local de 
presença do antígeno --> normalmente produtos 
microbianos 
-
Estimulam uma inflamação local - recrutamento de 
células 
-
Estimulam as APCs na secreção de coestimuladores e 
citocinas 
-
Sem os adjuvantes os Ag falham na indução de 
células T ou causam tolerância (tratamento de 
alergias)
-
OBS.: A administração do antígeno sem os adjuvantes para 
que haja tolerância do organismo aquele antígeno --> 
tratamento de alergias --> o linfócito é apresentado ao 
antígeno mas não há ativação por não ter 
coestimuladores --> linfócito morre 
--> Tipos de APC:
Precisam de 2 características: capacidade de 
processar Ag endocitados e expressar o gene de 
MHC 
-
Células dendríticas --> expressam muito MHC e 
secretam efetivamente coestimuladores --> APC + 
eficiente
•
Forma irregular-
Derivados da linhagem monocitária -
Não fagocítica -
Apresentam Ag a células T CD4 e CD8-
São as mais competentes para iniciar a resposta-
Ex.; células de Langherans-
Macrófagos•
Fagocíticos -
Derivados da linhagem monocitária-
Apresentam Ag derivados de bactérias e parasitas -
Nível basal de MHC II baixo --> podendo ser aumentado 
por estímulo de IFN-gama
-
Linfócitos B•
Usam receptores de membrana para Ag-
Promovem a endocitose de Ag e processamento -
Apresentam o complexo MHC II + peptídeos aos 
linfócitos T CD4
-
APC PROFISSIONAIS --> expressam MHC II + secretam 
coestimuladores
APC NÃO PROFISSIONAIS --> só expressam MHC II
Algumas células endoteliais e mesenquimais -
 CAPTURA E APRESENTAÇÃO 
--> Células de Langerhans outras células dendríticas imaturas 
capturam o Ag e o leva para os linfonodos 
--> Os adjuvantes promovem uma inflamação local com 
liberação de citocinas 
 Página 2 de MHC e antígenos 
--> Os Ag também podem chegar aos linfonodos na forma 
solúvel, sem serem transportados por APC
--> a função das PCs é capturar, acumular e concentrar Ag 
nos linfonodos para exibi-los aos linfócitos CD4 
específicos.
--> As células CD4 ativadas podem migrar para os tecidos 
inflamados ou infecciosos 
--> A maioria dos Ag citossólicos são sintetizados 
endogenamente (ex.: proteínas virais)
Toda célula nucleada expressam MHC I-
Todas podem apresentar Ag ao CD8-
CD8 pode eliminar qualquer célula infectada-
--> A resposta imune mediada por CD8 necessita do 
reconhecimento do MHC I + peptídeo + secreção de 
coestimuladores ou sinalização de CD4 (liberam citocinas)
 PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS 
--> O processamento converte os Ag protéicos em 
peptídeos e os associa a MHC para apresentá-lo aos 
linfócito T
Associação do MHC I + peptídeo ocorre antes de 
surgir na membrana 
-
--> Ag dos compartimentos ácidos das APCs se associam 
ao MHC II e citossólicos ao MHC I
Processamento de Ag endocitados 1.
Captação de proteínas extra-celulares por APCs nos 
endossomos
-
Receptores de membrana podem facilitar o processo -
Ex.: macrófagos apresenta receptores para a porção Fc 
dos anticorpos e para a proteína C3b do complemento 
e ajudam na fagocitose do antígeno 
-
Processamento de proteínas no fagolisossomo --> ação 
de proteases em ph ácido 
-
Autofagia --> proteínas citossólicas ou de membrana 
própria podem ser processadas em vesículas 
endossomais e gerar peptídeos para MHC II
-
--> Biossíntese do MHC II
Sintetizado no retículo endoplasmático em duas cadeias 
alfa e beta --> cadeias unidas pelas chaperonas formam 
a fenda de ligação
-
Transportada para o endossoma com uma proteína de 
cadeia invariável "li" --> se liga a fenda de ligação do 
peptídeo
-
Durante o transporte do MHC II até o endossoma há a 
degradação de parte da proteína de cadeia 
invariável --> mantem-se uma pequena parte ligada à 
fenda --> CLIP 
-
Pra que haja a junção do peptídeo + MHC II --> a CLIP é 
removida (no interior do endossoma) pela proteína 
HLA-DM expondo a fenda ao peptídeo (Ag)
-
--> o MHC II ligado ao peptídeo e estável vai ser expresso na 
membrana --> só os bem ligados serão expostos 
Ligação de dissociação lenta --> permanece vários dias 
na superfície celular 
-
A maioria dos complexos expostos são de proteínas 
próprias e não irão gerar resposta --> células T 
específicas (autorreativas) contra as proteínas prórprias 
são eliminadas no processo de maturação 
-
Poucos MHC II já geram resposta para com o linfócito T 
específico 
-
Processamento de Ag citossólicos 2.
Produção de proteínas no citossol, podem ser:
Proteínas de vírus○
Autoproteínas (maioria)○
Proteínas tumorais (oncogenes) ou genes 
mutados
○
Micróbios ou Ag fagocitados que escaparam da 
vesícula e caíram no citossol
○
-
Degradação proteolítica das proteínas do citossol --> 
serão marcadas pelaubiquitina (peptídeo) --> levadas a 
uma organela chamada de proteassoma (degrada 
proteínas)
-
OBS.: interferon gama gerado pela processo inflamatório 
estimula a produção de 2 proteínas LMP-2 e LMP-7 --> elas 
fazem parte do proteassoma e são encarregadas de 
coordenar a quebra das proteínas em um tamanho ideal para 
a apresentação via MHC 
 Página 3 de MHC e antígenos 
Peptídeos formados pela degradação no 
proteossoma ficam dispersos no citossol --> o 
transporte desses peptídeos até o retículo 
endoplasmático é feito por um complexo de 
proteínas transportadoras associadas ao 
processamento de antígenos --> denominadas 
TAP --> presente na membrana do RER
-
OBS.: Essa TAP é alvo de mutações e podem gerar 
problemas na apresentação de antígenos via MHC em 
pacientes com essas mutações 
Ao mesmo tempo do processamento de Ag --> no 
retículo endoplasmático acontece a biossíntese de 
MHC I --> o MHC I recém sintetizado liga-se também 
à TAP 
-
A interação TAP e MHC I é feito pela Tapasina (tbm 
alvo de mutação)
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O peptídeo ao entrar no RER pela TAP --> é 
novamente degradado/clivado pela enzima 
aminopeptidase (ERAP) --> após esse processo ele 
pode se ligar a fenda de ligação do MHC I 
-
--> União entre MHC I e peptídeo ocorre no retículo 
endoplasmático 
OBS.: Por que os peptídeo que entram no RER não se 
ligam ao MHC II ao invés do MHC I ?
MHC I está mais próximo pois se liga à TAP-
MHC II também presente no RER está com sua fenda 
de ligação protegida pela proteína de cadeia 
invariável 
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--> Uma vez que o peptídeo está bem ligado ao MHC I --> 
complexo passa para o complexo de Golgi e então é 
expresso na superfície celular 
 VIGILÂNCIA DAS CÉLULAS T 
Os MHC expõe Ags próprios e estranhos-
Células T são extremamente sensíveis a Ags 
estranhos 
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Os coestimuladores das células APC facilitam as 
respostas das células T
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As células T que se ligam a Ag próprios (não foram 
eliminadas) não irão desenvolver resposta pela 
ausência de coestimuladores
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 FISIOLOGIA DA APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS 
--> Natureza das respostas das células T 
Apresentação pro MHC I ou II define se ativará CD8 u 
CD4
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CD4 vai ativar linfócitos B e fagócitos para eliminar 
antígenos extra-celulares
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CD8 vai matar as células infectadas por agentes 
citossólicos
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--> Imunicidade dos Ag proteicos:
Epítopo dominante é o que tem mais afinidade para se 
ligar ao MHC
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Geralmente são gerados por proteólise -
 Página 4 de MHC e antígenos 
--> Existe um sistema de apresentação de Ag que não usa 
MHC, mas não tem a mesma efetividade da resposta
É via molécula CD1 semelhante ao MHC I-
Expressa em APCs e epitélios-
Apresenta ácidos graxos e lipoglicanos derivados de 
bactérias às células NK
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--> A expressão de determinado alelo vai determinar a 
capacidade de responder a determinado Ag
Modelo de seleção do epítopo: os produtos do 
gene MHC vão determinar quais serão os epítopos 
imunogênicos
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 Página 5 de MHC e antígenos