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Ricart, Juan Pablo Antonio; Angelini, Julieta María; Espeche, Walter Gastón; Etchegoyen, Graciela Susana; Fantuzzi, Gabriel; García, Silvia Mónica; Giampieri, Cecilia; González, Lorena; Elgart, Jorge Federico; Kronsbein, P.; Martínez, Camilo; Martínez, Jorge Guillermo; Ré, Matías; Ricart, Alberto Omar; Zalazar, M.; Gagliardino, Juan José Actividad física y factores de riesgo cardiovascular: evidencia de su interrelación a nivel nacional Revista argentina de endocrinología y metabolismo 2018, vol. 55, nro. 4, p. 218-224 Ricart, J.; Angelini, J.; Espeche, W.; Etchegoyen, G.; Fantuzzi, G.; García, S.; Giampieri, C.; González, L.; Elgart, J.; Kronsbein, P.; Martínez, C.; Martínez, J.; Ré, M.; Ricart, A.; Zalazar, M.; Gagliardino, J. (2018). Actividad física y factores de riesgo cardiovascular: evidencia de su interrelación a nivel nacional. Revista argentina de endocrinología y metabolismo, 55 (4), 218-224. En Memoria Académica. Disponible en: https://www.memoria.fahce.unlp.edu.ar/art_revistas/pr.14813/pr.14813.pdf Información adicional en www.memoria.fahce.unlp.edu.ar Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Trabajo original J.P. Ricarta, J.M. Angelinib, W. Espechec, G. Etchegoyend, G. Fantuzzia, S. Garciaa, C. Giampieria, L. Gonzaleza, J. Elgarta, P. Kronsbeine, C. Martinezb, J. Martinezb, M. Rea, A. Ricartf, M. Zalazarc, J.J. Gagliardinoa,* aCENEXA. Centro de Endocrinología Experimental y Aplicada (UNLP-CONICET La Plata), Facultad de Ciencias Médicas UNLP, La Plata, Argentina; bFacultad de Ciencias Médicas (UNLP), La Plata, Argentina; cHospital Universitario General San Martín, La Plata y Facultad de Ciencias Médicas, UNLP; dCátedra de Epidemiología-Centro INUS, Facultad de Ciencias Médicas (UNLP), La Plata, Argentina; eFacultad de Nutrición, Alimentos y Ciencias de Hospitalidad, Niederrhein University of Applied Sciences; Mönchengladbach, Germany; fdIHCS. Instituto de Investigaciones y Ciencias Sociales (UNLP-CONICET La Plata), Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación (UNLP), La Plata, Argentina. Información del artículo Historia del artículo: Recibido el 1 de febrero de 2018 Aceptado el 18 de mayo de 2018 Palabras clave: Diabetes y actividad física Diabetes Factores de riesgo cardiovascular Prevención primaria de diabetes Riesgo de desarrollar diabetes Título abreviado: Actividad física y diabetes Actividad física y factores de riesgo cardiovascular: evidencia de su interrelación a nivel nacional REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2018; 55(4): 218-224 www.elsev ier .es / raem REV I S TA ARGENT INA DE ENDOCRINOLOGÍA YMETABOLISMO * Autor para correspondencia. Correo electrónico: cenexaar@yahoo.com.ar (Juan J. Gagliardino) R E S U M E N Antecedentes: En nuestro país la prevalencia de diabetes tipo 2 (DT2) y de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) aumenta continuamente. Aunque el fenómeno se acompaña de adopción de estilos de vida no saludable que facilitan dicho crecimiento, es escasa la implementación de estrategias que puedan modificar la situación. Objetivo: Revisar la evidencia disponible sobre la magnitud del problema de la diabetes y los FRCV en nuestro país, su posible relación con la práctica de actividad física y potencial mecanismo de acción. Metodología: Evaluación de datos de la tercera Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (ENFR) e información referida a factores que contribuyen al crecimiento de la prevalencia de DT2. Igualmente estrategias exitosas utilizadas a nivel mundial para su prevención. Resultados: El índice de masa corporal registrado en la población estudiada muestra un aumento del porcentaje de personas con sobrepeso/obesidad inverso a la práctica de actividad física. Igualmente los resultados de las pruebas de tolerancia a la glucosa oral muestran que sus alteraciones (prediabetes/diabetes) son menores entre quienes realizaban actividad física. El porcentaje de personas con valores de presión arterial dentro del rango normal al igual que de colesterol circulante (según valores meta de guías internacionales), es también significativamente menor entre quienes practicaban actividad física. Conclusión: La evidencia presentada demuestra objetivamente la necesidad/ventajas de implementar un programa de prevención primaria de diabetes a gran escala a nivel nacional para disminuir su crecimiento y la pertinencia de incluir la práctica de actividad física como estrategia de prevención tal como propone el PPDBA. 219 Physical activity and cardiovascular risk factors: evidence of their interrela- tion nationwide A B S T R A C T Background: In our country, the prevalence of type 2 diabetes (DT2) and cardiovascular risk factors (CVRF) increases continuously. Although the phenomenon is accompanied by the adoption of unhealthy lifestyles that facilitate such growth, there is little implementation of strategies that can modify the situation. Objective: To review the available evidence on the magnitude of the problem of diabetes and CVRF in our country, its possible relationship with the practice of physical activity and potential mechanism of action. Methodology: Evaluation of data from the Third National Survey of Risk Factors (ENFR) and information referred to factors that promote the prevalence growth of T2D. Additionally, successful strategies have been used worldwide for its prevention. Results: The body mass index registered in the studied population shows an increase in the percentage of people with overweight/obesity inverse to the practice of physical activity. Likewise, the results of the oral glucose tolerance tests show that their alterations (prediabetes/ diabetes) are lower among those who performed physical activity. The percentage of people with blood pressure values within the normal range as well as circulating cholesterol (according to target values of international guidelines), is also significantly lower among those who practiced physical activity. Conclusion: The presented evidence objectively demonstrates the need/advantages of implementing a large-scale diabetes primary prevention program at the national level to Introducción El riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (DT2) en personas con predisposición genética es alto cuando presentan sobrepeso/ obesidad o se exponen a estilos de vida no saludables, tales como alimentación hipercalórica no balanceada e inactividad física1. La evidencia disponible demuestra además que las personas con DT2 desarrollan complicaciones crónicas que incrementan los costos de su atención y disminuyen su capacidad de desarrollo personal y rendimiento laboral2,3. El desarrollo de dichas complicaciones comienza ya en la etapa de prediabetes (tolerancia a la glucosa alterada y glucemia de ayunas alterada [TGA y GAA, respectivamente]), es decir, antes de que las glucemias de ayunas alcancen valores diagnósticos de DT2 (126 mg/dl)4-6. Por lo tanto, implementar la detección de estos estadios tempranos de la enfermedad y prevenir su progresión a DT2 disminuiría en estas personas el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares y de eventos cardiovasculares que disminuyen su calidad de vida y aumentan el costo de su atención7. En este contexto, los resultados de intervenciones implementadas en Finlandia8, China9, India10, USA11, Japón12 y otras incluidas en una revisión reciente13 han demostrado que intervenciones que promueven la adopción de estilos de vida saludables reducen hasta un 58% el desarrollo de DT2 en personas de alto riesgo. También han demostrado que dichas intervenciones intensificadas son costo-efectivas comparadas con simples recomendaciones estándar14,15. Sin embargo, en nuestro medio -al igual que en el resto del mundo- no se percibe la promoción activa de una iniciativa multisectorial que apunte a la implementación en gran escala de este tipo de intervenciones preventivas.En este sentido, en nuestro medio se ha implementado un estudio piloto de prevención primaria de diabetes (PPDBA) que permitiría definir la factibilidad, eficacia y costo de su potencial implementación a nivel nacional16. Su objetivo general es evaluar la eficacia de adoptar un estilo de vida saludable (plan de alimentación saludable y práctica regular de actividad física) sobre la manifestación clínica de DT2 en personas con riesgo aumentado de desarrollarla (según puntaje del cuestionario FINDRISC y resultados de una prueba de tolerancia oral a la glucosa). En función de lo expuesto, nuestro objetivo es revisar la evidencia disponible acerca de la magnitud del problema de la diabetes y los factores de riesgo cardiovascular asociados (FRCV) en nuestro país y su posible asociación con la práctica regular de actividad física, uno de los pilares del PPDBA. Estas evidencias permitirían: a) determinar objetivamente la necesidad/ventajas de implementar un programa de prevención primaria de diabetes a gran escala a nivel nacional y b) lo acertado de la inclusión de la práctica regular de actividad física como estrategia de prevención en el PPDBA. Material y métodos Los datos analizados en este estudio fueron obtenidos de la base de datos de la tercera Encuesta Nacional de Factores Keywords: Diabetes and physical activity Diabetes Cardiovascular risk factors Primary prevention of diabetes Risk of developing diabetes REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2018; 55(4): 218-224 220 REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2018; 55(4): 218-224 de Riesgo (ENFR), cuyos detalles metodológicos fueron previamente publicados17. Brevemente, esta Encuesta representa un estudio de corte transversal que estimó, mediante cuestionario, la prevalencia de diversos FRCV en 32.365 personas adultas mayores de 18 años, residentes en localidades de ≥5000 habitantes de todo el territorio nacional. El cuestionario utilizado fue semejante al empleado en la ENFR 2009, lo que permite comparar y definir la evolución cronológica de la magnitud del problema. La encuesta incluyó solo el autorreporte no acompañado de mediciones antropométricas y bioquímicas. Se calcularon también intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para cada indicador en función del diseño muestral. Su utilización permitió definir las tasas de prevalencia de sobrepeso/ obesidad utilizándose el Índice de Masa Corporal (IMC) y la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)9,18. Aunque esta clasificación no incluye variables tales como edad, género y diferencias étnicas, para la práctica médica general se admite que el IMC, sumado al perímetro de cintura, es suficiente para establecer el diagnóstico de sobrepeso/ obesidad y la distribución de grasa corporal en adultos19. Análisis estadístico de los datos: Los datos se analizaron utilizando el Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versión 15.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL, EE.UU.). Las variables incluidas en el análisis fueron género, edad, nivel de actividad física, IMC, nivel de instrucción, prevalencia de hipertensión arterial, de colesterol y de diabetes. La variable IMC admite tres categorías: peso normal (IMC ≤25), sobrepeso (IMC entre 25 y 29,99) y obesidad (IMC ≥30). La edad fue agrupada en ≤45 años, entre 45 y 75 años y ≥75 años. El nivel de actividad física se clasificó en intenso, moderado y bajo de acuerdo a la clasificación utilizada en la ENFR. El nivel de instrucción se clasificó como bajo (hasta secundario incompleto) y alto (secundario completo y más). Las variables continuas se presentan como medias y desviaciones estándar (DE) y las variables categóricas como proporciones. Para las comparaciones utilizamos pruebas paramétricas y no paramétricas según la normalidad de la distribución de la variable considerada (prueba de Kolmogorov-Smirnov). Para evaluar las diferencias de proporciones, utilizamos la prueba de Chi2. Consideramos significativas las diferencias cuyo valor de p <0,05. Asimismo, mediante el análisis de regresión logística multivariado se analizó la relación entre diabetes (variable independiente) y actividad física ajustada por el resto de las variables (género, rangos de edad, IMC, nivel de instrucción, prevalencia de Hipertensión y Colesterol elevado). Los resultados se interpretan como odds ratios y un 95% de intervalo de confianza. La variable dependiente se codifica en 0 o 1 (0=sin diabetes; 1=con diabetes). Resultados La tabla 1 muestra las características generales de la muestra perteneciente a la ENFR 2013 agrupadas según las personas practiquen o no actividad física. Puede verse que en el primer grupo hay una proporción comparable de mujeres y varones, cosa que no ocurre entre quienes no realizan dicha práctica Tabla 1 - Características generales según práctica de actividad física ACTIVIDAD FÍSICA SÍ NO n % IC 95% n % Valor p IC 95% ACTIVIDAD FÍSICA 11470155 45,3% [44,6-45,9] 13864760 54,7% [54,1-55,3] Intensa 3493960 30,5% Moderada 7976195 69,5% SEXO Hombre 5793864 50,5% [49,6-51,4] 6231046 44,9% [44,1-45,8] Mujer 5676291 49,5% [48,6-50,4] 7633714 55,1% 0,00 [54,2-55,8] RANGO EDAD <45 4481539 39,1% [38,2-40,0] 4485449 32,5% [31,7-33,3] 45-75 6340495 55,4% [54,5-56,3] 7896009 57,3% [56,4-58,1] >75 627853 5,5% [5,1-5,9] 1406479 10,2% [9,7-10,7] NIVEL DE INSTRUCCIÓN Hasta secundario incompleto 5873390 51,2% [50,3-52,1] 7708608 55,6% 0,00 [54,8-56,4] Secundario completo y más 5596765 48,8% [47,9-49,7] 6156152 44,4% [43,6-45,3] IMC Peso normal 4877280 45,0% [44,0-45,9] 5118758 39,6% [38,7-40,4] Sobrepeso 4057823 37,4% [36,5-38,3] 4745785 36,7% [35,9-37,6] Obesidad 1914562 17,6% [16,9-18,4] 3060837 23,7% [22,9-24,4] COLESTEROL ELEVADO 1846149 26,8% [25,8-27,9] 2933526 32,0% 0,00 [31,0-32,9] DIABETES 888904 7,8% [7,3-8,3] 1577212 11,4% 0,00 [10,9-12,0] HIPERTENSIÓN 3043482 30,3% [29,4-31,2] 4613791 37,5% 0,00 [36,6-38,3] Notas: Test de Chi2, p <0,05. Abreviaturas: IC: intervalo de con�anza; IMC: índice de masa corporal. 221 (predominio de mujeres). El porcentaje de personas que practicaban actividad física fue significativamente mayor entre las personas con nivel educativo calificado como alto. El IMC registrado mostró diferencias significativas entre ambos grupos: el porcentaje de personas con peso normal fue mayor mientras que el de obesidad fue menor entre quienes realizaban actividad física. En forma similar, en este grupo, la prevalencia de diabetes, hipertensión arterial y dislipemia fue también significativamente menor. Cuando el grado de actividad física se expresó en función de su intensidad (moderado vs. intenso; tabla 2), volvimos a encontrar diferencias significativas relacionadas con: el porcentaje de mujeres fue mayor en el grupo de AF moderada siendo inversa en el de intensa. La edad mostró variaciones alternantes: en los ≤45 años la AF fue mayoritariamente intensa, mientras que en el de 45-75 años al igual que en los ≥75 años fue moderada. Entre las personas con nivel educativo bajo, el porcentaje de AF intensa fue mayor que el de moderada y a su vez mayor que en el alto nivel, mientras que en el grupo de educación alta el porcentaje mayor de personas realizó AF moderada. Los valores de IMC considerados normales se registraron en el grupo de AF intensa siendo en este grupo menor el porcentaje de sobrepeso y obesidad. Respecto a prevalencia de diabetes, hipertensión arterial, los porcentajes fueron significativamente menores en el grupo de AF intensa. El análisis de regresión (tabla 3) mostró que el género masculino, la edad, la presencia de hipertensión arterial y de dislipemia aumentan significativamente el riesgo REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2018; 55(4): 218-224 Tabla 2 - Características generales según grado de actividad física ACTIVIDAD FÍSICA MODERADA INTENSA Valor p n % IC 95% n % IC 95% SEXO Hombre 3659701 45,9% [44,8-47,0]2134163 61,1% [59,5-62,7] Mujer 4316494 54,1% [53,0-55,2] 1359797 38,9% [37,3-40,5] 0,00 RANGO EDAD <45 3019993 37,9% [36,8-39,0] 1461546 41,9% [40,3-43,6] 45-75 4441149 55,8% [54,6-56,8] 1899346 54,5% [52,8-56,2] >75 504129 6,3% [5,8-6,9] 123724 3,6% [2,9-4,2] NIVEL DE INSTRUCCIÓN Hasta secundario incompleto 4041846 50,7% [49,6-51,8] 1831544 52,4% [50,7-54,8] 0,00 Secundario completo y más 3934349 49,3% [48,2-50,4] 1662416 47,6% [45,9-49,2] IMC Peso normal 3294885 43,7% [42,6-44,8] 1582395 47,7% [45,69-49,4] Sobrepeso 2845047 37,8% [36,7-38,9] 1212776 36,5% [34,9-38,2] Obesidad 1391550 18,5% [17,6-19,4] 523012 15,8% [14,5-17,0] COLESTEROL ELEVADO 1404816 28,4% [27,2-29,7] 441333 22,8% [20,9-24,7] 0,00 DIABETES 704849 8,9% [8,2-9,5] 184055 5,3% [4,6-6,0] 0,00 HIPERTENSIÓN 2251822 31,7% [30,6-32,8] 791660 26,7% [25,1-28,3] 0,00 Notas: Test de Chi2, p <0,05. Abreviaturas: IC: intervalo de con�anza; IMC: índice de masa corporal. OR IC 95% Inferior Superior SEXO Mujer 1,00 Varón 1,072 1,069 1,076 RANGO ETÁREO <45 1,00 45-75 1,677 1,670 1,685 >75 1,515 1,506 1,524 NIVEL DE INSTRUCCIÓN Hasta secundario incompleto 1,00 Secundario completo y más 0,810 0,807 0,812 NIVEL DE ACTIVIDAD FÍSICA Bajo 1,00 Intenso 0,620 0,616 0,624 Moderado 0,884 0,881 0,888 IMC Peso normal 1,00 Sobrepeso 1,391 1,385 1,396 Obesidad 2,031 2,023 2,040 HIPERTENSIÓN No 1,00 Sí 2,032 2,025 2,039 COLESTEROL ELEVADO No 1,00 Sí 1,831 1,825 1,837 Abreviaturas: OR: odds ratio; IC: intervalo de con�anza; IMC: índice de masa corporal. Tabla 3 - Regresión logística 222 REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2018; 55(4): 218-224 de desarrollar diabetes. Por el contrario, la práctica de AF moderada e intensa, única característica modificable, la disminuyó significativamente. Discusión Los resultados descritos muestran que el género masculino, la edad, el bajo nivel educativo, la presencia de factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensión y dislipemia) y el sedentarismo se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de desarrollar diabetes en la población analizada. En cambio, la práctica de actividad física, en especial la de carácter intenso, tendría un efecto preventivo/ protector sobre el desarrollo de la enfermedad. En relación al impacto del bajo nivel educativo, Viego y col. postularon que en Argentina las estrategias públicas para prevenir las enfermedades crónicas deben dirigirse a las personas menos educadas a fin de mejorar su eficacia20. Conclusiones similares y resultados de tales intervenciones han sido descritas en otros países con diferentes etnias y organización social21,22. Esas evidencias sumadas a nuestros resultados demuestran que las posibles estrategias de prevención de diabetes y otros FRCV deberían ser de carácter intersectorial asociando a la Salud Pública con el sector Educativo y el Económico-social. Nuestros datos, al igual que reportes previos, demuestran que la edad es un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes23,24. Este es un factor no modificable y por consiguiente es esperable que con el aumento de la expectativa de vida de nuestra sociedad continúe experimentando ineludiblemente su efecto negativo sobre la frecuencia de DT225. Los resultados de esta encuesta demostraron que alrededor del 40% de personas mayores de 18 años tenían sobrepeso y el 20% obesidad. Mientras que el primer valor se mantuvo estable con respecto al registrado en la ENFR del 2009, la prevalencia de obesidad aumentó un 40% respecto a los valores registrados en la correspondiente al 2005. Este aumento del sobrepeso/obesidad se asoció con incremento de hábitos de vida no saludables: 54,7% de las personas desarrolló actividad física baja, cifra que se mantuvo estable respecto a la registrada en la segunda ENFR (54,9%), pero incrementándose un 19% respecto de la registrada en el 2005. La evolución de la prevalencia de otros factores de riesgo cardiovascular mostró que la correspondiente a hipertensión arterial se ha mantenido estable a lo largo de las 3 ENFR (alrededor del 35%), comparable a la registrada en otros países de la región26. Su presencia se asoció a un aumento significativo del riesgo de desarrollar diabetes. La hipercolesterolemia, indicador de dislipemia en las ENFR estuvo presente en el 29,7% de los encuestados en la tercera ENFR, lo que representa un aumento del 7% respecto de la registrada en la del 2009. Aunque dichas encuestas no verificaron la existencia de valores anormales del perfil lipídico, nuestro grupo reportó que en la población del PPDBA las personas con prediabetes presentaban un incremento significativo de la fracción colesterol-LDL y de triglicéridos completando así el cuadro de una dislipemia mixta27. Al igual que en el caso de la hipertensión, los datos registrados en la tercera ENFR mostraron una asociación significativa de dislipemia con el aumento del desarrollo de diabetes. Acorde con la evidencia nacional e internacional disponible, nuestro análisis muestra que obesidad, hipertensión arterial, dislipemia y diabetes se potencian mutuamente tanto para aumentar su prevalencia respectiva como para promover el desarrollo de complicaciones crónicas que aumentan su costo de atención3. Tienen además, como factor común en su patogenia, la insulinorresistencia28. En este contexto, el tejido adiposo blanco -componente esencial de la obesidad- es el principal regulador del almacenamiento y liberación de lípidos como así también de adipoquinas que aumenta la insulinorresistencia y promueven el proceso inflamatorio. Estas acciones en conjunto favorecen el desarrollo de la dislipemia y la insulinorresistencia hepática y muscular29, como también la disminución de la masa de células β y su disfunción secretora30-32. Por otra parte, en la resistencia a la insulina hay una pérdida de su acción antiaterogénica que acelera el proceso de ateroesclerosis y contribuye al desarrollo de complicaciones cardiovasculares como la oclusión coronaria aguda33,34. Complementariamente, los estados de obesidad y resistencia a la insulina inducen una mayor activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), que juega un papel importante en el desarrollo de hipertensión, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y enfermedad cardiovascular (ECV) 35-37. Frente a estas evidencias del crecimiento individual y colectivo de la prevalencia de diabetes y FRCV asociados, enfrentamos un aumento paralelo de hábitos no saludables tales como planes de alimentación alejados de los recomendados por organizaciones internacionales y sedentarismo como nuestro grupo reportó recientemente27. El hecho implica que de no implementarse una estrategia eficaz para su modificación, la problemática descrita se verá magnificada. En este sentido, la evidencia disponible muestra que la adopción de estilos de vida saludables son efectivas para prevenir el desarrollo de diabetes y FRCV asociados38,39. Igualmente, las intervenciones de tipo educativo como las incluidas en el PPDBA han demostrado su eficacia en programas de prevención a nivel internacional9-13. Pero su implementación efectiva requiere vencer barreras como las descritas por Ferrante y colaboradores, una de las cuales reside en la falta de conocimiento de las directrices respectivas40. Los resultados preliminares de cambios actitudinales de personas con prediabetes que asisten a los talleres de Nutrición y de actividad física del PPDBA (datos no publicados) demuestran que la estrategia empleada en el PPDBA permite neutralizarlas al menos lo suficiente como para alcanzar el objetivo buscado. Aunque los datos muestran cambios estadísticamente significativos, nuestras conclusiones deberían tomarse con cautela debido a: a) se trata del análisis de datos de un estudio observacional retrospectivo y b) los datos de la Encuesta fueronobtenidos por autorreporte con las dudas habituales que ellos generan. No obstante, las asociaciones fueron significativas y las conclusiones concuerdan con las descritas por otros autores en estudios prospectivos controlados. En conclusión, creemos que los resultados descritos brindan evidencia de la necesidad y conveniencia de implementar estudios preventivos del tipo del PPDBA para disminuir el crecimiento e impacto socioeconómico negativo 223 de la diabetes y los FRCV asociados. Igualmente que la práctica de actividad física, sobre todo de tipo intenso, es una estrategia preventiva eficaz. Agradecimientos Este estudio está parcialmente financiado por el PID-2012- 0051, que cuenta con aportes del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva (MINCYT), el CONICET y la Empresa Sanofi. JPR, GF y MR son becarios del MINCYT (PID- 2012-0051) y junto con JMA y CM tesistas para grado de Doctor Facultad de Ciencias Médicas UNLP. LG es becaria CONICET. GE, JFE y JJG son miembros de la Carrera del Investigador del CONICET. Conflicto de intereses Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y la publicación de este artículo. BIBLIOGRAFÍA 1. DeFronzo RA. 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