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DEFINIÇÃO Processos farmacocinéticos e suas principais características. Significado deste ramo da Farmacologia, os principais fatores capazes de alterá-los e a aplicação clínica. PROPÓSITO Compreender os processos farmacocinéticos para gerar decisões acertadas acerca da terapia e dos esquemas terapêuticos, evidenciando como o organismo é capaz de reagir na presença dos fármacos em relação à absorção, distribuição, eliminação e ao metabolismo. OBJETIVOS MÓDULO 1 27/12/2022 22:00 Página 1 de 67 Definir o conceito e os princípios de farmacocinética, o processo de absorção de fármacos e suas vias de administração MÓDULO 2 Descrever os processos farmacocinéticos de distribuição e metabolismo e seus fatores de interferência MÓDULO 3 27/12/2022 22:00 Página 2 de 67 Reconhecer os processos farmacocinéticos de eliminação e a farmacocinética clínica INTRODUÇÃO Moléculas estranhas ao organismo precisam ultrapassar diferentes barreiras para que tenham acesso à circulação e, posteriormente, aos tecidos. Dependendo do local de introdução, os agentes externos (farmacológicos ou não) precisam ultrapassar membranas celulares e, na maioria das vezes, alcançar tecidos via vasos sanguíneos e circulação linfática. Portanto, seguida a administração, um agente farmacológico precisa ser absorvido e distribuído para o tecido alvo, a fim de gerar seu efeito. Em conjunto com os métodos citados, é preciso superar o constante trabalho do fígado no processo de metabolismo e, em alguns casos, eliminação. Neste tema, veremos que os processos farmacocinéticos compreendem absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos (ADME). Para todos os processos, há um fator em comum: para que eles sejam realizados, precisam da passagem do fármaco através das membranas plasmáticas que compõem as células. 27/12/2022 22:00 Página 3 de 67 Poucas são as situações em que o fármaco poderá ser administrado no local previsto para sua ação, a exemplo de um anti-inflamatório tópico na pele ou na mucosa inflamada. Com muito mais frequência, um agente será administrado em um compartimento corporal (como o trato gastrointestinal) e deverá se deslocar até o seu sítio de ação (por exemplo, o coração). Isso exige a absorção do fármaco no trato gastrointestinal; depois, o sangue irá distribuí-lo para o coração, passando pelo metabolismo hepático. Por fim, será eliminado a uma taxa que possibilite uma concentração plasmática eficaz, sem o risco elevado de efeitos adversos ou tóxicos. O estudo da farmacocinética, portanto, é importante para a identificação das características que favorecem a passagem dos fármacos pelos diferentes compartimentos e por suas barreiras, como também para entendimento do quão afetado é o sistema fisiológico na presença dos fármacos. OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS A farmacocinética é o estudo do percurso dos fármacos no organismo. Nesse ramo da Farmacologia, os processos farmacocinéticos se preocupam em descrever as características de cada processo e, dessa forma, definir os fatores capazes de alterá-los. Como descrito na introdução, a passagem dos fármacos por diferentes barreiras celulares é um processo importante para assegurar sua chegada ao tecido-alvo. Para tanto, algumas características precisam ser consideradas: permeação e grau de ionização. 27/12/2022 22:00 Página 4 de 67 PERMEAÇÃO A permeação dos fármacos pode ser realizada através de dois mecanismos: MECANISMOS PASSIVOS Sem necessidade de gasto de energia. Difusão simples, aquosa e lipídica. Configuração do transporte dos fármacos pelos compartimentos aquosos (espaço intersticial, citosol, poros aquosos presentes na parede dos vasos sanguíneos). 27/12/2022 22:00 Página 5 de 67 MECANISMOS ATIVOS Necessidade de gasto de energia. Configuração do transporte dos fármacos pelas membranas plasmáticas. Fator limitante mais significativo na permeação dos fármacos, uma vez que são inúmeras as barreiras lipídicas que separam os compartimentos corporais. Nesse sentido, entende-se que, para cada fármaco, o coeficiente de partição lipídeo/água é que definirá quão fácil será o deslocamento entre os ambientes aquosos e lipídicos. Ainda de forma passiva, os fármacos podem utilizar componentes facilitadores, quando sua estrutura química é grande demais para atravessar membranas, como as proteínas transmembranares. Da mesma forma, o transporte ativo de fármacos é possível, mas é realizado por transportadores que atuam contra o gradiente de concentração e despendem energia para alimentar esse processo. A endocitose também é possível. Todos esses processos estão ilustrados na imagem a seguir. 27/12/2022 22:00 Página 6 de 67 Fármacos se movem através das barreiras das membranas e da célula por diferentes vias. BRUNTON et al ., 2018. Nesse contexto, pode-se dizer que alguns fatores definem a taxa e penetração dos fármacos nos tecidos, sendo eles: o coeficiente de partição (lipossolubilidade x hidrossolubilidade); tamanho da molécula e espessura (da área de contato). Esses fatores são utilizados para previsão do fluxo passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concentração, a conhecida Lei de difusão de Fick: GRAU DE IONIZAÇÃO Principalmente importante para ácidos e bases fracas, a carga eletrostática de uma molécula definirá a atração por dipolos de água e, dessa forma, sua hidrossolubilidade. Como visto anteriormente, a lipossolubilidade é uma 27/12/2022 22:00 Página 7 de 67 característica que facilita a difusão dos fármacos pelas membranas, sendo, portanto, a ionização do fármaco um fator que compromete essa difusão. De maneira geral, o pH do meio onde os fármacos são disponibilizados definirá quão ionizados eles estarão, favorecendo ou não sua difusão pelas membranas. BASES FRACAS Compõem grande parte dos fármacos. LEI DE DIFUSÃO DE FICK Onde C1 é a concentração mais alta; C2, a concentração mais baixa; a área é a área na qual está ocorrendo a difusão; o coeficiente de permeabilidade é a medida de mobilidade das moléculas da droga; e espessura é a espessura da via de difusão. ENDOCITOSE Nesse caso, o fármaco é englobado por uma vesícula formada pela membrana plasmática e, posteriormente, liberado no citosol da célula que o englobou. A forma não ionizada sempre será a mais lipossolúvel, e assim: Em pH ácido (pH<7): os fármacos ácidos ficam mais lipossolúveis, pois a 27/12/2022 22:00 Página 8 de 67 maior parte de suas moléculas estão na forma não ionizada. Em pH básico (pH>7): os fármacos básicos ficam mais lipossolúveis, pois a maior parte suas moléculas estão na forma não ionizada. Em urina ácida, drogas de caráter básico são mais bem eliminadas, e o contrário também é verdadeiro. Se a droga, ainda que filtrada pelo rim, estiver na sua forma não ionizada e, portanto, lipossolúvel, ao alcançar o túbulo renal, poderá ser reabsorvida, e, assim, não será eliminada. EXEMPLO A utilidade desse conceito pode ser exemplificada no processo de eliminação renal dos fármacos. A eliminação de uma droga é um processo que, por vezes, deve ser favorecido na clínica, em quadros de intoxicação. 27/12/2022 22:00 Página 9 de 67 A estratégia de alcalinizar a urina para favorecer a eliminação de um agente de caráter ácido, por exemplo, justifica-se pelo fato de se aumentar, em ambiente alcalino, a porção da droga ácida na sua forma ionizada, impedindo sua reabsorção e, consequentemente, garantindo a permanência no túbulo renal e sua eliminação na urina, como ilustrado a seguir: Retenção de uma base fraca na urina quando a urina é mais ácida do que o sangue. concentração total da droga na urina é sete vezes maior que no sangue. (KATZUNG, 2010). ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 27/12/2022 22:00 Página 10 de 67 Etapa biofarmacêutica necessária para disponibilizar o fármaco administrado na forma sólida ao TGI, para que haja o processo de absorção. É definida como o movimento do fármaco de seu sítio de administraçãopara a circulação sistêmica. Sabe-se que fármacos sólidos administrados pela via oral, antes de sofrerem absorção, necessitam se libertar da formulação, que deve se desintegrar nos fluidos luminais, liberando o fármaco. A absorção dos fármacos pode ser quantificada pela biodisponibilidade, que é definida como a fração da dose administrada que efetivamente alcança o sítio de ação, ou a circulação sistêmica, que levará o fármaco até seu sítio. A formulação é um dos fatores que afetam a absorção, como mencionado acima. Fármacos sólidos precisam passar por uma etapa chamada de biofarmacêutica, onde se tem a desintegração, desagregação e dissolução do fármaco antes que ele esteja disponível para absorver. Tal etapa já não é necessária para formulações líquidas, conforme esquema ao lado. 27/12/2022 22:00 Página 11 de 67 BIODISPONIBILIDADE Para fármacos administrados pela via oral, tendo dessa forma o trato gastrointestinal como local de administração, muitos fatores podem interferir na absorção, afetando, assim, a biodisponibilidade. 27/12/2022 22:00 Página 12 de 67 Dessa forma, parte do que é administrado pode não estar disponível para absorção e ser eliminado nas fezes. Além disso, as propriedades físico- químicas do fármaco (já discutidas acima), o metabolismo de ataque no próprio intestino e a passagem pelo fígado podem reduzir significativamente a porção do fármaco que alcançará a circulação sistêmica. O que é retirado do lúmen do TGI é inicialmente levado para a circulação porta. Chegando ao fígado, onde o metabolismo e a excreção biliar ocorrem, parte dos fármacos já pode ser eliminada. Portanto, se a capacidade metabólica e excretória do fígado e do intestino para o fármaco forem altas, a biodisponibilidade é reduzida substancialmente, é o que chamamos de efeito de primeira passagem. Para tanto, a biodisponibilidade pode ser calculada na forma de um fator (F), como a seguir: 27/12/2022 22:00 Página 13 de 67 É importante ressaltar que a via intravenosa, diferente da via oral, não submete o fármaco a todas essas interferências citadas, sendo, portanto, uma via cujo fator de biodisponibilidade é = 1. Para as outras vias de administração, mesmo parenterais, o fator de biodisponibilidade pode se aproximar de 1, ou ficar bem abaixo disso. É preciso considerar as características de cada via. VIA PADRÃO DE ABSORÇÃO UTILIDADE ESPECIAL LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES Intravenosa A absorção é evitada. Valiosa para uso em emergências. Aumenta o risco de efeitos adversos. Subcutânea Imediata, no caso de soluções aquosas. Adequada para algumas suspensões Inadequada para grandes volumes. Intramuscular Imediata, no caso das soluções aquosas. Adequada para volumes moderados. Contraindicada durante o tratamento anticoagulante. 27/12/2022 22:00 Página 14 de 67 Ingestão oral Variável. Depende de muitos fatores. Conveniente e econômica. Depende da adesão do paciente. Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal Fonte: Adaptado de BRUNTON et al ., 2018. VIA Intravenosa F=1 por definição VIA Subcutânea 27/12/2022 22:00 Página 15 de 67 VIA Intramuscular VIA Ingestão oral PADRÃO DE ABSORÇÃO A absorção é evitada. Os efeitos podem ser imediatos. Adequada para grandes volumes e substâncias irritantes, ou misturas complexas, desde que diluídas. 27/12/2022 22:00 Página 16 de 67 PADRÃO DE ABSORÇÃO Imediata, no caso de soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso das preparações de depósito. PADRÃO DE ABSORÇÃO Imediata, no caso das soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso das preparações de depósito. PADRÃO DE ABSORÇÃO Variável. Depende de muitos fatores. UTILIDADE ESPECIAL Valiosa para uso em emergências. Permite a titulação da dose. Geralmente é necessária para proteínas de alto peso molecular e fármacos peptídicos. UTILIDADE ESPECIAL Adequada para algumas suspensões pouco solúveis e para instilação de 27/12/2022 22:00 Página 17 de 67 implantes de liberação lenta. UTILIDADE ESPECIAL Adequada para volumes moderados, veículos oleosos e algumas substâncias irritantes. Adequada para a autoadministração (p. ex., insulina). UTILIDADE ESPECIAL Mais conveniente e econômica; geralmente é mais segura. LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES Aumenta o risco de efeitos adversos. Em geral, as soluções precisam ser injetadas lentamente. Inadequada para soluções oleosas ou substâncias pouco solúveis. LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES Inadequada para grandes volumes. As substâncias irritantes podem causar dor ou necrose. 27/12/2022 22:00 Página 18 de 67 LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES Contraindicada durante o tratamento anticoagulante. Pode interferir com a interpretação de alguns exames diagnósticos (creatinocinase). LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES Depende da adesão do paciente. A biodisponibilidade pode ser errática. Além da biodisponibilidade, outro conceito importante a ser tratado em farmacocinética é a bioequivalência. Clique para conhecer o conceito. BIOEQUIVALÊNCIA Dois medicamentos são considerados equivalentes farmacêuticos se eles tiverem os mesmos ingredientes ativos, na mesma concentração ou dose e via de administração. Serão considerados bioequivalentes quando tiverem a mesma biodisponibilidade, alcançando a mesma concentração plasmática máxima no mesmo tempo. Quando bioequivalentes, as duas formulações serão intercambiáveis. Tais estudos são realizados observando-se as concentrações plasmáticas alcançadas a partir de amostras de sangue recolhidas dos indivíduos em intervalos de tempo específicos. Os dados são apresentados graficamente, onde são apresentadas, no eixo vertical, as concentrações plasmáticas do fármaco e, no eixo horizontal, os tempos relacionados à evidenciação dessas concentrações (tempo em que a amostra foi coletada), sendo o tempo zero o momento em que o fármaco foi administrado. 27/12/2022 22:00 Página 19 de 67 INTERCAMBIÁVEIS Intercambiável define que algumas fórmulas podem substituir outras, é a relação dos medicamentos genéricos com os medicamentos de referência. PARA ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL O fármaco deve passar pelo estômago e/ou intestino, ser libertado da sua forma de dosagem (formulação), dissolver-se totalmente ou parcialmente e ser absorvido. As amostras de sangue revelam concentrações aumentadas de fármaco até atingirem um pico máximo de concentração (Cmáx), declinando após alcançar o pico, e, se não administradas novas doses, esse declínio chega a zero. 27/12/2022 22:00 Página 20 de 67 PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA O fármaco manifesta sua concentração plasmática máxima pouco tempo depois de sua administração, e, a partir daí, as amostras que se seguem revelam concentrações cada vez menores com o tempo. No gráfico da concentração de fármaco versus tempo, a area under the curve (AUC) representa a quantidade total de fármaco absorvido na circulação sistêmica, e, portanto, o fator de biodisponibilidade (F) pode ser calculado pela razão entre a AUC da formulação com o fármaco na qual se pretende identificar a biodisponibilidade e a AUC para a forma intravenosa desse mesmo fármaco (que por definição é de 100%; F=1). VIA ORAL (VO) É o método mais comum, mais seguro e mais conveniente. Apesar disso, possuiu desvantagens. A absorção dos fármacos pode ser prejudicada por 27/12/2022 22:00 Página 21 de 67 suas características físico-químicas (baixa lipossolubilidade e permeabilidade pelas membranas), êmese (por irritação da mucosa gástrica), destruição do fármaco pelo pH ácido estomacal e interação com alimentos (quimicamente ou fisicamente, onde a presença do alimento por si só impede o contato do fármaco com a parede do TGI). Além disso, o metabolismo hepático, dependendo da intensidade, pode reduzir drasticamente a absorção do fármaco, como já visto anteriormente. A absorção no TGI é ainda direcionada pelos seguintes fatores: área de superfície de contato, fluxo sanguíneo no sítio de absorção e concentraçãodo fármaco nesses sítios. A maior parte da absorção é por difusão passiva, que é favorecida quando o fármaco é lipossolúvel e está em maior parte na forma não ionizada. Apesar de entendermos que fármacos ácidos fracos estarão menos ionizados no estômago, pelo fato de o intestino ser um compartimento com extensa área de superfície de contato (~200m2_ por conta das microvilosidades), a absorção de fármacos será maior no intestino, mesmo que o fármaco esteja predominantemente ionizado nessa região. Dessa forma, quanto mais rápido o fármaco chegar ao i ntestino, melhor será a absorção, ou seja, quanto maior for o esvaziamento gástrico, mais rápido o fármaco será absorvido (com raras exceções). Por vezes, quando um fármaco gera irritação gástrica ou é extensamente degradado nesse compartimento, estratégias como formas farmacêuticas com revestimento entérico são preconizadas. VIA SUBLINGUAL (SL) A absorção se dá pela mucosa oral e por vasos drenados para a veia cava superior. O fármaco é protegido do metabolismo de primeira passagem e alcança rapidamente tanto a circulação sistêmica como seu sítio de ação. A exemplo, tem-se a nitroglicerina, um vasodilatador de urgência usado em pacientes com angina de peito. 27/12/2022 22:00 Página 22 de 67 VIA RETAL (VR) Por essa via, há menor submissão dos fármacos ao metabolismo de primeira passagem. A mucosa do reto é extensamente vascularizada, permitindo absorção de fármacos administrados nesse compartimento. Alguns fatores implicam em desvantagens; trata-se de uma via desconfortável para o paciente, e alguns fármacos podem gerar irritação local. Em geral, a absorção é boa, mas incerta. VIA SUBCUTÂNEA (SC) Administração no tecido subcutâneo. É possível quando o fármaco não gera irritação ou necrose no tecido. Normalmente, a absorção nesse local é constante e gera um efeito sustentado do fármaco. A insulina, por exemplo, possuiu diferentes preparações (usando complexos proteicos e variação de pH), que permite sua liberação sustentada, o que é um benefício para a insulinoterapia. VIA INTRAMUSCULAR (IM) A absorção de fármacos por essa via dependerá da formulação e do fluxo sanguíneo local. Formulações mais oleosas retardam a absorção dos fármacos administrados por essa via, gerando um mecanismo de depósito no músculo com liberação lenificada para a circulação sistêmica. Dependendo do local, e tendo ele melhor perfusão sanguínea, a absorção também é melhorada. Em geral, é mais rápida a absorção quando a injeção é feita no deltoide (ombro), quando comparado ao glúteo máximo. VIA INTRAVENOSA (IV) Como já descrito anteriormente, para essa via, a biodisponibilidade é completa (F=1). É de grande valia quando há necessidade de efeito imediato. Trata-se, portanto, de uma via que requer cuidados redobrados, pois reações desfavoráveis podem acontecer. A dose a ser administrada 27/12/2022 22:00 Página 23 de 67 precisa estar rigorosamente acertada, pois não pode haver contaminação microbiológica nem de partículas sólidas na preparação. Além disso, fármacos em veículos oleosos e que tenham partículas que precipitem no sangue não podem ser administrados, afinal, uma vez administrados, não há recuo. VIA PULMONAR Algumas drogas podem ser inaladas e absorvidas através do epitélio pulmonar. O acesso à circulação é rápido e, dessa forma, a chegada ao sítio de ação também, com a vantagem de evitar o metabolismo de primeira passagem. Por essa via, pode-se administrar fármacos com intenção de ação sistêmica e local. Quando se deseja uma ação no próprio compartimento pulmonar, é preciso pensar em retê-lo nesse compartimento; isso, em geral, é ajustado pela preparação que se utiliza ou por fármacos da classe com menor lipossolubilidade, que tendem a permanecer no pulmão, em vez de ir para a circulação sistêmica. VIA TRANSDÉRMICA A pele representa um órgão protetor bastante eficiente. Quando há a pretensão de absorção pela via transdérmica, deve-se considerar fármacos com lipossolubilidade capazes de atravessar as diferentes camadas celulares que formam os tecidos. A absorção pode ser aumentada quando o fármaco é colocado em suspensão em veículos oleosos e sob fricção. Patches tópicos são muito interessantes nessa via, a exemplo dos adesivos de nicotina, para tratar abstinência de tabaco, e estrogênio, para terapia de reposição. 27/12/2022 22:00 Página 24 de 67 NESTE VÍDEO, ABORDAREMOS AS DIFERENTES VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DIFERENTES CURVAS DE ABSORÇÃO. 27/12/2022 22:00 Página 25 de 67 VERIFICANDO O APRENDIZADO PROCESSO FARMACOCINÉTICO DE DISTRIBUIÇÃO Após a absorção ou a inserção do fármaco diretamente na circulação sistêmica, é necessário que ele seja entregue ao tecido-alvo para que exerça sua ação. O processo de saída do fármaco da circulação sistêmica para os diferentes tecidos é denominado de distribuição. Dependendo de suas propriedades físico-químicas, o fármaco pode ser distribuído para o espaço intersticial ou fluido intracelular. A chegada do fármaco aos órgãos e tecidos é determinada por alguns fatores, principalmente: fluxo sanguíneo e permeabilidade dos capilares que irrigam o órgão/tecido. 27/12/2022 22:00 Página 26 de 67 Além do fluxo sanguíneo e da permeabilidade dos capilares que irrigam os tecidos, outros eventos devem ser considerados no processo de distribuição dos fármacos. Clique nos eventos que listamos a seguir. FLUXO SANGUÍNEO Tecidos bem perfundidos de sangue recebem mais fármaco do que tecidos menos perfundidos. Dessa forma, espera-se que fígado, rim e cérebro recebam mais fármaco, pois o fluxo sanguíneo para esses compartimentos é bastante pronunciado. Da mesma forma, é esperado que a pele, o músculo e o tecido adiposo recebam menos fármaco, afinal o fluxo sanguíneo é menos pronunciado. 27/12/2022 22:00 Página 27 de 67 PERMEABILIDADE DOS CAPILARES Outro fator que precisa ser considerado e a permeabilidade dos capilares que irrigam tais compartimentos. No caso do cérebro, por exemplo, tem-se a presença de capilares oclusivos, que compõem a barreira hematoencefálica. Para alcançarem essa região, os fármacos precisam permear esses capilares. Logo, apesar de ter um bom fluxo sanguíneo, nem todos os fármacos são bem distribuídos para o cérebro ou o sistema nervoso central como um todo; na realidade, uma minoria o fará. LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Muitos fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas plasmáticas. Albumina é a principal carreadora de fármacos ácidos, e a α1- glicoproteína ácida, a principal carreadora de fármacos básicos. Ocorre que a fração do fármaco ligada a proteínas plasmáticas se torna, nesse momento, uma fração, apesar de existente, farmacologicamente inativa, enquanto a fração livre (não ligada) é a farmacologicamente ativa, capaz de sair do vaso, alcançar o tecido alvo e gerar ação. A ligação é geralmente reversível, de forma que a retirada do fármaco da circulação (por eliminação ou distribuição para o tecido) gere redução de fármaco livre. Na mesma medida, o fármaco antes ligado se desliga da proteína circulante, restaurando o equilíbrio entre as porções de fármacos ligados e desligados das proteínas. Entende-se, portanto, que as frações livres e ligadas se mantêm constantes em função desse equilíbrio dinâmico que é formado. A alta ligação às proteínas circulantes infere em maior risco de efeitos adversos e tóxicos. A primeira consideração sobre esse evento é a redução da velocidade de eliminação dos fármacos, uma vez que, ligados às proteínas circulantes, o 27/12/2022 22:00 Página 28 de 67 processo de filtração renal é impedido. Isso aumenta o tempo de permanência do fármaco no organismo como veremos no esquema, Demonstração da ligação de fármacos às proteínas plasmáticas, atentando para o fato de que fármacos mais ligados sofrem menor depuração (clearance ), ou seja, eliminação renal, gerando concentração total do fármaco maior na circulação sistêmica, apesar de mantidas asporcentagens livres. Adaptado de Smith, Di e Kerns, 2010. Além disso, é preciso considerar que muitos fatores podem alterar a ligação do fármaco a essas proteínas: hipoalbuminemia; condições que resultem em respostas de fase aguda; alterações nos níveis hormonais. Qualquer fator que gere competição pela mesma proteína na qual está ligado o fármaco pode, de forma repentina, aumentar sua porção livre e, dessa forma, gerar um aumento de efeito. Observe abaixo. 27/12/2022 22:00 Página 29 de 67 Demonstração da competição entre dois fármacos pela mesma proteína plasmática. Percebe-se que o fármaco deslocado da proteína (fármaco A) passa a ter maior porção livre e, dessa forma, maior capacidade de ação no tecido-alvo. Fonte: Adaptado de Portal da Educação. LIGAÇÃO A TECIDOS Alguns fármacos tendem a acumular-se em tecidos, adquirindo concentrações até maiores do que as que atingem no sangue e no espaço extracelular. A ligação nos tecidos normalmente ocorre por afinidade a constituintes celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo reversível. Quando grande parte do fármaco se encontra ligado ao tecido, o mesmo serve de reservatório, o que prolonga a ação do fármaco no organismo. Além disso, o acúmulo no tecido pode gerar toxicidade local (a exemplo da ototoxicidade produzida pelos aminoglicosídeos). Muitos fármacos lipossolúveis se acumulam no tecido adiposo. O percentual desse tecido em alguns indivíduos, como em pessoas obesas, pode contribuir para acúmulo de fármacos, aumentando o risco de gerar reservatório. Ainda nesse contexto, é importante ressaltar que alguns fármacos se ligam a tecidos em um evento chamado de redistribuição. Muitas vezes, a redução 27/12/2022 22:00 Página 30 de 67 da concentração plasmática do fármaco é observada, mas não necessariamente sua eliminação. Após o efeito primário, no tecido-alvo, alguns fármacos podem se redistribuir para outros tecidos, o que, muitas vezes, contribui para encerrar rapidamente seu efeito, a exemplo do tiopental. TAMANHO DOS FÁRMACOS Outro fator que pode afetar a distribuição é o tamanho dos fármacos. Fármacos demasiadamente grandes tendem a ficar retidos no espaço intravascular pois não conseguem difundir pela parede dos vasos. Um exemplo claro desse evento é a heparina que fica contida ao espaço intravascular por conta de seu alto peso molecular. No caso específico da heparina, que é um anticoagulante, isso não gera prejuízos em sua ação, todavia, para os fármacos cujo receptor se encontra nos diferentes tecidos é a presença do fármaco no espaço intersticial, que garante o efeito farmacológico. O VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO Uma das medidas em farmacocinética utilizadas para mensurar, ainda que de forma pouco realística, a distribuição do fármaco administrado após uma dose é o volume de distribuição (Vd). O volume aparente de distribuição, Vd, é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total da substância no corpo, na mesma concentração presente no plasma. Dessa forma, o Vd pode ser medido a partir da seguinte equação: 27/12/2022 22:00 Página 31 de 67 Observa-se que: Fármacos muito ligados às proteínas plasmáticas ou de grande tamanho possuem um Vd aparente menor (heparina Vd=0,05L/Kg); Fármacos polares, que conseguem sair do espaço intravascular, mas tendem a ficar no espaço extracelular, possuem um Vd mediano (Vd=0,2L/Kg); Fármacos mais lipossolúveis, que conseguem se difundir pelas membranas celulares, possuem Vd mais alto (morfina Vd=2L/Kg). METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS O metabolismo dos fármacos é outro processo farmacocinético que contribui para a retirada do fármaco da circulação sistêmica. Entretanto, ele faz isso auxiliando na eliminação desses fármacos. Muitos agentes lipofílicos não passam rapidamente para o ambiente aquoso 27/12/2022 22:00 Página 32 de 67 da urina, diminuindo a gerência do rim sob sua eliminação. O metabolismo dos fármacos contribui nesse sentido, pois os produtos formados (metabólitos) são mais hidrossolúveis e, portanto, mais bem eliminados pela via renal. Há casos ainda que tais metabólitos formados são inativos, o que pode contribuir para o término da ação farmacológica. Em outros casos, o metabólito gerado, apesar de mais polar e hidrossolúvel, possuiu atividade biológica e até atividade tóxica. A biotransformação dos fármacos é majoritariamente realizada pelo fígado e ocorre por reações de fase 1 (oxidação, redução, hidrólise, e por ação das enzimas citocromo P450) e reações de fase 2 (conjugação). Como já relatado anteriormente, o TGI pode metabolizar fármacos, além de outros tecidos, como o pulmão, o rim e até mesmo as enzimas presentes no sangue; por isso, são chamadas de vias secundárias. CLIQUE NOS ESQUEMAS E LEIA O TEXTO 27/12/2022 22:00 Página 33 de 67 As duas fases do metabolismo de fármacos. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003. 27/12/2022 22:00 Página 34 de 67 Ciclo da reação catalisada pela enzima da família CYP 450, onde DH é o fármaco, e DOH, o produto (metabólito) oxidado. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003. ESQUEMA 1 As enzimas de fase 1 levam à introdução de grupos funcionais como –OH, – COOH, –SH, –O– e NH2, o que aumenta a solubilidade em água e altera a atividade biológica do fármaco, inclusive gerando inativação. Em algumas situações, porém, a reação de fase 1 pode ser benéfica, principalmente as reações de hidrólise, que podem favorecer a ativação de pró-fármacos. Pró-fármacos são compostos inativos que, ao serem biotransformados, são convertidos em seus compostos ativos. Essa estratégia pode favorecer a absorção de fármacos pouco lipossolúveis, melhorando a disponibilidade do fármaco para o seu sítio de ação. As reações de fase 2 são realizadas através da conjugação de componentes biológicos que elevam significativamente a hidrossolubilidade dos seus produtos. Alguns exemplos são os aminoácidos (glicina), derivados de carboidratos (ácido glicurônico), sulfato, metil, acetil e glutationa. Esse processo é limitado, pois depende da presença desses substratos, necessitando de quantidades maiores de substratos para a fazer as reações de fase 2. Um exemplo é quando um fármaco é administrado em sobredose, pois, com isso, é possível que o processo fique saturado, incapacitando o fígado de concluir a biotransformação do fármaco. 27/12/2022 22:00 Página 35 de 67 ESQUEMA 2 As enzimas do citocromo P450 (enzimas da reação de fase 1) são proteínas do heme, que formam uma grande família; cada uma é designada pela abreviatura CYP, seguida de um conjunto de números e letras. Já foram descritas mais de 74 famílias de genes CYP, das quais as três principais são CYP1, CYP2 e CYP3, e elas estão envolvidas no metabolismo das substâncias no fígado. A formação de glicuronídio, por exemplo, envolve a constituição de um composto de fosfato, a uridina difosfato, a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para um átomo rico em elétrons no substrato, formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil transferase catalisa essas reações. Várias substâncias endógenas importantes, como a bilirrubina e os corticosteroides suprarrenais, também são conjugadas pelo mesmo sistema, conforme esquema ao lado. 27/12/2022 22:00 Página 36 de 67 Uma vez que algumas reações de fase 1 são realizadas por meio de enzimas, alguns fatores podem interferir na capacidade delas. Em seres humanos, já são descritas variações interindividuais nas enzimas P450. O polimorfismo genético de algumas enzimas gera em determinados indivíduos aumento ou redução da capacidade catalítica dessas enzimas, predispondo esses indivíduos a um risco maior de efeitos adversos ou tóxicos. Uma variante do gene CYP2D6, por exemplo, resulta em hidroxilação deficiente ou extensa da debrisoquina. Algumas consequências clínicas importantes relacionadas ao polimorfismo genético da CYP estão disponíveis no quadro a seguir. Épossível observar os defeitos na biotransformação de fármacos devido a polimorfismo na enzima CYP450, responsável pelo processo e por suas consequências clínicas. Defeito Droga e Uso terapêutico Consequências clínicas* Oxidação Bufuralol (bloqueador dos receptores β- adrenérgicos) Exacerbação do bloqueio β, náusea Oxidação Debrisoquina (anti- hipertensiva) Hipotensão ortostática Oxidação Etanol Rubor facial, sintomas cardiovasculares 27/12/2022 22:00 Página 37 de 67 N- Acetilação Hidralazina (anti- hipertensiva) Síndrome semelhante ao lúpus eritematoso N- Acetilação Isoniazida (antituberculosa) Neuropatia periférica Oxidação Mefenitoína (antiepilético) Toxicidade por superdosagem Oxidação Esparteína Sintomas oxitócicos Hidrólise de éster Succinilcolina (bloqueador neuromuscular) Apneia prolongada Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal Fonte: Adaptado de BRUNTON et al ., 2018 ALGUNS FATORES, INCLUSIVE OS AMBIENTAIS, PODEM INDUZIR OU INIBIR AS ENZIMAS. EXISTEM INIBIDORES E INDUTORES ENZIMÁTICOS TANTO NA DIETA QUANTO NO AMBIENTE. Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de não serem substratos (quinidina é um potente inibidor competitivo da CYP2D6). Outras inibem de 27/12/2022 22:00 Página 38 de 67 forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a forma Fe3+ do ferro hêmico da CYP3A4). INIBIDORES A erva de São João e o suco de grapefruit e inibem o metabolismo de alguns fármacos. 27/12/2022 22:00 Página 39 de 67 INDUTORES E a couve-de-bruxelas e o tabaco induzem as enzimas P450. FÁRMACOS INIBIDORES Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de não serem substratos (quinidina é um potente inibidor competitivo da CYP2D6). Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a forma Fe 3+ do ferro hêmico da CYP3A4). FÁRMACOS INDUTORES No grupo dos indutores, temos as substâncias rifampicina, etanol e carbamazepina, que aumentam a atividade das enzimas CYP450 e da conjugação, quando administradas cronicamente. A indução enzimática pode aumentar ou diminuir a toxicidade de substâncias. O paracetamol possui metabólitos (produto do metabolismo) de fase 1 que geram toxicidade; portanto, a toxicidade aumenta após indução enzimática. 27/12/2022 22:00 Página 40 de 67 Para os pró-fármacos, a indução enzimática por alimentos, os fatores ambientais ou outros fármacos favorecem a biotransformação e, por conseguinte, a produção da substância ativa. Alguns exemplos estão organizados abaixo. Fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos após o processo de biotransformação. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003 27/12/2022 22:00 Página 41 de 67 VÍDEO COM AVALIAÇÃO Neste vídeo, abordaremos as duas fases da biotransformação: 27/12/2022 22:00 Página 42 de 67 VERIFICANDO O APRENDIZADO OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS DE ELIMINAÇÃO 27/12/2022 22:00 Página 43 de 67 A saída dos fármacos do organismo pode ser realizada por diferentes vias. Sabe-se que os processos de eliminação renal e hepático biliar são muito importantes e que outras vias secundárias também são utilizadas. SUOR 27/12/2022 22:00 Página 44 de 67 LÁGRIMAS LEITE MATERNO 27/12/2022 22:00 Página 45 de 67 VIA PULMONAR VIA PULMONAR É a principal para via de eliminação dos fármacos administrados também por essa via. OBSERVAÇÕES IMPORTANTES O fármaco pode ser eliminado na sua forma não alterada ou na forma de metabólito. Com exceção do pulmão, os órgãos excretórios eliminam melhor compostos polares do que altamente lipofílicos. 27/12/2022 22:00 Página 46 de 67 Para que a eliminação seja eficiente, os que são lipossolúveis, em geral, dependem de conversão a seus metabólitos mais hidrossolúveis. A eliminação de fármacos no leite materno deve ser identificada, pois isso é possível para alguns fármacos; dessa forma, o recém-nascido, ao ser amamentado, fica vulnerável aos efeitos do fármaco. É importante ressaltar que O pH do leite é mais ácido do que o pH do plasma; assim, compostos básicos poderão concentrar-se nesse fluido Em algumas situações, quando administrado pela via oral, boa parte do fármaco sequer alcança a circulação, pois é eliminada nas fezes antes de ser absorvida. O rim é o órgão mais comprometido com a eliminação dos fármacos, porém apenas 30% deles são eliminados na sua forma não modificada. O que quer dizer que o fígado precisa auxiliar o rim metabolizando os fármacos, para que consigam ser eliminados. Além disso, alguns alcançam o sistema porta e o fígado, que retorna o fármaco para o TGI lançando-o diretamente no intestino ou pela bile, eliminando-o. 27/12/2022 22:00 Página 47 de 67 Estando presente na circulação sistêmica e ao passar pelo glomérulo, o fármaco, ou seu metabólito, pode ser filtrado. Isso dependerá da taxa de filtração glomerular, de o fármaco estar na sua forma livre e ser menor que 20 mil dáltons para conseguir se difundir pelos capilares glomerulares. Ainda que não tenha sido filtrado, é possível que o fármaco seja secretado ativamente no túbulo renal por carreadores de ácidos ou de bases existentes nessa região. O processo de secreção tubular representa grande parte da eliminação de substâncias ligadas a proteínas plasmáticas. Ao alcançar o lúmen do túbulo, existe a possibilidade de o fármaco permanecer e, assim, ser excretado na urina ou retornar à circulação sistêmica pelo processo de reabsorção. As células tubulares são pouco permeáveis às formas ionizadas, e a reabsorção passiva dessas substâncias depende do pH. 27/12/2022 22:00 Página 48 de 67 NO TÚBULO RENAL Nesse caso, portanto, a secreção dependerá da afinidade do fármaco ou de seu metabólito através desses carreadores e quão disponível eles estarão, já que podem saturar. PH Quando o pH da urina está mais alcalino, ácidos fracos são ionizados e excretados mais facilmente; em urina mais ácida, bases fracas serão mais bem eliminadas. Isso ocorre porque formas ionizadas não são reabsorvidas e permanecem no túbulo, sendo, por fim, eliminadas. Da mesma forma, sendo lipossolúvel, o fármaco, ou o metabólito, consegue sofrer reabsorção, retornando à circulação sistêmica e sendo menos eliminado Como observado, o pH da urina pode interferir na eliminação de fármacos. Alimentos e/ou compostos que alterem o pH da urina podem favorecer ou desfavorecer a eliminação de um fármaco pela via renal, pois, ao favorecer sua forma ionizada, a permanência no túbulo é garantida, mas, ao favorecer a forma não ionizada, há risco de reabsorção. Alguns outros fatores devem ser considerados como interferentes na eliminação de fármacos: Escolha uma das Etapas a seguir. FATOR 1 FATOR 2 FATOR 3 27/12/2022 22:00 Página 49 de 67 Idade (neonatos e idosos possuem menor taxa de filtração glomerular). Quadros patológicos (insuficiência renal e hepática – este segundo pelo fato de reduzir a capacidade do fígado de gerar os metabólitos hidrossolúveis, que são mais bem eliminados). Ligação a proteínas plasmáticas (quanto maior a ligação, menor será a filtração no glomérulo). Para fármacos que dependem da secreção tubular, devemos considerar as interações medicamentosas possíveis quanto à competição pelos carreadores tubulares. Quando dois fármacos competem pelo mesmo carreador, isso implica em menor secreção de um deles – a administração de probenecida acompanhada de penicilina é um exemplo positivo dessa interação (a probenecida reduz a eliminação da penicilina, fazendo-a permanecer mais tempo em circulação). Entretanto, para outras interações, há o risco de efeitos tóxicos. De forma geral, pode-se pensar que a redução da concentração plasmática do fármaco se deve à sua distribuição, redistribuição e eliminação. Em farmacocinética, a eliminação dos fármacos é descrita comodepuração ou clearance (CL). No nível mais simples, a depuração de um fármaco é um evento que prevê sua taxa de eliminação em relação à sua concentração (C). Por sua vez, um fármaco se retira do espaço intravascular, seja por distribui-se ao tecido, seja por eliminação, a concentração plasmática decresce. Observe atentamente as etapas nas imagens a seguir, que ilustram modelos de distribuição e eliminação dos fármacos. Clique nas figuras abaixo para ver as informações. 27/12/2022 22:00 Página 50 de 67 FIGURA A Podemos comparar a injeção intravenosa de um fármaco com a adição dele dentro de uma proveta. Quando não movimento de fármaco para fora da proveta, o gráfico mostra apenas aumento na concentração até um máximo e depois um platô. 27/12/2022 22:00 Página 51 de 67 FIGURA B Neste caso, existe uma via de eliminação (representada pela torneira) e por isso o gráfico apresenta um declínio após atingir a concentração máxima. A inclinação da curva diminui porque a redução do material na proveta faz com que a eliminação também diminua, exponencialmente. 27/12/2022 22:00 Página 52 de 67 FIGURA C O fármaco é colocado em um compartimento (sangue) e se distribui para um segundo compartimento (volume extravascular). Neste caso, o gráfico mostra um aumento íngreme (referente ao momento em que o fármaco é adicionado), depois há um decaimento exponencial até um novo platô (quando a quantidade de fármaco fica em quantidades equilibradas nos dois compartimentos). FIGURA D Esta figura ilustra a representação mais condizente com o mecanismo de eliminação e equilíbrio extravascular. No gráfico, perceba que há uma fase precoce de distribuição e posteriormente uma fase de eliminação mais lenta. Ao administrar por via intravenosa uma quantidade específica do fármaco, o mesmo se dispersa pela circulação sistêmica e para os compartimentos extravaculares. A eliminação e a distribuição definem a redução progressiva da quantidade do fármaco na circulação sistêmica. A depuração é um evento que soma a eliminação do fármaco por todas as vias. A eliminação do fármaco, como assinalado anteriormente, envolve processos realizados no rim, no fígado, nos pulmões, no suor, no leite 27/12/2022 22:00 Página 53 de 67 materno, entre outros. A depuração total é o somatório da depuração em todas essas vias e expressa o volume de fluido biológico, como o sangue ou plasma, do qual o fármaco se livra por unidade de tempo. É expressa em volume por tempo sobre por peso (ex: mL/min por Kg), onde CL é depuração ou taxa de eliminação. 27/12/2022 22:00 Página 54 de 67 Para a maioria dos fármacos, a depuração é constante na faixa de concentração plasmática aferida em situações clínicas. Assim, a velocidade de eliminação é proporcional à concentração, logo: Taxa de eliminação = CL X C OBSERVAÇÕES IMPORTANTES Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira ordem e pode ser calculada pela razão entre a dose e a ASC (CL=DOSE/ASC). Para poucos fármacos, ou quando a dose é excessiva para os que realizam a eliminação de primeira ordem, a eliminação é ou torna-se saturada, denominando-se eliminação passível de saturação. Caso o fluxo sanguíneo não limite a eliminação, a relação entre a velocidade de eliminação e a concentração será: 27/12/2022 22:00 Página 55 de 67 A equação é semelhante a de Michaelis-Menten, que expressa cinética enzimática, onde Vmáx é a capacidade máxima de eliminação do fármaco, e Km é a concentração do fármaco em que a velocidade é 50% da máxima. Substâncias como o etanol e a aspirina obedecem a esse perfil de eliminação. Ao saturar a capacidade de eliminação, a concentração continua crescendo com o aumento da administração da droga. Não se pode utilizar a ASC no cálculo da depuração nesse perfil. Outro parâmetro farmacocinético importante a ser considerado na eliminação dos fármacos é o tempo de meia-vida (t1/2), que se refere ao tempo necessário para se reduzir à metade a quantidade do fármaco no organismo. É definido através da seguinte equação: Existem dois principais modelos para definir a distribuição e o decaimento da quantidade do fármaco na circulação. O modelo de um compartimento é mais simples e estabelece que o fármaco se distribui igualmente para os compartimentos corporais, como se todos fossem um só, comparado a um compartimento central. Sendo assim, a verdadeira meia-vida terminal será maior do que a calculada pela equação, ou outros parâmetros podem se mostrar diferentes. Um 27/12/2022 22:00 Página 56 de 67 exemplo de como considerar o modelo certo faz diferença, como mostramos a seguir. COMPARTIMENTO CENTRAL Este exemplo foi apresentado anteriormente. Observe a figura: Na maioria dos casos, porém, o modelo de multicompartimento descreve melhor a farmacocinética do fármaco, como se, por exemplo, órgãos como o coração, fígado e pulmão, que são menores e bem perfundidos, representassem o compartimento central, e tecidos com perfusão mais lenta, como pele, gordura e osso, se comportassem como outro compartimento. Veja a figura: 27/12/2022 22:00 Página 57 de 67 CURVA DE CP X TEMPO SEGUIDA DE UMA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO IV (500MG) PARA UM PACIENTE DE 70KG. Neste painel a concentração foi medida após e em intervalos de 2 horas após a administração. Ao extrapolar a curva para concentração plasmática no tempo zero (Cp0), o gráfico sugere que o fármaco é eliminado a partir de um compartimento com um t1/2 de 4 horas. O volume de distribuição (V), calculado a partir da Cp0 medida, foi de 31,3 L, e o clearance , de 90 mL/min. 27/12/2022 22:00 Página 58 de 67 CURVA DE CP X TEMPO SEGUIDA DE UMA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO IV (500MG) PARA UM PACIENTE DE 70KG. Neste painel a amostragem antes de 2 horas indicou uma cinética multiexponencial. O t1/2 não modificou (4 h), entretanto o clearance foi de 84 mL/min, e Vd, de 26,8 L. Houve um erro de 10% na estimativa do clearance quando as duas horas iniciais foram ignoradas. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EFEITO DE ESQUEMA DE DOSES REPETIDAS A administração de doses repetidas de um fármaco é um evento mais comum do que a administração de uma única dose. A infusão contínua é um esquema de doses repetidas mais extremo. Entende-se que a concentração plasmática aumenta até atingir uma concentração em estado de equilíbrio dinâmico, onde a velocidade de 27/12/2022 22:00 Página 59 de 67 administração torna-se igual à velocidade de eliminação. Perfil de variação da concentração plasmática esperada para um esquema de infusão contínua (A), injeções repetidas mais frequentes (B), injeções repetidas menos frequentes (C). Fonte: Adaptado de RANG et al ., 2003 A velocidade de eliminação, como já descrito acima, é igual ao CL 27/12/2022 22:00 Página 60 de 67 (clearance ) x C (concentração – nesse caso, a concentração no estado de equilíbrio dinâmico), logo: Um esquema de injeções repetidas possuiu um padrão mais oscilante, mas o princípio é o mesmo. De forma geral, quanto menores e mais frequentes as doses, mais próximo o perfil se parecerá com o da infusão contínua, e as oscilações serão menores, conforme o gráfico ao lado. O equilíbrio dinâmico é alcançado após quatro ou cinco tempos de meia- vida. SAIBA MAIS O alcance da concentração plasmática de equilíbrio é possível quando o fármaco apresenta uma cinética de eliminação de primeira ordem, o que gera uma taxa de eliminação proporcional à taxa de absorção, possibilitando o alcance desse equilíbrio. Para fármacos com cinética de eliminação de ordem zero ou cinética de saturação, quando a taxa de eliminação não é proporcional ao aumento da concentração plasmática, o perfil de curva observado é diferente. 27/12/2022 22:00 Página 61 de 67 NA CINÉTICA LINEAR, A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA NO ESTADO DE EQUILÍBRIO DINÂMICO É DIRETAMENTE PROPORCIONAL À DOSE. Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada 12 horas com cinética de primeira ordem (linear),onde o equilíbrio dinâmico é alcançado. NA CINÉTICA DE SATURAÇÃO, UM PEQUENO INCREMENTO NA DOSE RESULTA EM UM EFEITO DESPROPORCIONAL SOBRE A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA. Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada 12 horas na cinética de saturação, onde o equilíbrio dinâmico é imprevisível. SOBRE DOSAGENS REPETIDAS Para um esquema de doses repetidas, tem-se, portanto, que os fármacos 27/12/2022 22:00 Página 62 de 67 devem ser administrados de modo a manter uma concentração plasmática de equilíbrio, que gere o efeito esperado e seja segura. Cada dose deve ser suficiente para repor o fármaco eliminado na dose anterior. A dose a ser administrada a cada tomada, para manter essa concentração-alvo, é chamada de dose de manutenção. Uma vez que, no estado de equilíbrio, a taxa de “entrada” (administração) iguala-se à taxa de “saída” (eliminação) do fármaco no organismo, substituindo-se a concentração (C) pela concentração-alvo (C alvo) (que se espera ter) na equação da taxa de eliminação, temos que: Para vias de administração, onde a biodisponibilidade não é 100%, ou seja, F<1, como no caso da via oral, a taxa de administração deve ser ajustada pelo fator de biodisponibilidade. Logo, usaremos Taxa de administração x F na equação. A taxa de administração para doses repetidas representa a dose de manutenção a ser administrada em relação ao intervalo entre essas doses: Em algumas situações, antes de gerar um esquema de manutenção, é preciso alcançar rapidamente a concentração plasmática alvo. Nesses casos, é possível administrar uma dose de ataque, que é capaz de elevar imediatamente a concentração ao nível-alvo. Essa dose pode ser calculada da seguinte forma: 27/12/2022 22:00 Página 63 de 67 VÍDEO COM AVALIAÇÃO Neste vídeo, apresentamos um estudo de caso para abordar um esquema de doses repetidas. 27/12/2022 22:00 Página 64 de 67 VERIFICANDO O APRENDIZADO CONCLUSÃO CONSIDERAÇÕES FINAIS Como observado ao longo de todo o conteúdo abordado, a farmacocinética engloba um conjunto de processos e parâmetros importantes a serem considerados no processo de administração de medicamentos. A forma como o organismo reage à presença do fármaco define a maneira como vamos manuseá-lo e trabalhar seu uso nos diferentes indivíduos. É importante observar que, apesar de muitos parâmetros farmacocinéticos serem estimados a partir de medidas observadas na maioria dos indivíduos testados, as características particulares, como presença de quadros patológicos ou polimorfismo genético, podem distanciar o comportamento do paciente do comportamento observado na maioria. Isso requer grande 27/12/2022 22:00 Página 65 de 67 atenção no momento da escolha e administração de fármacos pelos profissionais da saúde. PODCAST AVALIAÇÃO DO TEMA: REFERÊNCIAS BRUNTON, L. L.; HILOW-DANDAN, R.; KNOWMAN, C. B. Goodman e Gilman’s: The Pharmacological Bases of Therapeutics . 13. ed. New York: Mc Graw Hill, 2018. BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman e Gilman’s : as bases farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010. HOLFORD, N.; BLACK, P.; COUCH, R.; KENNEDY, J.; BRIANT, R. Theophylline Target Concentration in Severe Airways Obstruction – 10 or 20 mg/L? A Randomised Concentration-Controlled Trial . Clin Pharmacokinet. 1993, 6, 495-505. 27/12/2022 22:00 Página 66 de 67 KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010. PAIVA, S. C. A.; DUARTE, S. A. F. Farmacologia – Exercícios teórico- práticos. Portugal: Departamento de Biologia da Universidade do Minho, 2011. PORTAL DA EDUCAÇÃO. Ligação de Drogas a Proteínas Plasmáticas. Consultado em meio eletrônico em: 21 maio 2020. RANG, H. P; DALE, M. M; RITTER, J. M; MOORE, P. K. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier: 2003. SMITH, D. A.; DI, L.; KERNS, E. H. The effect of plasma protein binding on in vivo efficacy: misconceptions in drug discovery. In : Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 929–939. EXPLORE+ Pesquise e leia o estudo Avaliação farmacocinética de comprimidos contendo lamivudina e zidovudina em plasma humano . CONTEUDISTA Luiza Villarinho Pereira Mendes CURRÍCULO LATTES 27/12/2022 22:00 Página 67 de 67
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